Alpelisib

I. Indicaţia terapeutică: (face obiectul unui contract cost volum)

Alpelisib este indicat în asociere cu fulvestrant pentru tratarea femeilor aflate în postmenopauză și a bărbaților cu cancer mamar local avansat sau metastatic, cu receptori hormonali (HR) pozitivi, fără receptor 2 al factorului uman de creștere epidermică (HER2), cu mutație PIK3CA, după progresia bolii în urma administrării unui tratament endocrin în monoterapie.

II. Criterii de includere:

Pacienții cu cancer mamar, în stadiu avansat, cu HR pozitivi, fără HER2, trebuie selectați pentru terapia cu Alpelisib în funcție de prezența unei mutații PIK3CA la nivelul probelor tumorale sau plasmatice, detectată prin utilizarea unui test validat.

• Prezența unei mutații PIK3CA.
• Paciente în postmenopauză.
• Progresie în timpul terapiei endocrine (neo)adjuvante sau în timpul terapiei adjuvante cu inhibitori CDK4/6 și/sau tratament endocrin sau în decurs de 12 luni de la finalizarea terapiei endocrine (neo)adjuvante, fără tratament pentru boala metastatică.
• Progresie în timpul tratamentului cu inhibitori CDK4/6 și/sau tratament endocrin pentru boala metastatică.
• ECOG 0 sau 1.

III. Criterii de excludere:

• Absenţa mutaţiei PIK3CA.
• Carcinom mamar HER2 pozitiv.
• Boală viscerală simptomatică.
• Diabet zaharat de tip I sau de tip II necontrolat terapeutic.
• Antecedente de pancreatită acută în ultimile 12 luni sau antecedente medicale de pancreatită cronică.
• Progresie la mai mult de 12 luni de la finalizarea terapiei endocrine (neo)adjuvante, fără tratament pentru boala metastatică.
• Hipersensibilitate la substanta activă sau la oricare dintre excipienţi.

IV. Doze si mod de administrare:

Doza recomandată este de 300 mg Alpelisib (2 x 150 mg comprimate filmate), administrată o dată pe zi, în mod continuu.

Alpelisib trebuie administrat imediat după masă, la aproximativ aceeași oră din zi.

Comprimatele trebuie înghițite întregi. Acestea nu trebuie mestecate, sfărâmate sau rupte înainte de a fi înghițite. Comprimatele care sunt rupte, crăpate sau care nu sunt intacte nu trebuie înghițite.

Dacă se omite o doză de alpelisib, aceasta poate fi administrată imediat după consumul de alimente și în maximum 9 ore de la ora la care se administrează de obicei.

După un interval de timp mai mare de 9 ore, doza din ziua respectivă trebuie omisă. În ziua următoare, Alpelisib trebuie administrat la ora obișnuită.

Dacă pacientul vomită după administrarea dozei de Alpelisib, acesta nu trebuie să ia o doză suplimentară în ziua respectivă și trebuie să reia schema de administrare în ziua următoare, la ora obișnuită.

Alpelisib trebuie administrat în asociere cu fulvestrant. Doza recomandată de fulvestrant este de 500 mg, administrată intramuscular în zilele 1, 15 și 29, și, ulterior, o dată pe lună.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficiu clinic sau până la apariția toxicității inacceptabile.

Pot fi necesare modificări ale dozei pentru îmbunătățirea tolerabilității.

V. Modificǎrile dozei:

Abordarea reacțiilor adverse grave sau intolerabile poate necesita întreruperea temporară a terapiei, reducerea temporară a dozei și/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu Alpelisib. Dacă este necesară reducerea dozei, recomandările privind reducerea dozei din cauza reacțiilor adverse sunt enumerate în Tabelul 1.

Se recomandă reducerea dozei de maximum 2 ori, după care pacientul trebuie să întrerupă definitiv tratamentul cu Alpelisib.

Reducerea dozei trebuie să se facă pe baza celei mai severe toxicități precedente.

Tabelul 1. Recomandări privind reducerea dozei pentru reacțiile adverse asociate Alpelisib1:

Hiperglicemie

La pacienții tratați cu Alpelisib a fost raportată hiperglicemie severă, inclusiv cetoacidoză.

Toți pacienții trebuie informați cu privire la modificările stilului de viață care pot scădea hiperglicemia (de exemplu, restricții alimentare).

Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele hiperglicemiei (de exemplu, sete excesivă, urinare mai frecventă decât de obicei sau eliminarea unui volum mai mare de urină decât de obicei, apetit alimentar crescut, însoțit de pierdere în greutate).

Tabelul 2. Schemă de monitorizare a glicemiei à jeun:

Tabelul 3. Modificarea dozei și abordarea hiperglicemiei1:

Valori ale glicemiei Recomandare

à jeun1 Scăderea dozei trebuie făcută numai pe baza valorilor glicemiei à jeun (plasmă/sânge).

• Trebuie avută în vedere consultarea unui profesionist din domeniul sănătății, cu experiență în tratarea hiperglicemiei.
• Se recomandă pacienților cu pre-diabet sau celor cu valori ale glicemiei à jeun (FG) >250 mg/dl sau 13,9 mmol/l, indice de masă corporală (IMC) ≥30 sau vârstă ≥75 ani.
• Pacienții cu diabet trebuie întotdeauna să se adreseze unui medic diabetolog sau unui profesionist în domeniul sănătății cu experiență în tratamentul hiperglicemiei.
• Toți pacienții trebuie informați cu privire la modificările stilului de viață care pot reduce hiperglicemia (de exemplu, restricții alimentare și activitate fizică).

>LNS-160 mg/dl        -   Nu este necesară ajustarea dozei de Alpelisib.
sau                   -   Se inițiază sau se intensifică tratamentul cu antidiabetice orale2.
>LNS-8,9 mmol/l
>160-250 mg/dl sau -      Nu este necesară ajustarea dozei de Alpelisib.
>8,9-13,9 mmol/l      -   Se inițiază sau se intensifică tratamentul cu antidiabetice orale2.
                      -   Dacă FG nu scade până la ≤160 mg/dl sau 8,9 mmol/l în 21 zile de la administrarea
                          tratamentului adecvat cu antidiabetice orale2,3, se reduce doza de Alpelisib cu 1 nivel de
                          dozare și se urmează recomandările specifice valorii corespunzătoare a FG.
>250-500 mg/dl sau -      Se întrerupe administrarea Alpelisib.
>13,9-27,8 mmol/l     -   Se inițiază sau se intensifică tratamentul cu antidiabetice orale 2 și se are în vedere
                          administrarea de medicamente antidiabetice suplimentare (cum este insulina 3), timp de 1-2
                          zile, până la rezolvarea hiperglicemiei.
                      -   Se instituie hidratarea intravenoasă și se are în vedere administrarea unui tratament adecvat
                          (de exemplu, intervenție pentru dezechilibre electrolitice/cetoacidoză/dezechilibre
                          hiperosmolare).
                      -   Dacă FG scade până la ≤160 mg/dl sau 8,9 mmol/l în decurs de 3 până la 5 zile sub tratament

antidiabetic adecvat, se reia administrarea Alpelisib la următorul nivel inferior de dozare.

• Dacă FG nu scade până la ≤160 mg/dl sau 8,9 mmol/l în decurs de 3 până la 5 zile sub tratament antidiabetic adecvat, se recomandă consultarea unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență în tratarea hiperglicemiei.
• Dacă FG nu scade până la ≤160 mg/dl sau 8,9 mmol/l în 21 zile de administrare a tratamentului antidiabetic adecvat2,3, se întrerupe definitiv tratamentul cu Alpelisib.

>500 mg/dl sau            -    Se întrerupe administrarea Alpelisib.
≥27,8 mmol/l              -    Se inițiază sau se intensifică tratamentul antidiabetic adecvat2,3 (se instituie hidratarea
                               intravenoasă și se are în vedere administrarea unui tratament adecvat [de exemplu, intervenție
                               pentru dezechilibre electrolitice/cetoacidoză/dezechilibre hiperosmolare]), se verifică din nou
                               la 24 ore și după cum este clinic indicat.
                          -    Dacă FG scade până la ≤500 mg/dl sau ≤27,8 mmol/l, se urmează recomandările care
                               corespund valorilor FG pentru <500 mg/dl.
                          -    Dacă FG este confirmată la >500 mg/dl sau ≥27,8 mmol/l după 24 ore, se întrerupe definitiv
                               administrarea Alpelisib.
1 Valorile glicemiei à jeun reflectă gradul hiperglicemiei, conform CTCAE versiunea 4.03 CTCAE = Criterii comune de terminologie

pentru reacții adverse.

2 Trebuie inițiat tratament adecvat cu medicamente antidiabetice și trebuie revizuite informațiile de prescriere respective pentru

recomandări privind schema terapeutică și modificarea dozei, inclusiv recomandări locale privind tratamentul diabetic. Metformina a fost recomandată în cadrul unui studiu clinic de fază III, cu următoarea precizare: tratamentul cu metformină trebuie inițiat cu doza de 500 mg o dată pe zi. În funcție de tolerabilitate, doza de metformină poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi, urmată de administrarea unei doze de 500 mg împreună cu micul dejun și unei doze de 1000 mg împreună cu masa de seară, urmată de o altă creștere a dozei până la 1000 mg de două ori pe zi, dacă este necesar.

3 Conform recomandărilor din studiul clinic de fază III, insulina poate fi utilizată timp de 1-2 zile până la rezolvarea hiperglicemiei.

Totuși, aceasta poate să nu fie necesară în cele mai multe cazuri de hiperglicemie indusă de alpelisib, dat fiind timpul de înjumătățire scurt al alpelisib, ținând cont și de anticiparea că valorile glucozei se vor normaliza după întreruperea administrării Alpelisib.

Erupții cutanate tranzitorii

Poate fi avută în vedere administrarea profilactică a antihistaminicelor orale la momentul inițierii tratamentului cu Alpelisib. Suplimentar, antihistaminicele sunt recomandate pentru abordarea terapeutică a simptomelor erupției cutanate tranzitorii. Trebuie inițiat tratament topic cu corticosteroizi la primele semne de erupție cutanată tranzitorie și trebuie avută în vedere administrarea orală de corticosteroizi pentru tratarea erupțiilor cutanate tranzitorii moderate până la severe.

Au fost raportate reacții cutanate severe la administrarea Alpelisib. Tratamentul cu Alpelisib nu trebuie inițiat la pacienții cu antecedente de reacții cutanate severe. Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe (de exemplu, simptom prodromal de febră, simptome similare gripei, leziuni la nivelul mucoaselor sau erupții cutanate tranzitorii progresive). Dacă sunt prezente semnele sau simptomele reacțiilor cutanate severe, administrarea Alpelisib trebuie întreruptă până la identificarea cauzei reacției.

Se recomandă consultarea unui medic dermatolog.

Dacă se confirmă o reacție cutanată severă, administrarea Alpelisib trebuie întreruptă definitiv. Administrarea Alpelisib nu trebuie reluată la pacienții care au prezentat anterior reacții cutanate severe.

În funcție de severitatea erupțiilor cutanate tranzitorii, poate fi necesară întreruperea administrării dozei, reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului cu Alpelisib, conform Tabelului 4.

Tabelul 4. Modificarea dozei și abordarea erupțiilor cutanate tranzitorii1:

Diaree

Pacienților trebuie să li se recomande inițierea tratamentului antidiareic, creșterea administrării orale de lichide și notificarea medicului dacă prezintă diaree în timpul administrării Alpelisib.

Tabelul 5. Modificarea dozei și abordarea diareei:

Alte toxicități

Pneumonită

La pacienții tratați cu Alpelisib în studii clinice a fost raportată pneumonită, inclusiv cazuri grave de pneumonită/boală pulmonară intestițială acută. Pacienții trebuie informați că este necesar să raporteze prompt orice simptome respiratorii noi sau agravate.

La pacienții care prezintă simptome respiratorii noi sau agravate sau care sunt suspectați că au dezvoltat pneumonită, tratamentul cu Alpelisib trebuie întrerupt imediat și pacientul trebuie evaluat pentru pneumonită.

Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită neinfecțioasă la pacienții care prezintă semne și simptome respiratorii nespecifice, cum sunt hipoxie, tuse, dispnee sau infiltrat intestițial la examenul radiologic și la care au fost excluse cauzele infecțioase, neoplazice sau alte cauze prin investigații adecvate.

Administrarea Alpelisib trebuie întreruptă definitiv la toți pacienții cu pneumonită confirmată.

Osteonecroză maxilară

Trebuie luate măsuri de precauție la administrarea concomitentă sau succesivă a Alpelisib cu bifosfonați sau denosumab.

Tratamentul cu Alpelisib nu trebuie inițiat la pacienții cu osteonecroză maxilară curentă, determinată de tratamentul anterior sau concomitent cu bifosfonați/denosumab.

Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze prompt orice simptome noi sau agravate la nivelul cavități bucale (cum sunt mobilitate dentară, durere sau tumefiere, leziuni sau secreții la nivelul cavității orale care nu se vindecă) în timpul tratamentului cu Alpelisib.

La pacienții care dezvoltă osteonecroză a maxilarului, trebuie inițiat protocolul medical standard.

Tabelul 6. Modificarea dozei și abordarea altor toxicități (exclusiv hiperglicemie, erupții cutanate tranzitorii și diaree)1:

Grupe speciale de pacienți:

Vârstnici Nu este necesară ajustarea schemei terapeutice la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste această vârstă. Există date limitate la pacienții cu vârsta de ≥75 ani și, mai ales, la cei cu vârsta de ≥85 ani.

Insuficienţă renală Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Trebuie procedat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece nu există experiență privind administrarea Alpelisib la această categorie de pacienți.

Insuficiență hepatică Pe baza unui studiu privind insuficiența hepatică, efectuat la subiecți fără cancer cu disfuncție hepatică, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (clasa Child-Pugh A, B sau C).

VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:

Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii, deces sau până la apariția toxicității inacceptabile.

• Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)
• Toxicitate inacceptabilă
• Decizia medicului sau a pacientului

VII. Prescriptori:

Medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnaţi.”