Protocol: VOSORITIDUM (Cod M05BX07)

Ghid Oficial CNAS 2026

Informații Generale despre Protocol Acesta este protocolul pentru VOSORITIDUM, conform reglementărilor CNAS în vigoare din anul 2026. Documentul detaliază indicațiile, criteriile de includere și modul de administrare, fiind o referință esențială pentru medicii specialiști.

Sursa Oficială: Acest protocol provine din LISTA PROTOCOALELOR TERAPEUTICE APROBATE PRIN ORDINUL MS/CNAS NR 2039/2016/2025 - ianuarie 2026.

---

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 390 cod (M05BX07): DCI VOSORITIDUM

I. Indicații (face obiectul unui contract cost-volum)

Vosoritidum este indicat în tratamentul acondroplaziei la pacienți cu vârsta de cel puțin 2 ani, ale căror epifize nu sunt închise. Diagnosticul de acondroplazie trebuie confirmat prin testare genetică.

Acondroplazia reprezintă cea mai comună formă de displazie scheletală (face parte din grupa displaziilor metafizare). Se caracterizează prin statură mică, disproporționată, macrocefalie, bose frontale, brahidactilie cu aspect de mână "în trident", intelect normal.

Este o patologie genetică rară, cu transmitere autozomal-dominantă, cauzată de o varianta heterozigotă patogenă de tip activator localizată la nivelul genei receptorul 3 al factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR3). Acondroplazia este o displazie scheletică moștenită în manieră autozomal dominantă, însă 80% din cazurile de acondroplazie sunt de novo. Absența istoricului familial nu exclude diagnosticul. Feții cu formă homozigotă nu sunt viabili.

Mutația activatoare a FGFR3 va perturba procedul de diferențiere a condrocitelor de la nivelul cartilajului de creștere, influențând în primul rând creșerea oaselor lungi; în timp însă sunt afectate și dezvoltarea scheletului axial și osificarea membranoasă ceea ce poate condue la: stenoza foramenului magnum, modificări în dezvoltarea coloanei vertebrale și a structurilor craniofaciale.

II. Diagnosticul pozitivse stabileşte pe baza următoarelor criterii:

1. Prezența în stare heterozigotă în gena FGFR3 (receptorul 3 al factorului de creștere a fibroblastelor) care codifică pentru proteina receptorul 3 al factorului de creștere a fibroblastelor, situată la nivelul brațului scurt al cromozomului 4p16.3 (diagnostic molecular/genetic) a uneia dintre variantele genetice:

• NM_000142.4:c.1138G>A, p.Gly380Arg;

• NM_000142.5: c.1138G>C,p.Gly380Arg;

• Altă mutație activatoare a FGFR3 asociată cu acondroplazia 2. Tablou clinic și radiologic specific.

DIAGNOSTICUL PRENATAL

Este indicat atunci cand exista un istoric familial-prin prezența unui părinte afectat sau a unui copil cu acondroplazie dintr-o sarcina anterioară iar părinții solicită evaluare prenatală. De asemenea, este recomandat atunci când ecografia fetală evidențiază semne sugestive pentru acondroplazie (scurtare rizomelică a membrelor, cu lungimea femurului sub percentila 3, proeminența boselor frontale, punte nazală deprimată, degete de lungime egală, macrocefalie progresivă cu creșterea circumferinței craniene peste percentila 95, mână în trident, polihidramnios -AFI > 24 cm).

Ecografia 3D/4D poate oferii detalii suplimentare despre morfologia faciesului si a membrelor. Evidențierea acestor particularități ecografice impune stabilirea unui diagnostic cert, necesar pentru a asigura o consiliere prenatală adecvată, care să includă discuții privind managementul postnatal și prognosticul. Modificările ecografice sugestive pentru acondroplazie devin, în general, evidente abia după 24 de săptămâni de gestație și sunt adesea subtile.

Testarea genetică efectuată pe baza unor anomalii ecografice sugestive pentru acondroplazie identificate înainte de 24 de săptămâni trebuie să ia în considerare cu atenție alte displazii scheletice, mai severe, și să includă testarea genetică și pentru alte displazii scheletale, cu excepția situațiilor în care un părinte sau un frate are deja diagnosticul de acondroplazie.

DIAGNOSTICUL CLINIC POSTNATAL

PERIOADA DE NOU-NĂSCUT

Semnele clinice care ridică suspiciunea de acondroplazie la nou-născut sunt:

• lungime redusă la naștere;

• rizomelie (scurtare proximală a membrelor);

• macrocefalie;

• bose frontale proeminente;

• aplatizarea punții nazale;

• degete scurte cu aspect ”în trident” al mâinii;

• torace mic;

• hipotonie.

Aspectele radiologice sugestive la nou-născut sunt:

• rizomelie (scurtarea segmentelor proximale a oaselor lungi);

• brahidactilie - anomalii pelvine cu oase iliace cu aspect pătrat, acetabule orientate orizontal/plate (aspect de "urechi de Mickey Mouse") și îngustarea găurilor ischiadice mari;

• aplatizarea crestelor acetabulare;

• radiotransparență accentuată la nivelul femurului proximal;

• anomalii metafizare generalizate, cu aspect de metafize evazate, cupare epifizara mai ales la nivelul femurului distal

• îngustarea progresivă a distanței interpediculare vertebrale în sens cranio-caudal în regiunea lombară

ULTERIOR PERIOADEI DE NOU-NĂSCUT

Manifestări clinice posibile la orice vârstă:

Schelet si aparat locomotor

• Statura mica disproportionata
• Scurtare rizomelica a membrelor superioare
• Limitarea extensiei la articulatia cotului
• Brahidactilie cu configuratie in „trident” a mainilor
• Deformare in var a membrelor inferioare
• Cifoza toracala, accentuata in mica copilarie
• Lordoza lombara accentuata, aparuta odata cu debutul mersului

Craniu

• Macrocefalie cu proeminenta boselor frontale
• Îngustarea foramen magnum
• Dismorfie cranio-faciala cu hipoplazia masivului facial mijlociu
• Punte nazala deprimata („nas in sa”), columela scurta, nari anteversate
• Prognatism mandibular
• Malocluzie dentara

Torace si aparat respirator

• Torace mic, plat, uneori in „clopot”

Abdomen si aparat digestiv

• Abdomen proeminent

Aparat auditiv

• Hipoacuzie de transmitere

Caracteristici radiologice posibile la orice vârsta:

• Oase scurte, cu aspect tubular
• Îngustarea progresivă a distanței interpediculare la nivelul coloanei lombare inferioare
• Platispondilie
• Proiecția anterioară a corpilor vertebrali
• Os iliac cu aspect pătrat și acetabul orizontalizat
• Col femural scurt
• Anomalii metafizare ușoare, generalizate

III. Tratament

Tratamentul specific acondroplaziei este tratamentul cu analogul modificat al peptidului natriuretic de tip C (PNC) - Vosoritidum.

Tratamentul cu vosoritidum trebuie initiat cu aprobarea echipei multidisciplinare și continuat prin medic endocrinolog/pediatru/genetician. Se recomandă să fie supravegheat de un medic cu experienţă în gestionarea pacienţilor cu acondroplazie, displazii scheletale genetice sau alte tulburari de creștere.

IV. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament

I. Criterii de includere în tratamentul cu vosoritidum

I. 1 Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu Vosoritidum

Următoarele criterii trebuie îndeplinite cumulativ:

1. Pacienți cu vârsta ≥2 ani și <18 ani

2. Diagnostic molecular/genetic cert de acondroplazie (prezența în stare heterozigotă a uneia dintre variantele genetice):

• NM_000142.4:c.1138G>A, p.Gly380Arg;

• NM_000142.5: c.1138G>C,p.Gly380Arg;

• Altă mutație activatoare a FGFR3 asociată cu acondroplazia

3. Prezența cartilajelor de creștere deschise la nivelul epifizelor oaselor lungi documentată cel puțin prin una din următoarele :

• Radiografii de genunchi bilateral (tibie proximală, femur distal), efectuate în ultimele 6 luni înainte de inițierea administrării, dacă debutul pubertar a avut loc;

• Radiografii de mână nondominantă efectuate în ultimul an înainte de începerea tratamentului dacă pubertatea nu a început;

• Viteză anuală de creștere mai mare de 1,5 cm/an, evaluată pe o perioadă de cel puțin 6 luni.

4. Absența contraindicațiilor tratamentului, care se vor stabili în funcție de vizita de evaluare (a se vedea mai jos)

I.2. Criterii de excludere:

1. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
2. Pacienți cu alte variante patogene la nivelul genei FGFR3
3. Antecedente personale de hipotensiune arterială recurentă, simptomatică și necontrolată
4. Sarcina
5. Alăptarea
6. Pacienti cu boli cardiace sau vasculare semnificative

Inițierea tratamentului cu Vosoritidum

Înainte de a prescrie vosoritidum, trebuie evaluată eligibilitatea pacientului pentru acest tratament, iar diagnosticul de acondroplazie trebuie confirmat prin testare genetică și documentat în dosarul medical al pacientului (obligatoriu).

Indicație inițierii terapiei cu vosoritide se stabilește în urma consultației de evaluare, la inițiativa medicului evaluator (medic din specialitățile endocrinologie, pediatrie sau genetică medicală cu experiență în acondroplazie) și cu ajutorul echipei multidisciplinare (medic endocrinolog, pediatru, genetician, medic neurolog, neurochirurg, ORList, pneumolog, ortoped, oftalmolog, medic de recuperare, kinetoterapeut)

Inițierea tratamentului cu Vosoritidum trebuie efectuată in centre cu expertiză în diagnosticul și terapia tulburărilor de creștere/a bolilor metabolice osoase rare și în acelasi timp cu acces la asistență medicală adecvată pentru gestionarea potențialelor reacții adverse severe, cum sunt reacțiile de hipersensibilitate sistemice grave.

Pacienții ar trebui examinați în timpul vizitei de screening premergătoare inițierii pentru a exclude complicații severe ale acondroplaziei sau afecțiuni generale de sănătate care pot influența creșterea sau tratamentul cu Vosoritidum. Orice complicații ale acondroplaziei sau alte condiții care afectează creșterea trebuie evaluate și tratate înainte de începerea tratamentului.

Pacienții necesită evaluări medicale, radiologice, de laborator și măsurători ale rezultatelor înainte de inițierea tratamentului cu vosoritide (Anexa 1 și Tabelul 2). Dacă pacientul prezintă complicații severe ale acondroplaziei (stenoză sau compresie la nivelul joncțiunii craniocervicale sau ale măduvei spinării, deformări vertebrale, tulburări de respirație în somn), trebuie instituit tratamentul medical / chirurgical adecvat înainte de inițierea vosoritide.

Se recomandă de asemenea evaluarea screening a altor comorbidități care ar putea afecta viteza de creștere, de la hipotiroidism la boala celiacă (tabelul 2). Pacienții cu afecțiuni cardiace, alte condiții predispozante la hipotensiune sau cei care iau medicamente asociate cu scăderea tensiunii arteriale pot avea un risc crescut de hipotensiune simptomatică indusă de vosoritide și pot necesita monitorizare mai atentă la inițierea terapiei.

EVALUARE INIȚIALA trebuie să urmăreasca obligatoriu următorii parametri NU MAI

VECHI DE 6 LUNI

EVALUARE CLINICĂ

• indici antropometrici (talie, greutate, perimetru cranian, talie șezândă, lungimea membrului inferior = Talie totală
• talie șezândă, raport vertex-pube/pube-sol, anvergura brațelor, circumferința abdominală) și înscrierea pe curbele dedicate pacienților cu acondroplazie evaluarea simetriei șoldurilor, examinarea clinică a scheletului, in special membrele și coloana vertebrală
• medicație concomitentă, istoric medical (complicații, intervenții chirurgicale)
• funcții vitale: TA, AV - stadiul dezvoltării pubertare (stadializare Tanner)
• evaluare cardio-vasculară: EKG, ecocardiografie
• evaluarea funcției respiratorii cu polisomnografie
• evaluare ORL pentru a identifica creșterea disproporționată a amigdalelor și vegetațiilor adenoide, disfuncțiile neuromotorii, otita medie recurentă;
• evaluare medic stomatolog și ortodont (copii cu vârsta peste 4 ani), efectuată în ultimul an - evaluare ortopedică care să cuprindă evaluarea clinică a soldurilor, membrelor si coloane vertebrale - evaluare neurologică - evaluare neurochirurgicală (dacă există semne/simptome de compresie medulară);
• evaluarea funcționalității și calității vieții: STEMS la copiii mai mari de 5 ani (instrument de screening zilnic al mobilitatii si simptomelor), opțional Chestionar evaluare a calitatii vietii (PEDSQLl sau APLES), Chestionar de evaluare a sanatatii copiilor (CHAQ), evaluarea independentei functionale a copiilor (chestionar WeeFIM) (chestionare cuprinse în Anexa 1).

EVALUARE PARACLINICĂ

• investigații biologice: hemoleucograma, albumină serică, sideremie, creatinina, uree, TGO, TGP, Ca seric total și ionic, magneziu, fosfat seric, fosfatază alcalină, 25OH vitamina D, PTH, IgA, Ac antitransglutaminază A, funcție tiroidiana (TSH, FT4)

• evaluări imagistice: radiografie bilaterala de genunchi cu evaluarea tibiei proximale si femurului bilateral (nu mai veche de 6 luni la pacientii la care a inceput pubertatea), respectiv radiografie de mână nondominantă nu mai veche de 1 an la cei la care nu a inceput pubertatea), IRM cranio-cerebral și coloană vertebrală, ideal cu acoperirea intregului canal rahidian , obligatoriu doar la cei cu simptome/ semne clinice sau paraclinice sugestive de compresie medulară*.

• simptome/ semne clinice sau paraclinice sugestive de compresie medulară - clinic: regresie motorie sau întârzierea achiziției motorii, apnee, dificultăți la înghițire, creștere ponderală deficitară, clonus, hiperreflexie și slăbiciune musculară.

• paraclinic scor eAFMS ≥ 3 (Anexa 2); evenimente hipopneice centrale care determină scăderea saturațiilor de oxigen sub 85% la polisomnografie.

V. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE CU VOSORITIDUM A PACIENȚILOR

CU ACONDROPLAZIE:

Tratamentul cu Vosoritidum trebuie monitorizat și coordonat de un medic pediatru/endocrinolog sau genetician care are experienta în abordarea terapeutică a acondroplaziei sau displaziilor scheletale si altor tulburari de crestre in cadrul unei echipe multidisciplinare Aceasta echipa cuprinde pe langa cele trei specialitati si: ortopedie pediatrica, neurochirurgie, neurologie pediatrica, ORL, pneumologie/somnologie, oftalmologie, recuperare medicală/kinetoterapie, psihologie. Inițierea tratamentului cu Vosoritidum trebuie efectuată in centre cu acces la asistență medicală adecvată pentru gestionarea potențialelor reacții adverse severe, cum sunt reacțiile de hipersensibilitate sistemice grave.

Doze

Vosoritidum se administrează zilnic sub formă de injecție subcutanată. Doza recomandată este determinată de greutatea pacientului și este cuprinsă între 15-30 µg/kg corp, cu mențiunea că în general doza e invers proporțională cu vârsta de inițiere.

Schema terapeutică este prezentată în tabelul 1.

Doză omisă

În cazul omiterii unei doze de vosoritidum, aceasta poate fi administrată în interval de 12 ore. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la ora planificată pentru administrarea dozei, doza omisă NU mai trebuie administrată. Pacienții/persoanele care au grijă de pacienți trebuie sfătuiți să continue cu doza planificată pentru ziua următoare

Tabelul 1: Doză unică în volume stabilite după greutatea corporală, exprimate în ml (respectiv unități (U) pentru seringile gradate în unități)

Greutate corporală (kg)

Doză (mg)

Vosoritidum 0,4 mg solvent (apă pentru preparate injectabile): 0,5 ml concentrație:

0,8 mg/ml

Vosoritidum 0,56 mg solvent (apă pentru preparate injectabile): 0,7 ml concentrație: 0,8 mg/ml

Vosoritidum 1,2 mg solvent (apă pentru preparate injectabile): 0,6 ml concentrație: 2 mg/ml

Volum injecție zilnică (ml)

ml

Unități ml

Unități ml

Unități 4 0,12 mg 0,15 ml 15 U

5 0,16 mg 0,20 ml 20 U

6-7 0,20 mg 0,25 ml 25 U

8-11 0,24 mg 0,30 ml 30 U

12-16 0,28 mg

0,35 ml 35 U

17-21 0,32 mg

0,40 ml 40 U

22-32 0,40 mg

0,50 ml 50 U

33-43 0,50 mg

0,25 ml 25 U 44-59 0,60 mg

0,30 ml 30 U 60-89 0,70 mg

0,35 ml 35 U

≥ 90 0,80 mg

0,40 ml 40 U

Modul de administrare, atenționări și precauții speciale pentru utilizare -conform RCP

VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI

Prima doză de vosoritidum trebuie administrată sub supraveghere medicală pentru a se asigura că tehnicile utilizate de pacienți și familii sunt corecte și că pacientul tolerează injecția.

Pacienții trebuie monitorizați timp de cel puțin 2 ore, deoarece timpul de înjumătățire al medicamentului este de 28 min. Se poate reduce timpul de monitorizare la 1 oră în cazul copiilor mai mari (vârsta de 6 ani și peste), dacă nu există complicații și pacienții sunt stabili din punct de vedere medical.

Pulsul și tensiunea arterială trebuie verificate înainte de dozare, la 15 și 30 de minute după injectare și apoi la fiecare 30 de minute până la încheierea perioadei de observație. Dacă copilul are hipotensiune arterială simptomatică, este necesară o reevaluare în echipa multidisciplinară, cardiologică și neurologică.

Vizitele de monitorizare continuă trebuie să înceapă 2-4 săptămâni după prima doză de vosoritidum și apoi trebuie să includă vizite la 3-6 luni și anuale.

Prima consultație de urmărire ar putea fi oferită la distanță (telefonic sau prin telemedicina) dacă acest lucru este considerat sigur de către medicul curant, la 2-4 săptămâni după prima doză de vosoritidum; se vor verifica evenimentele adverse, tehnica de injectare, toleranța, complianța pacientului, provocările cu administrarea medicamentului și se va răspunde la orice întrebări suplimentare.

Medicul curant poate decide efectuarea unei evaluări față în față la 3 luni sau la 6 luni după inițierea tratamentului, în concordanță cu practica obișnuită pentru alte terapii de stimulare a creșterii și în funcție de vizita online de la 2-4 săptămâni.

EVALUAREA CLINICĂ LA 2-4 SĂPTĂMÂNI DE LA INIȚIEREA TRATAMENTULUI trebuie să urmărească:

Prezentarea tehnicii de injectare, a eventualelor comorbidități/simptome/semne noi apărute, identificarea eventualelor efecte adverse, evaluarea eventualelor provocări în administrarea terapiei.

MONITORIZARE LA INTERVALE DE 3-6 LUNI:

• Masuratori antropometrice: talie, talie sezand, viteza de crestere, anvergura bratelor, perimetru cranian, greutate, IMC
• Funcții vitale: TA, AV
• Evaluarea statusului pubertar
• Examen clinic al soldurilor, membrelor si coloanei vertebrale
• Evaluare paraclinică: HLG, sideremie, funcție renală și hepatică, calcemie totală și albumină serica, proteinemie, magneziu, fosfor seric, fosfatază alcalină
• Inregistrarea istoricului medical: noi complicatii, interventii chirurgicale
• Prezentarea/monitorizarea efectelor adverse

EVALUARE ANUALĂ

• Masuratori antropometrice: talie, talie sezand, viteza de crestere, anvergura bratelor, perimetru cranian, greutate, IMC

• Funcții vitale: TA, AV - Evaluarea statusului pubertar

• Examen clinic al soldurilor, membrelor si coloanei vertebrale - Evaluare paraclinică: HLG, sideremie, funcție renală și hepatică, calcemie totală și albumină serica, proteinemie, magneziu, fosfor seric, fosfatază alcalină, 25 OH vitamina D, PTH, TSH, FT4

• STEMS (screening zilnic al mobilitatii si simptomelor) la copiii peste 5 ani

• Consult neurologic, in functie de caz neurochirurgical o Consult ORL o Polisomnografie o Evaluare cardiologică cu EKG si ecocardiografie o Consult ortopedie o Evaluare dentară și ortodontică anuală începând cu vârsta de 4 ani o Evaluare radiologică cu radiografie de genunchi bilateral la pacienții la care debutul pubertar a avut loc și radiografie de mână nondominantă la fiecare 2 ani la pacienții prepuberi o IRM cerebral și coloană vertebrală

-copiii cu simptome/semne sugestive de compresie medulară