I. Indicaţia terapeutică
În terapia de substituţie enzimatică (TSE) pe termen lung la pacienţii cu diagnostic confirmat de boală Pompe (deficienţă de α-glucozidază acidă). Este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii indiferent de vârstă.
Boala Pompe, cunoscută și ca deficiență de maltază acidă este o eroare înnăscută de metabolism, produsă de o variantă patogenă a genei alfa-glucozidază, genă cu transmitere autozomal recesivă.
Boala se caracterizează printr-o tulburare a stocării glicogenului, datorată deficitului enzimatic lizozomal de alfa glucozidază acidă (GAA), deficit care determină acumularea de glicogen în ţesuturi.
Subtipurile bolii Pompe sunt: forma infantilă și forma cu debut tardiv.
Tabloul clinic
Forma infantilă a bolii este progresivă, prezintă o afectare multisistemică care cauzează hipotonie musculară și dificultăți de alimentație în primul an. Este afectată musculatura cardiacă şi netedă, sistemul pulmonar și gastrointestinal. Decesul este cauzat în majoritatea cazurilor de insuficiența cardiorespiratorie în primul an de viață.
Forma cu debut tardiv este și ea o boală cu afectare multisistemică, care se poate manifesta după vârsta de 12 luni. Semnele la debut sunt reprezentate de oboseală, dureri musculare, fatigabilitate şi tulburări de mers.
Tabloul clinic include: scăderea progresivă a forţei musculare afectând mai ales musculatura trunchiului, centura pelvină şi musculatura proximală a membrelor inferioare, hiperlordoză, simptome respiratorii (dispnee, ortopnee, hipoventilație nocturnă), progresie spre insuficienţă respiratorie datorată afectării musculaturii diafragmatice şi intercostale. Incidenţa manifestărilor cardiace nu este bine documentată la copiii mari şi la adulţii cu boală Pompe.
O altă complicaţie severă o reprezintă anevrismul cerebral, care are o incidenţă de 2,7% la aceşti pacienţi, mai mare decât în populaţia generală şi care este a doua cauză de deces.
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul bolii Pompe, în special în forma cu debut tardiv, este adesea dificil, deoarece se poate asemăna clinic cu o multe alte afecţiuni neuromusculare.
Caracteristic bolii Pompe este scăderea forţei musculare la nivel proximal a membrelor, centura pelvină este afectată în mai mare măsură decât centura scapulo-humerală. Ca şi semn precoce poate să apară afectarea musculaturii abdominale şi a diafragmei. Alte semne sunt: scapula alata, atrofia musculaturii paraspinale, slăbiciunea musculaturii scapuloperoneale, ptoză palpebrală (uni-sau bilaterală). Fatigabilitatea mușchilor masticatori poate duce la tulburări de masticație si deglutiție, rezultând în malnutriție.
AANEM (American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine) a propus mai multe criterii clinice şi paraclinice de diagnostic pentru boala Pompe.
Criterii de diagnostic conform AANEM:
- Testarea forței musculare: hipotonie musculară predominant proximală.
- Electromiografie: descărcări miotonice tipice sau atipice la nivelul mușchilor paraspinali, potențiale de acțiune polifazice, de amplitudine mică și durata scurtă ale unității motorii, descărcări de potențiale de fibrilație și unde ascuțite pozitive.
- Teste funcționale respiratorii (spirometrie): scăderea capacității vitale forțate cu mai mult de
10% este sugestivă pentru afectarea diafragmului.
- Teste de laborator: - creatinkinaza si transaminazele serice - pot fi crescute de până la 15 ori peste valorile normale.
- Teste pentru confirmarea diagnosticului: a. Evaluarea cantitativă a enzimei GAA (alfa-glucozidaza acidă) în leucocite ( sau fibroblaști, țesut muscular).
- biopsie musculară sau cutanată- diagnosticul poate fi confirmat printr-o evaluare cantitativă a activităţii enzimei GAA la nivelul fibroblaştilor, această metodă se realizează prin proceduri invazive, iar rezultatele se obţin după câteva săptămâni, ceea ce întârzie diagnosticul. În unele cazuri diagnosticul poate fi susţinut de prezenţa acumulării marcate de glicogen la biopsia musculară sau hepatică.
- DBS pentru GAA - În ultimii ani s-a dezvoltat o nouă tehnică de diagnostic prin cercetarea activităţii enzimatice pe monstre de sânge uscat (DBS- dry blood sample/testul picăturii de sânge uscate) care este o metodă neinvazivă ce permite diagnosticul precoce al bolii Pompe. b. Genetică moleculară: Analiza ADN pentru decelarea variantei patogene a genei alfa- glucozidazei (GAA). Analiza moleculară este necesară pentru diagnostic. c. Imagistică prin rezonanță magnetică a corpului- (la pacienți cu formă cu debut tardiv).
Evolutie si pronostic
Forma cu debut infantil: caracterizată de progresie rapidă şi speranța de viață foarte scurtă. Decesul survine în general datorită insuficienței cardiace şi/sau respiratorii înainte de împlinirea primului an de viață.
Forma cu debut tardiv: progresia bolii este mult mai lentă. Evoluția naturală a acestei forme este extrem de variabilă și imprevizibilă, unii pacienți suferind o deteriorare rapidă a funcției musculaturii scheletice şi respiratorii care duce la pierderea capacității de deplasare şi insuficiență respiratorie, alții progresând mai lent sau chiar prezentând o disociere între progresia afectării musculaturii scheletice şi a celei respiratorii. A fost descrisă o formă atipică, cu progresie mai lentă a bolii Pompe cu debut infantil, care este caracterizată printr-o cardiomiopatie mai puțin severă și, în consecință, o perioadă de supraviețuire mai lungă.
Terapia de substituţie enzimatică
Tratamentul de substituţie enzimatică se realizează cu alglucozidază alfa.
Terapia cu Alglucozidază alfa încetineşte progresia bolii, eficacitatea depinde de gradul afectării musculaturii şi vârsta pacientului, beneficiile cele mai des observate sunt ameliorarea funcţiei respiratorii şi ale deficitului motor.
II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament
- Criterii nespecifice: a) Clinice:
- pentru forma infantilă - debut din primele luni de viață
- hipotonie musculară extremă “ floppy infant”
- retard în achizițiile motorii
- infecții respiratorii frecvente
- insuficiență respiratorie progresivă
- apnee nocturnă
- cardiomegalie, cardiomiopatie progresivă
- macroglosie
- tulburări de deglutiție
- hepatomegalie
- malnutriție
- pentru forma cu debut tardiv - debut după vârsta de 1 an
- scăderea progresivă a forţei musculare
- deformări ale coloanei vertebrale (scolioză, hiperlordoză)
- insuficienţă respiratorie cronică progresivă b) Paraclinice:
- enzime musculare : valori crescute (CPK, LDH)
- electromiograma : traseu de tip miogen
- biopsia musculară: conţinut crescut de glicogen
- probe funcţionale respiratorii (la vârsta la care este posibilă testarea):
- scăderea capacității vitale forțate.
- Criterii specifice: a) enzimatic:
- dozarea activității enzimei α-glucozidazei în leucocite, fibroblaşti, ţesut muscular, sau
- dozarea activității enzimei din mostră de sânge uscat (DBS- dried blood spot)
Valoarea acesteia la pacienţii cu forma infantilă este practic nulă; la cei cu debut tardiv, se situează deobicei sub 20% din valoarea martorilor;
b) molecular: analiza ADN pentru decelarea mutaţiilor la nivelul genei α-glucozidazei (gena AGA) Pacienții care intrunesc criteriile de eligibilitate nespecifice, au activitate enzimatică scăzută și o singură variantă patologică identificată vor beneficia de tratament pe o perioadă de minimum 6 - 12 luni și în funcție de răspunsul terapeutic se decide dacă continuă sau nu tratamentul.
Tratamentul de durată se aprobă numai pentru pacienţii la care diagnosticul a fost confirmat specific.
III. Stabilirea schemei terapeutice a pacienţilor cu Boală Pompe
Dozarea şi iniţierea tratamentului:
Doza recomandată este 20 mg/kg corp o dată la 2 săptămâni intravenos.
Viteza de administrare a perfuziei trebuie mărită progresiv. Se recomandă ca perfuzia să înceapă cu o viteză iniţială de 1 mg/kg şi oră şi să fie crescută treptat cu 2 mg/kg şi oră la fiecare 30 minute, dacă nu există semne de reacţii asociate perfuziei (RAP), până se atinge o viteză maximă de 7 mg/kg şi oră.
IV. Monitorizarea pacienţilor cu Boală Pompe
- În monitorizarea bolii Pompe se vor avea în vedere următoarele obiective:
a. ameliorarea deficitului motor b. ameliorarea cardiomiopatiei
c. reluarea ritmului de creştere normal d. cresterea capacitatii de efort e. calitatea vieţii: net ameliorată
Pacienții care beneficiază de tratament cu substituție enzimatică trebuie reevaluați prin următoarele teste (preferabil de același examinator și în același perioadă a zilei):
Test Frecvență Evaluarea forței musculare segmentare (scala MRC 0-5) Spirometrie (capacitate vitală forțată) La 6 luni Interval de timp pe ventilație/zi “six-minute walk” test Evaluarea calitătii de viață ( formularul SF36) Teste de laborator Frecvență Creatinkinaza La 3 luni în primul an după diagnostic, apoi la 6 luni Transaminaze hepatice Titru de anticorpi Teste funcționale/imagistică Frecvență EMG la debut Electrocardiogramă la debut, apoi periodic și la indicație clinică Ecografie cardiacă Audiometrie DEXA (screening pentru osteoporoză/ostepenie) Anual Polisomnografie Anual Radiografie toracică la debut, apoi la indicație clinică Gazometrie la debut, apoi la indicație clinică
Grupe speciale de pacienți
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea alfa alglucozidazei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Alglucozidaza alfa nu trebuie utilizaăt în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu alfa alglucosidază.
Alăptarea Date limitate sugerează că alglucozidaza alfa se excretă prin laptele matern în concentrații foarte mici.
Nu se preconizează nici un efect clinic la sugarul alăptat din cauza transferului redus în laptele matern și a biodisponibilității reduse. Prin urmare, alăptarea poate fi luată în considerare în timpul tratamentului cu alglucozidaza alfa. Ca măsură de precauție, poate fi luată în considerare întreruperea alăptării în primele 24 de ore după tratament.
V. Criterii de excludere a pacienţilor din tratament
- Lipsă de complianţă la tratament;
- Eventuale efecte adverse ale terapiei: prurit şi/sau urticarie (2,5%), dispnee, tahicardie, dureri, precordiale, angioedem (excepţional).
Pacienții care intrunesc criteriile de eligibilitate nespecifice, au activitate enzimatică scăzută și o singură variantă patologică identificată care au beneficiat de tratament pe o perioadă de minimum 6 - 12 luni iar răspunsul terapeutic a decis sistarea tratamentului.
VI. Prescriptori
Iniţierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se realizează de către medicii din specialitățile: neurologie, medicină internă, reumatologie, neurologie pediatrică, pediatrie și genetică medicala.
NOTĂ: Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Pompe se face trimestrial/semestrial de medicul curant al pacientului (medici din specialitățile menționate mai sus).”