Boala Fabry este o afecțiune rară, progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, atât la bărbați cât și la femei.
La originea bolii Fabry se află mutațiile de la nivelul genei GLA care determină un deficit al enzimei lizozomale Alfa-galactozidază A (Alfa-Gal A), care este necesară pentru metabolismul glicosfingolipidelor GL-3și lyso-Gb3. Astfel, reducerea activității Alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de glicosfingolipide în organe și țesuturi , si apariția manifestărilor clinice din boala Fabry.
I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu AGALSIDASUM ALFA
În boala Fabry manifestările clinice au un spectru larg de severitate, variind de la forme ușoare (mai frecvente la femei heterozigote) la forme severe (în special la bărbații hemizigoți). Prin urmare, prezentarea clinică este diferită de la caz la caz. Odată cu vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la insuficiența organelor afectate. Insuficiența renală în stadiu terminal și complicațiile cardio-cerebrovasculare pun viața în pericol.
- Principalele manifestări din boala Fabry sunt:
- Renale: proteinurie, disfuncții tubulare, insuficiență renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4-5);
- Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficiență cardiacă;
- Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranță la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;
- Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, grețuri, vomă, sațietate precoce;
- ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală busc instalată, acufene, vertij
- Pulmonare: tuse, disfuncție ventilatorie obstructivă;
- Cutanate: angiokeratoame, dishidroză, telangiectazii;
- Oculare: opacități corneene (cornea verticillata), cristaliniene, modificări vasculare retiniene;
- Osoase: osteopenie, osteoporoză.
- Stabilirea diagnosticului de boală Fabry:
- Diagnosticul este stabilit pe baza testării activității enzimatice, prin determinarea nivelului de activitate a Alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activității enzimatice sau chiar absența acesteia confirmă boala.
- Diagnosticul molecular se stabilește prin analiza ADN care permite identificarea mutatiilor la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A. La femeile purtatoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situeaza la limita inferioara a normalului se impune analiza ADN pentru identificarea mutatiilor la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.
- Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry:
- Adultii și copii de sex masculin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasma și leucocite.
- Adultii și copii de sex feminin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasma și leucocite si/sau mutatie la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.
Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu Agalsidasum Alfa pacienții cu diagnostic confirmat de boală Fabry. Pacientii diagnosticati incepand cu varsta de 7 ani si eligibili pentru includerea in tratament pot initia tratamentul cu Agalsidasum Alfa.
- Indicația terapiei cu Agalsidasum Alfa în boala Fabry (face obiectul unui contract cost volum):
Agalsidasum Alfa este indicat pentru terapia de substituție enzimatică pe termen lung la pacienți cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficiență de Alfa-galactosidază A).
- Obiectivele terapiei terapiei cu Agalsidasum Alfa în boala Fabry:
- ameliorarea simptomatologiei și
- prevenirea complicațiilor tardive ale bolii Fabry.
II. Schema de tratament cu agalsidasum alfa la pacienții adulti și copii cu diagnostic
confirmat de BOALĂ FABRY Agalsidasum Alfa se administrează în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 40 de minute.
Soluţia perfuzabilă se administrează pe o durată de 40 minute, folosind o linie intravenoasă cu filtru integral. Agalsidasum Alfa nu se administrează concomitent cu alte medicamente prin intermediul aceleiaşi linii intravenoase.
La copii şi adolescenţi (7-18 ani) Agalsidasum Alfa se administrează în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 40 de minute. În cadrul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi (7-18 ani) cărora li s-a administrat Agalsidasum Alfa în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni nu s-au observat aspecte neaşteptate privind siguranţa.
Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu vârsta peste 65 ani şi în prezent nu se pot face recomandări de dozaj la aceşti pacienţi, deoarece nu s-a stabilit încă siguranţa şi eficacitatea tratamentului.
Durata tratamentului cu Agalsidasum Alfa este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieții.
Imunogenicitatea Nu s-a demonstrat că anticorpii la Agalsidasum Alfa ar fi asociaţi cu efecte clinice semnificative asupra siguranţei (de exemplu reacţii la perfuzie) sau a eficacităţii.
Pacienții care au fost tratați cu terapia de înlocuire cu enzima Agalsidasum Beta pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidasum Alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni), dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum Beta conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
Pacienții care prezinta o mutatie sensibilă (”amenable mutation”) si care au fost tratați cu saperon farmacologic, Migalastatum, pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidasum Alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidasum Beta, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Migalastatum conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
Pacienții care prezinta o mutatie sensibilă (”amenable mutation”) si care au fost tratați cu Agalsidasum Alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidasum Beta saperon farmacologic pot fi mutați pe tratamentul cu Migalastatum, pentru boala Fabry, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum Alfa sau Agalsidasum Beta conform criteriilor din protocoalele pentru aceste medicamente sau este motivată de preferinta medicului sau pacientului pentru terapie orala.
III. Criterii de excludere din tratamentul cu AGALSIDASUM ALFA
- Reacții adverse severe la medicament
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
IV. Evaluarea și monitorizarea pacienților cu boala fabry la inițierea și pe parcursul
terapiei cu AGALSIDASUM ALFA
Evaluare Obiective, criterii și mijloace Periodicitatea evaluării, Recomandări
Generală Date demografice Inițial
Activitatea enzimatică Inițial
Genotip Inițial
Anamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Pedigree-ul clinic Inițial, actualizat la fiecare 6 luni
Renală Creatinină, uree serică Inițial, la fiecare 6 luni*)
Proteinurie/24 ore sau raport proteinurie/creatininurie Inițial, la fiecare 6 luni*)
din probă random
Rata filtrarii glomerulare (Clearance creatinina) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Dializă, transplant (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Cardiovasculară Tensiunea arterială ECG, echocardiografie Inițial, la fiecare 6 luni*)
Inițial, la fiecare 24 luni la pacienti ≤ 35
ani, la fiecare 12 luni la pacienți > 35 ani*)
Monotorizare Holter, coronarografie Suspiciune aritmii, respectiv, angorAritmii (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*) Angor (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*) Infarct miocardic (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*) Insuficiență cardiacă congestivă (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*) Investigații/intervenții cardiace semnificative Inițial, la fiecare 6 luni*) (da/nu)
Neurologică Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) Inițial, la fiecare 6 luni
Toleranța la căldură/frig Inițial, la fiecare 6 luni
Durere cronică/acută (da/nu), tratament Inițial, la fiecare 6 luni
Depresie (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni
Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu) Inițial, la fiecare 24-36 luni*)
ORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma Inițial, la fiecare 6 luni
Inițial, la fiecare 24-36 luni*)
Gastroenterologică Dureri abdominale, diaree (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni
Dermatologică Angiokeratoame (prezență, evoluție) Inițial, la fiecare 6 luni
Respiratorie Tuse, sindrom de obstrucție bronșică (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni
Fumat (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni
Spirometrie Inițial, anual dacă este anormală, daca
este normala la fiecare 24-36 luni
Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic Inițial, anual dacă există tortuozități ale
vaselor retiniene
Alte teste de laborator Profil lipidic Inițial, anualProfil trombofilie (proteina C, proteina S, Inițial, dacă este accesibil antitrombina III, etc.)
Teste de laborator GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti- Inițial pentru GL-3 plasmatic, la
specializate Agalsidasum Beta 6 luni de la initierea tratamentului pentru
ambele, dacă sunt accesibile
Durere/calitatea vieții Chestionar "Inventar sumar al durerii" Inițial, la fiecare 6 luni*)
Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Chestionar PedsQL (copii) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Efecte adverse ale Monitorizare continuă
terapiei
Evaluare necesară la modificarea schemei terapeutice sau la apariția unor complicații/evenimente renale,
*)cardiovasculare sau cerebrovasculare
V. Evaluarea și monitorizarea pacienților cu boală fabry care nu beneficiază de tratament
cu AGALSIDASUM ALFA se face conform criteriilor și mijloacelor expuse la punctul IV, dar cu periodicitate anuală.
VI. Măsuri terapeutice adjuvante și preventive pentru cele mai importante manifestări ale
BOLII FABRY
Domeniu de Manifestări Tratment adjuvant și profilactic
patologie
Renală Proteinurie Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor de
Uremie angiotensină;
Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry
exclus);
Cardiovasculară Hipertensiune arterială Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu pentru
combaterea disfuncției endoteliale și a vasospasmului;
Statine;
Hiperlipidemie Cardiostimulare permanentă;
Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau PTCA sau by-pass aortocoronarian;
tahiaritmii severe
Stenoze coronariene semnificative
Insuficiență cardiacă severă Transplant cardiac;
Neurologică Crize dureroase și acroparestezii Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă
crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin;
Profilaxia accidentelor vasculocerebrale Aspirină 80 mg/zi la bărbați >30 ani și femei >35 ani;
Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după
accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic
Depresie, anxietate, abuz de medicamente tranzitor.
Aport adecvat de vit.B12, 6,C,folat.
Ex.psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;
ORL Vertij Trimetobenzamidă, proclorperazină;
Hipoacuzie Protezare auditivă;
Surditate Implant cohlear;
Dermatologică Angiokeratoame Terapie cu laser;Respiratorie Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;
Gastrointestinală Stază gastrică Mese mici, fracționate; metoclopramid
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatile nefrologie, cardiologie, genetica medicala, neurologie și pediatrie.”