Arterita cu celule gigante

GIGANTE - AGENȚI BIOLOGICI: DCI TOCILIZUMABUM**1 (concentrația 162 mg - original și biosimilar) ȘI REMISIVE SINTETICE ȚINTITE: DCI UPADACITINIBUM**1

Arterita cu celule gigante (ACG) este o vasculită care afectează vaselede calibru mare și mediu, respective aorta și ramurile sale principale (artera temporală, artera carotidă, arterele vertebrale).

Afectează predominant adulții ≥50 ani, cu incidență maximă la 70-80 ani, fiind mai frecventă la femei (2-3:1).

Tabloul clinic este variabil: cefalee cu debut nou, claudicație maxilară, puls redus/absent la arterele temporale, simptome vizuale (amauroza fugax, pierdere bruscă a vederii), febră, scădere în greutate, oboseală, și simptome polimialgie reumatică (PMR) (rigiditate gât/umeri/centură pelvină). ACG și PMR se suprapun adesea clinic. Implicarea extracraniană duce la claudicație de membre, accident vascular cerebral, anevrisme.

Complicațiile severe includ orbire permanentă (8-28%), AVC, comorbidități asociate (CV, diabet, osteoporoză, fracturi, depresie).

Diagnosticul trebuie pus rapid și corect din cauza riscului de complicații ireversibile.

Obiectivele tratamentamentului sunt: controlul rapid al bolii, prevenirea complicațiilor (inclusiv orbirea), minimizarea expunerii la corticosteroizi, obținerea remisiunii susținute fără corticosteroizi.

I. Indicatia terapeutică:

Tratamentul Arteritei cu celule gigante (ACG) la pacienții adulți.

II. Criterii de includere a unui pacient în tratamentul cu Tocilizumabum sau Upadacitinibum:

• Criterii de includere:
• Diagnostic confirmat de arterită cu celule gigante (boală nou diagnosticată sau recidivantă, în ultimile 6 săptămâni)
• Forme active de boală, definite prin prezenta semnelor sau simptomelor de ACG și/sau VSH

≥30 mm/h și/sau PCR ≥ 1mg/dl. Conform recomandărilor EULAR, pentru identificarea formelor active de boală, se recomandă urmărirea parametrilor clinici (semne și simptome) și paraclinici (nivelurile serice ale VSH-ului și CRP-ului).

• Simptome (de exemplu): o debut nou de cefalee localizată persistentă o simptome constituționale (de ex. scădere ponderală > 2 kg, febră joasă, oboseală, transpirații nocturne) o claudicație de mandibulă și/sau limbă o simptome vizuale acute, precum: amauroză fugace, scăderea acuității vizuale, diplopie o simptome de polimialgie reumatică o claudicație de membre
• Semne (de exemplu): o sensibilitate și/sau îngroșarea arterelor temporale superficiale cu/fără reducerea pulsațiilor o sensibilitatea scalpului o scăderea pulsului/TA la nivelul membrelor superioare o modificări patologice la examinarea oftalmologică, inclusiv neuropatie optică ischemică anterioară, pareză/paralizie de nerv oculomotor, ocluzie de arteră centrală a retinei;

• Pacienți adulți
• Lipsa contraindicațiilor
• Neresponsivitatea la una dintre terapii nu constituie criteriu de excludere pentru cealaltă

• Criterii de excludere:
• Pacienții cu ACG care au fost tratați anterior cu Tocilizumab (162 mg/săpt. s.c.) și nu au avut răspuns la acest tratament nu pot fi incluși din nou pentru tratamentul cu Tocilizumab.
• Pacienții cu ACG care au fost tratați anterior cu Upadacitinibum (15mg/zi p.o.) și nu au avut răspuns la acest tratament nu pot fi incluși din nou pentru tratamentul cu Upadacitinibum.
• Pacienții cu valori inițiale ale ALT sau AST > 5 x LSN.
• Lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament
• Pierderea calității de asigurat

III. Tratament: doză / mod de administrare / perioada de tratament / ajustare doze:

III.A. TOCILIZUMABUM (original și biosimilar):

Tocilizumabum, 162 mg soluție injectabilă în seringă preumplută, administrată subcutanat, o dată pe saptamană.

Tratamentul se inițiază în asociere cu glucocorticoizi în dozele considerate adecvate de medicul curant si care sunt scăzute treptat și apoi întrerupte, de regulă în primele 26 saptamani de la inițierea terapiei, în funcție de evoluția clinică. Este permisă utilizarea asociată a altor imunosupresoare, de exemplu metotrexat, funcție de situația clinică.

Tocilizumabum 162 mg poate fi utilizat în monoterapie după întreruperea tratamentului cu glucocorticoizi.

Schema uzuală de tratament durează 52 săptămâni, după care continuarea terapiei se face doar în cazul persistenței activității bolii, la decizia medicului curant.

Tratamentul cu Tocilizumabum 162 mg se poate relua după intrerupere, în cazul acutizării bolii, definită ca:

• recurența semnelor sau simptomelor ACG și/sau
• VSH ≥30 mm/h și/sau
• PCR ≥ limita superioară a valorilor normale.

Tocilizumabum nu trebuie utilizat în monoterapie în tratamentul recidivelor acute, reluarea tratamentului cu Tocilizumabum 162 mg făcându-se de obicei în asociere cu glucocorticoizi.

Ajustarea dozelor în urma rezultatelor anormale ale testelor de laborator.

Valori anormale ale enzimelor hepatice:

Valori scăzute ale numărului absolut de neutrofile (NAN):

Valori scăzute ale numărului de trombocite:

III. B. UPADACITINIBUM:

Doza recomandată de Upadacitinibum este de 15 mg o dată pe zi, oral, în asociere cu corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat.

Tratamentul se inițiază în asociere cu glucocorticoizi în dozele considerate adecvate de medicul curant si care sunt scăzute treptat și apoi întrerupte, de regulă în primele 26 de săptămani de la inițierea terapiei, funcție de evoluția clinică.

Upadacitinibum 15 mg poate fi utilizat în monoterapie după întreruperea tratamentului cu glucocorticoizi. Având în vedere natura cronică a ACG, Upadacitinibum 15 mg o dată pe zi poate fi continuat în monoterapie după întreruperea administrării de corticosteroizi.

Continuarea tratamentului peste durata de 52 de săptămâni trebuie ghidată de activitatea bolii, recomandarea medicului curant și alegerea pacientului.

Asocierea cu alte medicamente imunosupresoare puternice cum sunt azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina, tacrolimus, precum și cu DMARDs biologice sau alți inhibitori ai JAK nu a fost evaluată în studii clinice și nu este recomandată, deoarece nu se poate exclude riscul de efect imunosupresor adițional. Metotrexat poate fi administrat în asociere cu Upadacitinibum.

Tratamentul cu Upadacitinibum 15 mg se poate relua după intrerupere, în cazul acutizării bolii, definită ca:

• recurența semnelor sau simptomelor ACG și/sau
• VSH ≥30 mm/h și/sau
• PCR ≥ limita superioară a valorilor normale.

Upadacitinibum în monoterapie nu trebuie utilizat în tratamentul recidivelor acute, deoarece eficacitatea în această situație nu a fost stabilită, reluarea tratamentului făcandu-se de obicei în asociere cu glucocorticoizi. Corticosteroizii trebuie să fie administrați în conformitate cu decizia medicală și ghidurile din practica clinică.

Recomandări și acțiuni în urma monitorizării rezultatelor testelor de laborator

Parametrul de Recomandare privind Acțiune laborator monitorizarea

Tratamentul trebuie întrerupt dacă NAN este < 1 x 109 Număr absolut de celule/l și poate fi reluat odată ce valoarea NAN revine peste neutrofile (NAN) acest prag.

Se evaluează la momentul inițial și

                   Tratamentul trebuie întrerupt dacă NAL este < 0,5 x 10        9   apoi nu mai târziu de 12 săptămâni
Număr absolut de   celule/l și poate fi reluat odată ce valoarea NAL revine peste    după inițierea tratamentului.
limfocite (NAL)    acest prag.                                                       Ulterior, se evaluează în funcție de
                                                                                     managementul individual al
                                                                                     pacientului.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă Hb este < 8 g/dl și poate fi Hemoglobină (Hb) reluat odată ce valoarea Hb revine peste acest prag.

Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă se suspectează Se evaluează la momentul inițial și Transaminaze leziuni hepatice induse de ulterior, conform managementului hepatice medicament. uzual al pacientului.

Se evaluează timp de 12 săptămâni după inițierea tratamentului și, Pacienții trebuie gestionați în conformitate cu ghidurile Lipide ulterior, conform ghidurilor clinice clinice internaționale pentru managementul hiperlipidemiei. internaționale pentru managementul hiperlipidemiei.

IV. Contraindicatii/ Precautii

• Alergie severă sau intoleranță la Tocilizumabum/Upadacitinibum

 Infecții     active,     severe:      în     cazul    apariției  în    timpul      terapiei     cu
  Tocilizumabum/Upadacitinibum tratamentul se întrerupe temporar, până la vindecarea
  infecției. Tratamentul cuTocilizumabum/ Upadacitinibum nu trebuie inițiat la pacienți
  care prezintă o infecție gravă activă, inclusiv infecții localizate.
 Medicii       trebuie     să     fie    precauți    când     au   în   vedere      administrarea
  Tocilizumabum/Upadacitinb la pacienții cu antecedente de infecții recurente sau cronice
  sau cu afecțiuni asociate (de exemplu diverticulită, diabet zaharat și boală pulmonară
  interstițială), care îi pot predispune la infecții.
 Sarcină și alăptare
 Vaccinurile vii și vii atenuate nu trebuie administrate concomitent cu
  Tocilizumabum/Upadacitinibum deoarece nu a fost stabilită siguranța clinică.
 Toți pacienții trebuie testați pentru infecția TBC latentă înainte de a începe tratamentul cu
  Tocilizumabum/Upadacitinibum. Pacienții cu TBC latentă trebuie să urmeze un tratament
  antimicobacterian         standard        înainte    de      a    începe     tratamentul        cu
  Tocilizumabum/Upadacitinibum.
 Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, este
  necesar ca înaintea inițierii terapiei cu Tocilizumabum/Upadacitinibum să se efectueze
  screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali
  care      trebuie     solicitați     alături    de    transaminaze    înainte     de     inițierea
  Tocilizumabum/Upadacitinibum sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs,
  anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi
  anti-VHC. Decizia de inițiere a terapiei la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul
  explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie. Se recomandă
  repetarea periodică a screening-ului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C,
  în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.
 În cazul în care pacientul dezvoltă herpes zoster, trebuie luată în considerare întreruperea
  tratamentului cu Upadacitinibum până la remiterea episodului.
 Nu este recomandată administrarea Tocilizumabum la pacienții cu valori ale numărului
  absolut de neutrofile sub 2 x 109/l.
 Nu este recomandată administrarea Upadacitinibum la pacienții cu valori ale numărului

absolut de neutrofile sub 1 x 109/l.

• Nu este recomandată administrarea Upadacitinibum la pacienții cu valori ale numărului absolut de limfocite (NAL) < 0,5 x 109celule/l.
• Se va acorda o atenție deosebită atunci când se ia în considerare administrarea

Tocilizumabum la pacienții cu valori ale ALT sau AST > 1,5 x LSN. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasă Child-Pugh A) sau moderată (clasă Child-Pugh B). Upadacitinibum nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică (clasă Child-Pugh C) severă.

• Functia renală trebuie monitorizată cu atenție la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă în timpul tratamentului cu Tocilizumabum.
• Upadacitinibum trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă și nu se recomandă la subiecți cu boală renală în stadiu final Nu este necesară ajustarea dozei de

Upadacitinibum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.

• Tocilizumabum trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de ulcerație intestinală sau diverticulită. Upadacitinibum trebuie utilizat cu precauție la pacienții care pot prezenta risc de perforație gastro-intestinală.
• Upadacitinibum trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate pentru pacienții: cu vârsta de 65 de ani și peste; cu antecedente de boli cardiovasculare aterosclerotice sau alți factori de risc cardiovascular (precum fumătorii actuali sau foștii fumători care au fumat o perioadă îndelungată); cu factori de risc pentru malignități (de exemplu, neoplazie curentă sau antecedente de neoplazii.

V. Monitorizarea tratamentului / criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice:

• Pacienții tratați cu Tocilizumabum (162 mg)/Upadacitinibum (15 mg) trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului terapeutic și a eventualelor efecte adverse care pot să apară în cursul tratamentului.
• Monitorizarea se va face atât prin urmărirea parametrilor clinici (urmărirea semnelor și simptomelor de boală descrise mai sus), cât și biologic (nivelurile serice de VSH și CRP, transaminase, hemograma, profil lipidic).
• Monitorizarea poate include evaluare imagistică vasculară (ecografie Doppler a arterelor temporale și extracraniene) în centre cu expertiză, ca metodă complementară evaluării clinice, în special la pacienții tratați cu inhibitori de IL-6 (Tocilizumabum), în cazul suspiciunei de recădere cu markeri inflamatori normali sau în contextul necesității evaluării oportunității prelungirii terapiei peste 52 de săptămâni.
• Evaluarea eficacitatii tratamentului se face prin absenta episoadelor de acutizare a bolii, definite ca: recurența semnelor sau simptomelor ACG și/sau VSH ≥30 mm/h și/sau PCR

≥ limita superioară a valorilor normale.

• In cazul aparitiei unui episod de acutizare a bolii tratamentul cu Tocilizumabum (162 mg)/Upadacitinibum (15 mg) poate fi continuat, dar este necesară creșterea dozei de glucocorticoizi administrați în asociere.

VI. Criterii pentru intreruperea tratamentului

• Reacții adverse severe (vezi mai sus) care impun întreruperea definitivă a terapiei
• Lipsa răspunsului la tratament

VII. Prescriptori: inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din

specialitatea reumatologie sau medicină internă.

Obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie sau medicină internă dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic/sintetic țintit.”