Abirateronum

I. Indicația terapeutică

• este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer), cu risc crescut, diagnosticat recent la bărbații adulți, în asociere cu o terapie de deprivare androgenică (ADT)
• tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți cu simptomatologie absentă sau ușoară, după eșecul hormonoterapiei de prima linie (blocada androgenică completă, analog GnRH +/- antiandrogeni), la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.
• tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.

II. Criterii de includere în tratament

• adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic;
• boala in stadiu metastatic – confirmat imagistic
• Pentru indicația nr. 1 de mai sus - pacienți recent diagnosticați, cu risc ridicat, definit ca prezența a cel puțin 2 dintre următorii 3 factori de risc:
• scor Gleason ≥ 8
• prezența a 3 sau mai multe leziuni pe scintigrafia osoasă
• prezența unei metastaze viscerale cuantificabile excluzând modificări la nivelul ganglionilor limfatici
• boală progresivă în timpul sau după finalizarea tratamentului hormonal (indicația prechimioterapie, nr 2 de mai sus), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (indicația postchimioterapie), definită astfel: a. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive alevalorii PSA și/sau b. boală progresivă evidențiată imagistic la nivelul țesuturilor moi, oase, viscere, cusau fără creștere a PSA;
• deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puțin (</= 2.0 nmol per litru);

• funcții: medulară hematogenă, hepatică și renală adecvate a. la pacienții la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanțăECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1 b. pacienți asimptomatici sau paucisimptomatici (durerea asociată cu carcinomul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - Brief Pain Inventory, adică durere mai intens resimțită în ultimele 24 de ore).

III. Criterii de excludere

• afecțiuni cardiovasculare semnificative: infarctul miocardic sau evenimentele trombotice, arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficiența cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) sau cu valori ale fracției de ejecție cardiacă scăzută semnificativ.
• hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
• valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienții care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale);
• pacienții cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicație de abirateron înaintea chimioterapiei
• metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă
• tratament cu antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5α reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu abirateronă
• insuficiență hepatică severă;
• hepatită virală activă sau simptomatică;
• hipertensiune arterială necontrolabilă;
• istoric de disfuncție adrenală sau hipofizară
• administrare concomitenta a Ra-223

IV. Posologie – forma farmaceutica – comprimate de 250 mg , comprimate de 500 mg,

comprimate de 1.000 mg

Doza recomandată este de 1.000 mg ca doză unică zilnică (2 comprimate de 500 mg sau 4 comprimate de 250 mg sau 1 comprimat de 1000 mg). Se asociază doze mici de prednison sau prednisolon - 10 mg pe zi.

• Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu abirateronum.
• NU se administrează cu alimente (prezența acestora crește expunerea sistemică la abirateron).
• Se administrează la cel puțin două ore după masă și nu trebuie consumate alimente celpuțin o oră după administrarea tratamentului.
• Comprimatele se înghit întregi, cu apă.
• doză omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.
• Întreruperea corticoterapiei trebuie efectuată lent, scăzând doza progresiv: dacă tratamentul cu abirateronum este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienții trebuie monitorizați pentru apariția simptomelor de exces de mineralocorticoizi
• În cazul unor situații de stres neobișnuit, poate fi indicată creșterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul și după situația stresantă.

V. Monitorizarea tratamentului:

Înainte de inițierea tratamentului:

• hemoleucogramă cu formulă leucocitară;
• analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; transaminaze; ionogramă serică - potasiu,sodiu, clor, calciu, magneziu; proteine serice; fosfatază alcalină etc.);
• PSA
• examen sumar de urină;
• evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie);
• evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen și pelvis, RMN, scintigrafie osoasă- dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni)

Periodic:

• transaminazele serice, ionograma serică, glicemie
• tensiunea arterială,
• evaluarea retenției hidrosaline (efect secundar de tip mineralocorticoid)
• testosteron (doar pentru pacienții aflați în tratament concomitent cu analog LHRH care nuau fost castrați chirurgical);
• PSA;
• evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen și pelvis, RMN)

• scintigrafie osoasă
• evaluare clinică a funcției cardiace.

VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Abirateronum

a) cel puțin 2 din cele 3 criterii de progresie:

Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase

• apariția a minimum 2 leziuni noi, osoase;
• progresia la nivelul ganglionilor limfatici/alte leziuni de părți moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST modificate pentru adenopatii - care trebuia să aibă minimum 15 mm în axul scurt pentru a putea fi considerată leziune-țintă (măsurabilă); trebuie dovedită o creștere cu minimum 20% a sumei diametrelor scurte (dar nu în primele 12 săptămâni de la inițierea tratamentului) sau apariția unor leziuni noi;

Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluția bolii): fractură pe os patologic, creșterea intensității durerii (creșterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică:

VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, necesitatea creșterii dozei de corticoterapie pentru combaterea efectelor toxice etc.

Progresia valorii PSA: creștere confirmată cu 25% față de valoarea inițială a pacientului b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant):

• reducerea funcției cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic
• creșterea transaminazelor GPT sau GOT de > 5 ori valoarea superioară a normalului
• dezvoltarea toxicității de Grad > 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie,edeme și alte toxicități de tip non-mineralocorticoid c) decizia medicului; d) dorința pacientului de a întrerupe tratamentul.

VII. Prescriptori:

Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.”

DCI FOLLITROPINUM ALFA

I. Definiția afecțiunii:

Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.

Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15 - 20%, iar în decursul unui an se așteaptă că 86 - 94% dintre cupluri să obțină o sarcină.

INDICAȚII ALE ADMINISTRĂRII DE GONADOTROPI ÎN FUNCȚIE DE CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS)

OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producție de estrogeni endogeni. Nivel de prolactină normal.

Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop) Indicație terapeutică: administrarea de primă intenție de FSH și LH

OMS Grup II: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, disfuncții ale ciclului menstrual, deficiențe ale fazei luteale. Producție endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut.

Indicație terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat sau letrozol.

II. Stadializarea afecțiunii:

Afecțiune cronică

Indicațiile tratamentului:

• Disfuncții ovulatorii:
• Oligoovulația (ovulații rare, neregulate)
• Anovulația (ovulație absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)
• Deficiențe ale fazei luteale
• Infertilitate de cauză neexplicată
• Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH și LH. Administrarea concomitentă de FSH și LH, tratament de primă intenție.

III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)

• Vârsta: minimă 18 ani
• Sex: feminin și masculin

Parametri clinico-paraclinici:

• Absența afecțiunilor care contraindică sarcina
• Absența infecțiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului
• Frotiu Papanicolau - normal
• Culturi sterile din col și sperma partenerului
• Uter și cel puțin o trompă permeabile

• FSH bazal < 10 ml/ml
• Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili

IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)

Femei care nu au ovulație și au cicluri menstruale neregulate sau nu au menstruație deloc Follitropinum alfa se administrează zilnic. Dacă există ciclu menstrual, tratamentul trebuie să înceapă în primele 7 zile ale ciclului.

Un protocol obișnuit începe cu 75 - 150 UI FSH în fiecare zi. Aceste doze pot fi crescute cu 37,5 - 75 UI la 7 sau, mai bine, la 14 zile, dacă este necesar, pentru a obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Doza maximă zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH. Dacă nu se va observa un răspuns după 4 săptămâni de tratament, acest ciclu trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se va prescrie un tratament cu doze inițiale mai mari decât în ciclul abandonat.

Când a fost obținut un răspuns optim, se administrează o singură injecție cu alt medicament (hCG) la 24 - 48 ore după ultima injecție cu follitropinum alfa. Se recomandă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG.

Dacă se obține un răspuns excesiv, se întrerupe tratamentul și nu se mai administrează hCG. Pentru ciclul următor se va prescrie o doză mai mică decât în ciclul anterior.

Femei care nu au ovulație, nu au menstruație deloc și au fost diagnosticate cu deficit de FSH/LH Follitropinum alfa se administrează zilnic simultan cu lutropina alfa injectabilă. Un protocol comun de administrare începe cu 75 - 150 UI lutropina alfa împreună cu 75 UI de lutropina alfa.

În funcție de răspunsul individual, se poate crește doza de Follitropinum alfa cu 37,5 - 75 UI la un interval de 7 - 14 zile.

Dacă nu se observă un răspuns ovarian, ciclul trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se poate prescrie un tratament care să înceapă cu o doză mai mare de follitropinum alfa decât în ciclul abandonat.

Când răspunsul optim a fost obținut, trebuie administrată o singură injecție de hCG la 24 - 48 ore după ultima injecție de follitropinum alfa și lutropina alfa. Pacienta trebuie să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG.

Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG nu se va mai administra. Tratamentul poate reîncepe în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât în cel precedent

Bărbați infertili cu deficite hormonale Hipogonadism hipogonadotrop – la minim 6 luni de la inițiere terapiei cu hCG cu lipsă de răspuns pe spermatogeneză

SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA SEXUL MASCULIN:

Follitropinum alfa se prescrie, de obicei, în doze de 150 UI de 3 ori pe săptămână în combinație cu hCG timp de minimum 6 luni. Dacă nu răspund la tratament după această perioadă, tratamentul poate continua cel puțin 18 luni.

SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA FEMEI:

• Administrare de FSH 75 - 150 UI în zilele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului

• Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant aprox. 14 mm)

În cazul unui răspuns prezent:

• Se menține doza de 75 - 150 UI FSH în zilele 8, 9 ale ciclului
• Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)
• Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 10 a ciclului

În cazul unui răspuns absent:

Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI în zilele 8, 9, 10 ale ciclului

În cazul unui răspuns prezent:

Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm) Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 11 a ciclului

În cazul unui răspuns absent:

Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI în zilele 11, 12, 13 ale ciclului

În cazul unui răspuns prezent:

Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm) Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 15 a ciclului

În cazul unui răspuns absent:

Poate fi acceptată extinderea duratei de tratament în orice ciclu până la 4 săptămâni.

Dacă nu s-a obținut un răspuns optim, tratamentul poate fi întrerupt.

Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză mai mare de FSH.

În cazul obținerii unui răspuns excesiv:

Tratamentul trebuie oprit, nu se mai administrează hCG.

Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anterior

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)

Parametrii clinici:

Evaluarea cuplului: a. Anamneza ambilor parteneri:

• Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilității, metode de contracepție utilizate și durata de timp, stil de viață (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiție fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiații sau toxice, traume, stres.
• Antecedente medicale familiale: afecțiuni genetice, afecțiuni maligne
• Antecedente medicale personale: sarcini anterioare și evoluția lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecții pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieții sexuale (disfuncții

sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreție de mucus, conizație, electrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecțioase și vaccinări.

• Anamneză specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare) b. Depistarea factorilor de risc care reduc șansele de succes ale tratamentului c. Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament

Parametrii paraclinici:

• Investigații paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:

INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ

A. Investigații generale:

• Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului
• Hemoleucograma
• Grupa sanguină
• Screening pentru Hepatita B și HIV
• Frotiu cervico-vaginal
• Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani
• Testarea imunității la rubeolă, eventual varicelă
• Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului
• Monitorizarea ovulației
• Ecografie genitală

B. Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală:

• Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B
• Testări: Chlamydia, Mycoplasma/ Ureaplasma, Toxoplasma, Listeria
• Histerosalpingografia
• Laparascopie
• Investigații imunologice
• Investigații genetice
• Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului
• Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreție vaginală

INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN

Investigații generale

• Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare abdomen, examenul genital – volum testicular, pilozitate
• Hemoleucograma
• Grupa sanguină
• Screening pentru Hepatita B și HIV
• Spermocultură

• Profil hormonal bazal: FSH, LH, testosteron
• Ecografie testiculară & prostată
• PSA
• Funcție heaptică, glicemie, sideremie transaminaze
• Spermogramă – înainte de inițiere

Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală:

• Alte analize hormonale: funcție tiroidiană, prolactină,
• Testări: Chlamydia, Mycoplasma/Ureaplasma, Toxoplasma, Listeria
• Investigații genetice
• feritină, transferină, CTLF
• investigații imunologice

MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI PACIENTELOR DE SEX FEMININ:

A. Ecografie transvaginală

Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm.

• Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau rhCG, pentru declanșarea ovulației
• Se recomandă raport sexual la 24 și 48 ore după administrarea de hCG

*) Ecografia transvaginală este suficiență pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuri

Se urmărește ecografic: a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației) b. evaluarea numărului și mărimii foliculilor ovarieni

• Analize hormonale:
• Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv
• Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal > 1 ng/ml (1650 - 3300 pmol/l)

Analize hormonale suplimentare:

• Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8 - 9 (dacă LH > 10 UI/l șansa de succes este redusă)
• Temperatura bazală

EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:

Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml) dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare Prezența mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.

SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:

• reducerea dozei de FSH
• amânarea administrării de hCG (coasting)
• anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este >

3000 pg/ml, (sau se recomandă Înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susținerea luteală)

• se poate face reducție foliculară

EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI                                    DE   HIPERSTIMULARE
OVARIANĂ:
 Debut: imediat postovulator
 Forma ușoară:
  - disconfort abdominal
  - creștere în greutate
  - distensie abdominală ușoară
  - ovare de 5 - 8 cm diametru
 Conduită terapeutică:
  - tratament conservator, simptomatic, ambulator
  - hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei
  - evitarea eforturilor și a raportului sexual
  - administrare de analgetice orale
 Forma medie:
  - greață, vomă, durere abdominală
  - dispnee
  - distensie abdominală, ascită moderată
  - ovare < 12 cm diametru
 Conduită terapeutică:
  - tratament conservator, simptomatic, ambulator
  - hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei
  - evitarea eforturilor și a raportului sexual
  - administrare de analgetice orale
 Formă severă:
  - ascită, hidrotorax, distensie abdominală marcată
  - hemoconcentrație, hipovolemie, oligurie
  - insuficiență renală, tromboembolism, ruptură ovariană
 Conduită terapeutică:
  - spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică
  - reechilibrare hidroelectrolitică

• administrare de albumină și heparină
• prudență deosebită în administrarea de diuretice
• paracenteză, toracocenteză

• Criterii de eficiență a tratamentului (criterii de maturare foliculară):

Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm Estradiol > 150 pg/ml/folicul

• Factori de risc PENTRU SINDROMUL DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
• vârsta tânără
• masă corporală redusă
• sindromul ovarelor polichistice
• valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml
• dezvoltarea a numeroși foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm
• antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană

MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI SEX MASCULIN:

• Spermogramă
• ±Spermocultură
• Testosteron

Criterii de eficiență a tratamentului

• Valori ale testosteronului în limite normale
• Spermogramă – obținere spermatozoizi viabili

VI. Criterii de excludere din tratament:

• Reacții adverse:

Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienți Sindrom de Hiperstimulare Ovariană

• Comorbidități:
• carcinom ovarian, uterin sau mamar
• tumori ale hipotalamusului și hipofizei
• creșterea dimensiunilor ovarului sau apariția chisturilor nedatorată bolii ovariene polichistice
• hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută
• malformații incompatibile cu sarcina ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu sarcina
• insuficiența primară ovariană
• penrtu sexul masculin – tumori testiculare, creșteri PSA – suspiciune carcinom de prostată
• Sarcina și alăptarea
• Menopauza

VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu follitropinum alfa este reluat la următorul ciclu de tratament.

Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcție de răspunsul individual al pacientei.

VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie și endocrinologie.”