Acalabrutinibum

I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:

• Leucemie limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu celulă mică (small lymphocytic lymphoma - SLL) :
• Acalabrutinibum în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma – SLL) netratate anterior care prezintă mutații și pentru cei fără mutații și neeligibili pentru regimul pe bază de Fludarabină.
• Acalabrutinibum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC)/ Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma – SLL) cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară, cu sau fără mutații.
• Acalabrutinibum în asociere cu Venetoclax* cu sau fără obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma – SLL) netratate anterior

• Limfomul cu celule de manta (LCM):
• Acalabrutinibum în asociere cu bendamustină și rituximab (BR) este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom cu celule de manta (LCM) netratat anterior și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
• Acalabrutinibum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom cu celule de manta (LCM) revidivat sau refractar netratați anterior cu un inhibitor al Tirozin Kinazei Bruton (TKB).

II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT

• Pacienții adulți (peste 18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC)/ Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma – SLL):
• ca tratament de primă linie:
• în monoterapie la pacienții care prezintă mutații/deleții;
• în monoterapie la pacienții fără mutații/deleții și neeligibili pentru regimul pe bază de fludarabină**;
• în asociere cu obinutuzumab la pacienții care prezintă mutații/deleții;
• în asociere cu obinutuzumab la pacientii fără mutații/deleții și neeligibili pentru regimul pe bază de fludarabină**.
• în asociere cu Venetoclax*
• în asociere cu Venetoclax și obinutuzumab*

• pacienții adulți cu LLC netratati anterior care sunt în tratament cu Acalabrutinibum in monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab, pot beneficia de combinația cu Venetoclax cu sau fără obinutuzumab dacă se consideră necesar, conform modului de administrare din RCP și asocierea se face începând cu luna a 3a de tratament cu Acalabrutinibum.

** inclusiv pacienti cu status IGHV nemutat

• pacienți care au primit anterior cel puțin o linie de tratament - în monoterapie, inclusiv la pacienți care prezintă intoleranță la inhibitori BTK

• Pacienții adulți (peste 18 ani) cu limfom cu celule de manta (LCM):
• ca tratament de primă linie:
• Acalabrutinibum în asociere cu bendamustină și rituximab (BR) la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
• ca tratament în linii subsecvente – în monoterapie la pacienți care nu au răspuns sau au recăzut după tratamentul administrat anterior, în cazul pacienților netratați anterior cu un inhibitor al TKB

III. CRITERII DE EXCLUDERE

• hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
• sarcină ;
• alăptarea;
• insuficiență hepatică severă clasa Child Pugh C.

Criteriu relativ de excludere, doar dupa o analiza atenta beneficiu-risc; Acalabrutinibum nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât dacă starea clinică a femeii impune tratamentul cu acalabrutininb

IV. TRATAMENT:

Forma de prezentare Comprimate filmate, concentrație 100 mg

Doze Doza de Acalabrutinibum în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente este de 100 mg de Acalabrutinibum de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 200 mg).

Intervalul de administrare a dozelor este de aproximativ 12 ore.

Leucemie limfocitară cronică (LLC)/ Limfom limfocitic cu celula mica (SLL)

Acalabrutinibum în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab Tratamentul cu Acalabrutinibum în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.

Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab: Acalabrutinibum în doză de 100 mg a fost administrat de două ori pe zi începând din ziua 1 a ciclului 1, până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile. Obinutuzumab a fost administrat începând din ziua 1 a ciclului 2 timp de maximum 6 cicluri de tratament. Obinutuzumab 1000 mg a fost administrat în zilele 1 și 2 (100 mg în ziua 1 și 900 mg în ziua 2), 8 și 15 ale ciclului 2, iar ulterior în doză de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor 3-7.

Fiecare ciclu a avut 28 de zile.

Acalabrutinibum în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab Tratamentul cu Acalabrutinibum în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab se administreaza până la progresia bolii, până la apariția toxicității inacceptabile sau până la finalizarea a 14 cicluri de tratament (fiecare ciclu are 28 de zile).

Acalabrutinibum trebuie administrat în ziua 1 a primului ciclu, pentru un număr total de 14 cicluri de tratament. Venetoclax trebuie administrat în ziua 1 a ciclului 3, pentru un număr total de 12 cicluri, inițial în doză de 20 mg, care este crescută săptămânal la 50 mg, 100 mg, 200 mg și, la final, 400 mg.

Atunci când Acalabrutinibum este administrat în asociere cu venetoclax și obinutuzumab, obinutuzumab trebuie administrat în doză de 100 mg în ziua 1 a ciclului 2, urmat de o doză de 900

mg care poate fi administrată în ziua 1 sau 2. Obinutuzumab trebuie administrat în doză de 1000 mg în zilele 8 și 15 ale ciclului 2, urmat de 1000 mg în ziua 1 începând cu ciclul 3 până la ciclul 7.

Obinutuzumab se administrează pentru un număr total de 6 cicluri.

Limfom cu celule de manta (LCM)

Acalabrutinibum în asociere cu bendamustină și rituximab Acalabrutinibum se administrează în ziua 1 a ciclului 1 de tratament (fiecare ciclu are 28 de zile) până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. Bendamustina în doze de 90 mg/m2 se administrează în zilele 1 și 2 ale fiecărui ciclu, pentru un număr total de 6 cicluri de tratament. În ziua 1 a fiecărui ciclu se administrează rituximab în doze de 375 mg/m2, pentru un număr total de 6 cicluri de tratament. Pacienții care au obținut răspuns (răspuns parțial [RP] sau răspuns complet [RC]) după primele 6 cicluri de tratament pot să primească tratament de menținere cu rituximab în doze de 375 mg/m2 în ziua 1 a fiecărui al doilea ciclu și pentru maxim 12 doze suplimentare, începând cu ciclul 8 până la ciclul 30 de tratament.

Acalabrutinibum în monoterapie Tratamentul cu acalabrutinibum în monoterapie trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile

Mod de administrare Acalabrutinibum este indicat pentru administrare orală.

Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă, la aproximativ același moment în fiecare zi, împreună cu sau fără alimente. Comprimatele nu trebuie mestecate, sfărâmate, dizolvate sau divizate.

Ajustarea dozelor

• Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (vârsta ≥ 65 ani).
• Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (clearance al creatininei mai mare de 30 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30ml/min) se va administra Acalabrutinibum numai dacă beneficiile tratamentul depășesc riscurile și acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru apariția semnelor de toxicitate.
• Nu există recomandări privind ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasa Child-Pugh A, Child-Pugh B).

Recomandările privind modificarea dozelor de Acalabrutinibum în cazul reacțiilor adverse de grad ≥ 3 sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1. Ajustări recomandate ale dozelor în caz de reacții adverse*

      Reacție adversă             Apariția  Modificarea dozei
                               reacției     (doza de început = 100 mg la intervale aproximative
                               adverse      de 12 ore)
Trombocitopenie de gradul                   Se va întrerupe administrarea acalabrutinibum.
3 cu sângerare,             Prima și a doua Odată ce toxicitatea s-a remis la gradul 1 sau la
Trombocitopenie de gradul                   valorile inițiale, se poate relua administrarea
4 Sau                                       acalabrutinibum în doze de 100 mg la intervale de
Neutropenie de gradul 4                     aproximativ 12 ore.
care persistă mai mult de 7                 Se va întrerupe administrarea acalabrutinibum.
zile
                            A treia         Odată ce toxicitatea s-a remis la gradul 1 sau la
                                            valorile inițiale,
                                            se poate relua administrarea acalabrutinibum în

Toxicități non-hematologice doze de 100 mg o dată pe zi. de gradul 3 sau mai severe

A patra Se va întrerupe definitiv tratamentul cu acalabrutinibum.

*Reacțiile adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național Oncologic (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 4.03.

Tabelul 2. Recomandări privind ajustarea dozelor în cazul reacțiilor adverse de grad ≥ 3* la pacienții tratați cu acalabrutinibum în asociere cu bendamustină și rituximab

Reacție adversă       Modificarea         dozei      de    Modificarea dozei de acalabrutinibum
                      bendamustină†
Neutropenie           În cazul neutropeniei de grad 3      Se       va        întrerupe     administrarea
                      sau 4‡: se va întrerupe              acalabrutinibum dacă neutropenia de grad 4
                      administrarea    bendamustinei.      durează mai mult de 7 zile. Odată ce
                      Odată ce toxicitatea s-a remis la    toxicitatea s-a remis la grad ≤2 sau la
                      grad ≤2 sau la valorile inițiale,    valorile      inițiale,    se   poate     relua
                      se poate relua administrarea         administrarea acalabrutinibum cu doza de
                      bendamustinei în doze de 70          inițiere (la prima apariție a reacției adverse)
                      mg/m2. Se va întrerupe definitiv     sau cu frecvență redusă în doză de 100 mg
                      administrarea     bendamustinei      zilnic, (la a doua sau a treia apariție a
                      dacă sunt necesare reduceri          reacției adverse).¶ Se va întrerupe definitiv
                      suplimentare ale dozelor.            administrarea acalabrutinibum la a patra
                                                           apariție a reacției adverse.
Trombocitopenie       În cazul trombocitopeniei de         Se       va       întrerupe      administrarea
                      grad 3 sau 4: se va întrerupe        acalabrutinibum        în    cazul     apariției
                      administrarea    bendamustinei.      trombocitopeniei de grad 3 cu sângerare
                      Odată ce toxicitatea s-a remis la    semnificativă sau trombocitopeniei de grad
                      grad ≤ 2 sau la valorile inițiale,   4. Odată ce toxicitatea s-a remis la grad ≤ 2
                      se poate relua administrarea         sau la valorile inițiale, se poate relua
                      bendamustinei în doze de 70          administrarea acalabrutinibum cu doza de
                      mg/m2. Se va întrerupe definitiv     inițiere (la prima apariție a reacției adverse)
                      administrarea     bendamustinei      sau cu frecvență redusă în doză de 100 mg
                      dacă sunt necesare reduceri          zilnic (la a doua sau a treia apariție a
                      suplimentare ale dozelor.            reacției adverse).¶ În cazul apariției celei
                                                           de-a       treia     reacții    adverse      de
                                                           trombocitopenie cu sângerare semnificativă
                                                           se va întrerupe definitiv administrarea
                                                           acalabrutinibum. Se va întrerupe definitiv
                                                           administrarea a acalabrutinibum la a patra

apariție a reacției adverse.

Altă toxicitate       Se va întrerupe administrarea        Se       va     întrerupe      administrarea
hematologică de       bendamustinei.      Odată      ce    acalabrutinibum. Odată ce toxicitatea s-a
grad 4§ sau           toxicitatea s-a remis la grad ≤ 2    remis la grad ≤ 2 sau la valorile inițiale, se
toxicitate       de   sau la valorile inițiale, se va      poate relua administrarea acalabrutinibum
grad 3 care nu        relua              administrarea     cu doza de inițiere (la prima apariție a
poate fi tratată      bendamustinei în doze de 70          reacției adverse) sau cu frecvență redusă în
                      mg/m2. Se va întrerupe definitiv     doză de 100 mg zilnic (la a doua sau a treia

                   administrarea     bendamustinei     apariție a reacției adverse).¶ Se va întrerupe
                   dacă sunt necesare reduceri         definitiv administrarea acalabrutinibum la a
                   suplimentare ale dozelor.           patra apariție a reacției adverse.
Toxicitate         Se va întrerupe administrarea       Se       va       întrerupe      administrarea
nonhematologică    bendamustinei.      Odată     ce    acalabrutinibum. Odată ce toxicitatea s-a
de grad 3 sau      toxicitatea s-a remis la grad 1     remis la grad 2 sau la valorile inițiale, se va
mai mare           sau la valorile inițiale, se va     relua administrarea acalabrutinibum în doza
                   relua              administrarea    de inițiere (la prima apariție a reacției
                   bendamustinei în doze de 70         adverse) sau cu frecvență redusă în doză de
                   mg/m2. Se va întrerupe definitiv    100 mg zilnic (la a doua sau a treia apariție
                   administrarea     bendamustinei     a reacției adverse).¶ Se va întrerupe
                   dacă sunt necesare reduceri         definitiv administrarea acalabrutinibum la a
                   suplimentare ale dozelor.           treia apariție a reacției adverse.
*Reacțiile adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie
comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național Oncologic (National Cancer
Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) versiunea 4.03.
†În cazul în care nu au fost prezentate anumite toxicități în acest tabel, vă rugăm să consultați
rezumatul caracteristicilor produsului bendamustină.
‡Se va lua în considerare administrarea factorilor de creștere mieloizi înainte de ajustarea
dozelor de bendamustină. §Limfopenia de grad 4 este o reacție adversă așteptată în urma
administrării tratamentului cu bendamustină și rituximab. Pot fi efectuate modificări ale dozelor
doar dacă medicul investigator consideră aceste modificări ca fiind importante clinic, precum în
cazul apariției infecțiilor recurente.
¶ Dozele pot fi crescute la valorile inițiale conform deciziei medicului investigator dacă pacientul
tolerează doze reduse pentru ≥ 4 săptămâni.

Pentru informații suplimentare privind tratamentul toxicităților vă rugăm să consultați rezumatul caracteristicilor produsului fiecărui medicament administrat în asociere cu Acalabrutinibum.

Particularități:

Limfocitoza ca efect farmacodinamic:

• după inițierea tratamentului, la unii dintre pacienții cu LLC tratați cu inhibitori de Bruton tirozin-kinază, s-a observat o creștere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creștere de ≥ 50% față de valoarea inițială și un număr absolut > 5000/mmc), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei;
• această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic și NU trebuie considerată boală progresivă, în absența altor constatări clinice.

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:

• Warfarina sau alți antagoniști ai vitaminei K - nu trebuie administrați concomitent cu Acalabrutinibum;
• În cazul unei intervenții chirurgicale, trebuie analizate beneficiile și riscurile întreruperii tratamentului cu Acalabrutinibum timp de cel puțin 3 zile înainte și după intervenție;
• Risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomandă:
• testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului;
• la pacienții cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu un medic specialist în boli hepatice;

• monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică, pentru depistarea precoce a semnelor și simptomelor infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia.
• Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția cancerelor cutanate și sfătuiți să se protejeze de expunerea la soare;
• La pacienții care dezvoltă fibrilație atrială în timpul tratamentului cu Acalabrutinibum, trebuie luată în considerare o evaluare detaliată a riscului de afecțiuni tromboembolice. La pacienții cu risc înalt de afecțiuni tromboembolice, trebuie avut în vedere tratamentul strict controlat cu anticoagulante și trebuie luate în considerare alte opțiuni terapeutice decât

Acalabrutinibum.

• Femeile cu potențial fertil trebuie sfătuite să nu rămână însărcinate pe durata tratamentului cu Acalabrutinibum.
• Mamele aflate în perioada de alăptare sunt sfătuite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu Acalabrutinibum si timp de încă 2 zile după administrarea ultimei doze.
• Utilizarea concomitentă a sunătorii trebuie evitată deoarece poate scădea în mod impredictibil concentrațiile plasmatice de Acalabrutinibum.

V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI

ȘI PERIODICITATE)

• Se recomandă monitorizarea atentă pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologică (febră și infecții, sângerare) sau non-hematologică;
• Se recomandă monitorizarea hemogramei, funcției hepatice, renale, electroliților, EKG; efectuarea inițial și apoi monitorizare periodică sau la aprecierea medicului;
• Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția febrei, neutropeniei și infecțiilor și trebuie instituită terapia antiinfecțioasă adecvată, după caz;
• Se recomandă monitorizarea cu atenție a pacienților care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament și luarea măsurilor corespunzătoare pentru sindromul de liză tumorală;
• Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția cancerului cutanat de tip non-melanom.

VI. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT

Eficiența tratamentului cu Acalabrutinibum în LLC și LCM se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (International Workshop on CLL) respectiv IWG-NHL (International Working Group for non-Hodgkin’s lymphoma):

• criterii hematologice: dispariția/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei și trombopeniei, și
• clinic: reducerea/dispariția adenopatiilor periferice și organomegaliilor, a semnelor generale.

VII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI

Tratamentul cu Acalabrutinibum se întrerupe:

• când apare progresia bolii sub tratament și se pierde beneficiul clinic;
• când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză;
• sarcină .

Dupa o analiză atentă beneficiu-risc

VIII. PRESCRIPTORI

Medici cu specialitatea hematologie (sau, după caz, oncologie medicală).”