Ataluren

I. INDICAŢII TERAPEUTICE

Ataluren este indicat în tratamentul pacienţilor ambulatorii cu vârsta de 2 ani şi peste (≥ 2 ani) cu Distrofie musculară Duchenne (DMD) determinată de o mutaţie de tip nonsens la nivelul genei distrofinei. Tratamentul cu Ataluren se va adăuga tratamentului preexistent, incluzând tratamentul cu corticosteroizi, terapia fizică.

Pacienţii cu DMD, fără mutaţie nonsens, NU trebuie să primească ataluren.

Pacienţilor, părinţilor sau tutorilor legali (în funcţie de vârsta pacientului) trebuie să li se prezinte criteriile de includere şi excludere din tratamentul cu Ataluren, înainte de începerea tratamentului

II. CRITERII DE INCLUDERE*)

• VÂRSTA: pacienţi cu vârsta ≥ 2 ani;
• DIAGNOSTIC: distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) (Prezenţa unei mutaţii nonsens în gena distrofinei trebuie determinată prin testare genetică);
• ETAPA EVOLUTIVĂ: pacientul trebuie să aibă capacitate de deplasare păstrată (merge

10 paşi fără sprijin);

• CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii

/părinţii sau tutorii au semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului.

*) Pentru includerea în programul de tratament, medicul Neurolog Pediatru sau Neurolog (pentru pacienţii peste 18 ani) va întocmi un dosar care va fi evaluat în unul dintre Centrele de expertiză (enumerate mai jos).

III. CRITERII DE EXCLUDERE

• VÂRSTA: sub 2 ani;
• GREUTATEA: sub 12 kg;
• DIAGNOSTIC: pacienţi cu distrofie musculară Duchenne care nu prezintă o mutaţie nonsens (aceştia nu trebuie să primească ataluren);
• Pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
• ETAPA EVOLUTIVĂ: pacienţi cu distrofie musculară Duchenne care şi-au pierdut capacitatea de deplasare (nu merg 10 paşi fără sprijin);
• CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT: refuzul semnării de către pacienţi/părinţi, tutori a consimţământului informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului.

IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI

• Pacient necompliant la evaluările periodice (mai puţin de 2 prezentări în Centrele de

Expertiză în 14 luni);

• Capacitate vitală forțată <30% sau un scor de 6 pe scala de evaluare a membrelor superioare Brooke. Urmărirea pacienţilor se va face în continuare conform standardelor europene de îngrijire. Pacienţii trebuie să vină în continuare la cel puţin 2 vizite de monitorizare în Centrele de Expertiză în 14 luni;
• Renunţare a pacientului;
• Întrerupere din cauza reacţiilor adverse.

Utilizarea concomitentă a aminoglicozidelor administrate intravenos este contraindicată. Dacă este necesar tratamentul intravenos cu aminoglicozide, trebuie întrerupt tratamentul cu ataluren.

Tratamentul se poate relua la 2 zile după administrarea aminoglicozidelor.

V. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE

Ataluren trebuie administrat pe cale orală în 3 doze, în fiecare zi.

Prima doză trebuie luată dimineaţa, a doua la prânz şi a treia seara. Intervalele recomandate dintre doze sunt de 6 ore între doza de dimineaţă şi cea de prânz, de 6 ore între doza de prânz şi cea de seară şi de 12 ore între doza de seară şi prima doză din ziua următoare.

Pacienţii pediatrici cu greutatea corporală ≥ 12 kg sunt trataţi conform recomandărilor de administrare a dozelor aferente intervalului de greutate corporală.

Doza recomandată este de 10 mg/kg greutate corporală dimineaţa, de 10 mg/kg greutate corporală la prânz şi de 20 mg/kg greutate corporală seara (pentru obţinerea unei doze totale zilnice de 40 mg/kg greutate corporală).

Ataluren este disponibil sub formă de plicuri a câte 125 mg, 250 mg sau 1 000 mg.

În tabelul de mai jos sunt informaţiile privind concentraţia (concentraţiile) de substanţă din plic care trebuie utilizată (utilizate) pentru obţinerea dozei recomandate în raport cu intervalul de greutate corporală.

Interval de Număr de plicuri

greutate    Dimineaţa                  Prânz                         Seara
corporală   Plicuri de Plicuri Plicuri Plicuri de Plicuri Plicuri de Plicuri de Plicuri de Plicuri de
(kg)        125 mg     de 250 de 1000 125 mg      de 250 1000 mg 125 mg         250 mg     1000 mg
                       mg      mg                 mg
12 14       1          0       0       1          0       0          0          1          0
15 16       1          0       0       1          0       0          1          1          0
17 20       0          1       0       0          1       0          0          1          0
21 23       0          1       0       0          1       0          1          1          0
24 26       0          1       0       0          1       0          0          2          0
27 31       0          1       0       0          1       0          1          2          0
32 35       1          1       0       1          1       0          1          2          0
36 39       1          1       0       1          1       0          0          3          0
40 44       1          1       0       1          1       0          1          3          0
45 46       0          2       0       0          2       0          1          3          0
47 55       0          2       0       0          2       0          0          0          1
56 62       0          2       0       0          2       0          0          1          1
63 69       0          3       0       0          3       0          0          1          1
70 78       0          3       0       0          3       0          0          2          1
79 86       0          3       0       0          3       0          0          3          1
87 93       0          0       1       0          0       1          0          3          1
94 105      0          0       1       0          0       1          0          0          2
106 111     0          0       1       0          0       1          0          1          2
112 118     0          1       1       0          1       1          0          1          2
119 125     0          1       1       0          1       1          0          2          2

Mod de administrare:

Ataluren trebuie administrat pe cale orală după amestecarea medicamentului, pentru a se obţine o suspensie, într-un lichid sau în alimente semi-solide. Plicurile trebuie deschise numai în momentul pregătirii dozei. Întregul conţinut din fiecare plic trebuie amestecat cu cel puţin 30 ml

de lichid (apă, lapte, suc de fructe) sau cu 3 linguri de aliment semi-solid (iaurt sau sos de mere). Doza pregătită trebuie omogenizată bine înainte de administrare. Cantitatea de lichid sau de aliment semi-solid poate fi crescută după preferinţa pacientului. Pacienţii trebuie să ia doza în întregime.

VI. MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE

TRATAMENT CU ATALUREN

La includerea în Programul de tratament cu ataluren se documentează următoarele:

• Rezultatul analizei genetice care confirmă mutaţia nonsens la nivelul genei distrofinei;
• Creatinina serică, uree serică şi monitorizarea cistatinei C;
• Colesterolul total, LDL, HDL şi trigliceridele;
• Evaluare clinică conform Fişei de evaluare clinică iniţială (anexa 1).

Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu ataluren:

• Luna a 3-a şi a 9-a ale fiecărui an de la iniţierea tratamentului - de către medicul curant/medicul din ambulatoriul de specialitate;
• Luna a 6-a şi a 12-a ale fiecărui an de la iniţierea tratamentului - într-unul din

Centrele de Expertiză de Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie.

Evaluarea în cadrul monitorizării va cuprinde:

• Evaluare clinică conform fişei clinice de monitorizare (Fişa de evaluare clinică follow- up) (anexa 2) la fiecare 3 luni, conform standardului de îngrijire;
• la interval de 6 luni: o creatinina serică, uree serică şi monitorizarea cistatinei C; o tensiunea arterială sistolică şi distolică în stare de repaus la bolnavii cu nmDMD care primesc ataluren concomitent cu corticosteroizi; o Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcţie de intelect şi cooperare): cu determinarea capacității vitale forțate (FVC)
• la interval de 12 luni: colesterolul total, LDL; HDL; trigliceride.

VII. PRESCRIPTORI:

Medici din specialitatea neurologie pediatrică şi neurologie, cu experienţă în diagnosticul şi controlul terapeutic al distrofiei musculare Duchenne la copii şi adulţi.

• Dosarul pacientului este realizat de fiecare medic prescriptor în parte. Acesta se trimite împreună cu pacientul în Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie

Pediatrică/Neurologie cu experienţă în domeniul bolilor neuro-musculare, pentru confirmarea diagnosticului de certitudine. Se completează fişa clinică iniţială (anexa 1).

• Recomandarea pentru iniţierea tratamentului se face de către medicii din Centrele de

Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experienţă în domeniul bolilor neuro-musculare, după evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia şi după confirmarea diagnosticului. Se menţionează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni, cu reevaluare în vederea continuării).

• Eliberarea medicamentului se face în regim de circuit deschis, pe bază de prescripţie medicală electronică eliberată LUNAR de către medicii Neurologi Pediatri sau

Neurologi (pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 18 ani).

• O dată la 6 luni se face evaluarea în centrul de expertiză, conform cu standardele europene de îngrijire ("standard of care"); medicul curant/din ambulatoriul de specialitate va trimite o copie a evaluării din luna a 3-a, respectiv a 9-a; Centrul de

Expertiză transmite medicului curant/din ambulatoriul de specialitate recomandarea de continuare a tratamentului pentru 6 luni sau recomandarea de întrerupere a tratamentului.

MENŢIUNE - medicul curant/din ambulatoriul de specialitate, neurolog pediatru/neurolog va monitoriza pacientul şi va păstra legătura cu familia; dacă apare un eveniment (de exemplu pierderea ambulaţiei timp de 0 - 6 luni sau un eveniment advers major sau o reacţie alergică la medicaţie - a se vedea criteriile de excludere sau de oprire a medicaţiei - va semnala acest lucru Centrului de Expertiză şi va trimite pacientul pentru oprirea tratamentului. În caz de deces al pacientului - va anunţa imediat Centrul de Expertiză.

Centre de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie

• Spitalul Clinic de Psihiatrie "Prof. Dr. Al. Obregia" Bucureşti - Secţia Clinică de

Neurologie Pediatrică;

• Spitalul Clinic de Copii "Dr. V. Gomoiu" Bucureşti - Secţia Clinică de Neurologie

Pediatrică;

• Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti - Clinica Neurologie (pentru pacienţii ajunşi la vârsta adultă).

Dosarul de iniţiere a tratamentului va conţine următoarele documente:

• datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate);
• referat de justificare, parafat şi semnat de medicul specialist/primar neurolog pediatru/neurolog. Referatele de justificare vor fi înregistrate la Casa de Asigurări de

Sănătate, astfel încât toţi bolnavii să fie luaţi în evidenţă la nivelul CJAS;

• Formularul de verificare a criteriilor de tratament cu Ataluren;
• Consimţământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (Anexa 4 a prezentului protocol);
• bilet de externare dintr-un Centru de Expertiză de Neurologie Pediatrică/Neurologie, care să ateste diagnosticul de Distrofie musculară Duchenne cu mutaţie nonsens;
• buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de distrofie musculară Duchenne cu mutaţie genetică nonsens, semnat şi parafat de un medic specialist/primar genetician;
• evaluarea capacităţii de deplasare a pacientului (conform fişei de evaluare iniţială din

Programul Naţional DMD - anexa 1 a prezentului protocol);

• greutatea pacientului;
• colesterolul total, LDL, HDL, trigliceride;
• creatinina serică, uree serică şi cistatina C;
• tensiunea arterială sistolică şi diastolică în stare de repaus la bolnavii care primesc corticosteroizi.

Anexa Nr. 1

Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie

Fişa clinică de evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu Ataluren a pacientului cu Distrofie musculară progresivă tip Duchenne/Becker

Nume

Prenume

Data naşterii

(ZZ/LL/AAAA) Data evaluării (ZZ/LL/AAAA) Diagnostic |¯| Distrofie musculară Duchenne (DMD) |¯| Distrofie musculară Becker (DMB) |¯| Distrofie musculară formă intermediară (DMI) |¯| Necunoscut/altele (detaliere)*) Adresa Telefon, e-mail Nume, prenume mama Nume, prenume tata Fraţi (nume, prenume, vârstă) Surori (nume, prenume, vârstă) Arbore genealogic Antecedente heredocolaterale de |¯| Pozitive (detaliere) boală musculară |¯| Negative Antecedente personale fiziologice DPM (mers independent, dezvoltare |¯| Mers independent achiziţionat la vârsta de (luni): ....... cognitivă, limbaj, comportament) |¯| Dezvoltare cognitivă în prezent: |¯| N; |¯| Anormală |¯| Limbaj receptiv în prezent: |¯| N; |¯| Anormal |¯| Limbaj expresiv în prezent: |¯| N; |¯| Anormal |¯| Comportament în prezent: |¯| N; |¯| Anormal

Vârsta la diagnostic

Instituţia unde a fost diagnosticat

*) copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutaţie nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluţiei clinice în acest moment

ISTORIC ŞI INFORMAŢII CLINICE NECESARE

• motivul prezentării la medic:
• elementele de debut pot fi:

                Caracteristici clinice                        DA          NU
Deficit muscular
Hipertrofie musculară
Mers pe vârfuri
Mialgii/crampe
Mioglobinurie
Disfuncţii cognitive
Întârziere în DPM
CK crescute, asimptomatic

Complicaţii la anestezie

Diagnostic prenatal

• status-ul tratamentului cortizonic:

|¯| da, primeşte tratament în prezent (detaliere la sfârşitul documentului) |¯| nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut |¯| niciodată |¯| necunoscut

• afectare cardiacă

|¯| da, fără alte detalii (de la vârsta de ..................) |¯| aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de ................) |¯| cardiomiopatie (de la vârsta de ................) |¯| nu |¯| necunoscut

• ventilaţie non-invazivă

|¯| da, tot timpul |¯| da, parte din timp |¯| nu

• ventilaţie invazivă

|¯| da, tot timpul |¯| da, parte din timp |¯| nu

• primeşte medicaţie cardiacă

|¯| da (detaliere la sfârşitul documentului) |¯| nu |¯| necunoscut

• chirurgia scoliozei

|¯| da (la vârsta de ................) |¯| nu |¯| necunoscut

• alte probleme medicale (fracturi, diabet, cataractă, ş.a.m.d.)

|¯| da (detaliere) |¯| nu |¯| necunoscut

• funcţia motorie cea mai bună în prezent

|¯| poate merge independent în prezent |¯| nu poate merge fără suport/ajutor

• foloseşte fotoliu rulant în prezent

|¯| nu |¯| o parte din timp (de la vârsta de ..................) |¯| tot timpul (de la vârsta de ............................)

• este inclus în prezent într-un studiu clinic

|¯| da, în prezent (numele medicamentului ...................) |¯| nu, dar a fost inclus şi a primit tratament în trecut (numele medicamentului ............) |¯| niciodată |¯| necunoscut

DATE CLINICE ŞI EXAMEN CLINIC GENERAL

Caracteristici clinice Valoare

Greutate (kg)

Înălţime (cm)

Perimetru cranian (cm)

TA sistolică şi diastolică în stare de repaus pentru pacienţii care primesc corticoterapie

I. EVALUARE FUNCŢIONALĂ

Umeri şi membre superioare (Scala Brooke) DA NU

• Plecând de la postura de ortostatism cu braţele pe lângă corp, pacientul poate face abducţia braţelor în formă de cerc, ca să se atingă deasupra capului
• Poate ridica braţele deasupra capului doar cu coatele în flexie sau folosind muşchii accesori
• Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml (folosind ambele mâini dacă este necesar)
• Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml
• Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi pentru a ţine un stilou sau pentru a-l ridica de pe masă
• Nu poate duce mâinile la gură şi nici nu le poate folosi în scopuri funcţionale

Şolduri şi membre inferioare (Scala Vignos)

• Merge şi urcă scările fără ajutor
• Merge şi urcă scările cu ajutorul braţelor
• Merge şi urcă scările încet cu ajutorul braţelor

Urcă patru trepte în mai mult de 4 secunde

• Merge fără ajutor şi se poate ridica de pe scaun dar nu poate urca scările
• Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun şi nu poate urca scările
• Merge doar cu ajutor
• Este imobilizat în scaunul cu rotile
• Este imobilizat la pat

II. EVALUARE FUNCŢIONALĂ

Manevră (unitate de măsură) Rezultat Se ridică din decubit dorsal la vertical (secunde) Aleargă 10 metri (secunde) Urcă 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu) (secunde) Testul de mers timp de 6 minute (metri) Scala de evaluare a funcţiei motorii North Star Ambulatory Assessment**) (scor.... /....) (Anexa 3) Scala pentru Performanța Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL ***) (Anexa 3) **) această scală va fi adaptată în funcţie de vârsta pacientului ***) se va efectua numai la pacienții nonambulatori

EXAMEN PSIHOLOGIC

QI***) (copii > 5 ani), QD (2 - 4 ani) (scor) Tulburare globală a dezvoltării (2 - 4 ani), dizabilitate intelectuală (> 5 ani) (DA/NU) Tulburări de vorbire (DA/NU) Tulburare de învăţare Tulburări de comportament (DA/NU) Tulburare din spectrul autist (DA/NU) Tulburare depresivă (DA/NU) ***) se va menţiona tipul testului efectuat;

TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă răspunsul este DA)

ANALIZE UZUALE

               Analiza                        Valoare                     Analiza          Valoare
CK                                                          Cistatina C
GOT                                                         Colesterol total
GPT                                                         LDL colesterol
Uree serică                                                 HDL colesterol
Creatinină serică                                           Trigliceride

TESTE GENETICE

• ca prim test diagnostic: |¯| DA; |¯| NU
• ca al doilea test diagnostic: |¯| DA; |¯| NU
• ce metodă s-a folosit:
• rezultatul analizei genetice care confirmă mutaţia nonsens la nivelul genei distrofinei:

BIOPSIE MUSCULARĂ

• ca prim test diagnostic (înaintea testării genetice): |¯| DA; |¯| NU
• ca al doilea test diagnostic (după testarea genetică): |¯| DA; |¯| NU
• muşchiul unde s-a efectuat (deltoid, biceps, cvadriceps, gastrocnemian, alt muşchi)
• data biopsiei/vârsta la care s-a efectuat
• nu s-a efectuat

REZULTAT BIOPSIE MUSCULARĂ (dacă s-a efectuat)

• imunohistochimie
• testare prin metoda Imunnoblot (western blot)
• cantitate de distrofină: normală/scăzută/nu s-a efectuat
• dacă avem un raport în % pentru cantitatea de distrofină:
• utrofina: prezentă/absentă/modificată cantitativ

EVALUARE CARDIACĂ

• EKG:

|¯| normal |¯| anormal (detaliere):................

|¯| Data efectuării:

• ecografie cardiacă:

|¯| normală |¯| anormală |¯| fracţia de ejecţie a VS (valoare):

|¯| Data efectuării:

EVALUARE FUNCŢIONALĂ RESPIRATORIE

• Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcţie de intelect şi cooperare):

|¯| capacitate vitală |¯| volum expirator forţat: ….…..% |¯| Data efectuării:

EVALUARE RUDE

• FRATE/FRAŢI (dacă este cazul):

|¯| Clinică |¯| CK

|¯| Genetică

• SORĂ/SURORI (dacă este cazul)

|¯| Clinică |¯| CK |¯| Genetică

• MAMA

|¯| Clinică |¯| CK |¯| Genetică

TRATAMENT CORTICOTERAPIC

• Tip corticoterapie, doza, de când primeşte tratament: ...............
• Reacţii adverse: ......................

ALTE TRATAMENTE

• Medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, calciu), doze, de când primeşte tratament: .......................................................

A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient de a înregistra datele în Registrul Naţional:

|¯| DA |¯| NU

A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient pentru acord privind administrarea de ataluren:

|¯| DA |¯| NU

SE RECOMANDĂ:

ATALUREN - doza:

Medic centru de expertiză:

Semnătură, parafă:

Data completării Fişei de iniţiere:

Anexa Nr. 2

Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie Departamentul/Secţia/Ambulatoriul de Neurologie Pediatrică/Neurologie

Fişa clinică de monitorizare a pacientului cu Distrofie musculară progresivă tip Duchenne/Becker în tratament cu Ataluren

Tip evaluare

Medic curant [ ] 3 luni, [ ] 9 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2 ....) ....

Centrul de expertiză [ ] 6 luni [ ]12 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2 ...) ...

Nume Prenume Data naşterii

(ZZ/LL/AAAA) Data evaluării (ZZ/LL/AAAA) Diagnostic clinic |¯| Distrofie musculară Duchenne (DMD) |¯| Distrofie musculară Becker (DMB) |¯| Distrofie musculară formă intermediară (DMI) |¯| Necunoscut/altele (detaliere)*) Adresa Telefon, email Nume, prenume mama Nume, prenume tata Vârsta la diagnostic Data iniţierii tratamentului cu Ataluren *) copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutaţie nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluţiei clinice în acest moment

EXAMEN CLINIC GENERAL (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)

Caracteristici clinice Valoare Greutate (kg) Înălţime (cm) Perimetru cranian (cm) TA sistolică şi diastolică în stare de repaus pentru pacienţii care primesc ataluren concomitent cu corticoterapie INFORMAŢII CLINICE NECESARE (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)

• status-ul tratamentului cortizonic:

|¯| da, primeşte tratament în prezent (detaliere la sfârşitul documentului) |¯| nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut |¯| niciodată |¯| necunoscut

• afectare cardiacă

|¯| da, fără alte detalii (de la vârsta de ............) |¯| aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de .............) |¯| cardiomiopatie (de la vârsta de ..............) |¯| nu |¯| necunoscut

• ventilaţie non-invazivă

|¯| da, tot timpul |¯| da, parte din timp |¯| nu

• ventilaţie invazivă

|¯| da, tot timpul |¯| da, parte din timp |¯| nu

• primeşte medicaţie cardiacă

|¯| da (detaliere la sfârşitul documentului) |¯| nu |¯| necunoscut

• chirurgia scoliozei

|¯| da (la vârsta de .................) |¯| nu |¯| necunoscut

• alte probleme medicale (fracturi, diabet, cataractă, ş.a.m.d.)

|¯| da (detaliere) |¯| nu |¯| necunoscut

• funcţia motorie cea mai bună în prezent

|¯| poate merge independent în prezent |¯| nu poate merge fără suport/ajutor

• foloseşte fotoliu rulant în prezent

|¯| nu |¯| o parte din timp (de la vârsta de .................) |¯| tot timpul (de la vârsta de ......................)

• este inclus în prezent într-un studiu clinic

|¯| da, în prezent (numele medicamentului .......................) |¯| nu, dar a fost inclus şi a primit tratament în trecut (numele medicamentului ..................) |¯| niciodată |¯| necunoscut

EVALUARE FUNCŢIONALĂ (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)

                                           Umeri şi membre superioare                                                 DA   NU
1. Plecând de la postura de ortostatism cu braţele pe lângă corp, pacientul poate face abducţia braţelor în formă
de cerc, ca să se atingă deasupra capului
2. Poate ridica braţele deasupra capului doar cu coatele în flexie sau folosind muşchii accesori
3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml (folosind ambele
mâini dacă este necesar)
4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml
5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi pentru a ţine un stilou sau pentru a-l ridica de pe
masă
6. Nu poate duce mâinile la gură şi nici nu le poate folosi în scopuri funcţionale
Şolduri şi membre inferioare
1. Merge şi urcă scările fără ajutor
2. Merge şi urcă scările cu ajutorul braţelor
3. Merge şi urcă scările încet cu ajutorul braţelor
Urcă patru trepte în mai mult de 4 secunde
4. Merge fără ajutor şi se poate ridica de pe scaun dar nu poate urca scările
5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun şi nu poate urca scările
6. Merge doar cu ajutor
7. Este imobilizat în scaunul cu rotile
8. Este imobilizat la pat

EVALUARE FUNCŢIONALĂ (Se completează la evaluările de la 6 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) Manevră (unitate de măsură) Rezultat Se ridică din decubit dorsal la vertical (secunde) Aleargă 10 metri (secunde) Urcă 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu) (secunde) Testul de mers timp de 6 minute (metri) Scala de evaluare a funcţiei motorii North Star Ambulatory Assessment**) (scor ... /....) **) această scală va fi adaptată în funcţie de vârsta pacientului EXAMEN PSIHOLOGIC

QI***) (copii > 5 ani), QD (2 - 4 ani) (scor) Tulburare globală a dezvoltării (2 - 4 ani), dizabilitate intelectuală (> 5 ani) (DA/NU) Tulburări de vorbire (DA/NU) Tulburare de învăţare

Tulburări de comportament (DA/NU)

Tulburare din spectrul autist (DA/NU)

Tulburare depresivă (DA/NU)

***) se va menţiona tipul testului efectuat; nu este necesară repetarea acestuia mai frecvent de o dată la 2 ani

TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă este necesar) (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)

ANALIZE UZUALE (Se completează la evaluările de la 6 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)

                Analiza                        Valoare                            Analiza                            Valoare
CK                                                            Cistatina C
GOT                                                           Colesterol total****)
GPT                                                           LDL cholesterol****)
Uree serică                                                   HDL cholesterol****)
Creatinină serică                                             Trigliceride****)
  ****) se verifică doar la evaluarea de la fiecare 12 luni de la iniţierea tratamentului cu ataluren

EVALUARE CARDIACĂ (Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la iniţierea tratamentului cu Ataluren)

• EKG:

|¯| normal |¯| anormal (detaliere): ............................

|¯| Data efectuării:

• ecografie cardiacă:

|¯| normală |¯| anormală |¯| fracţia de ejecţie a VS (valoare):

|¯| Data efectuării:

Notă:

• evaluarea cardiacă se va face la fiecare 2 ani înainte de vârsta de 10 ani
• după vârsta de 10 ani: evaluarea cardiacă o dată pe an
• evaluare cardiacă la apariţia semnelor cardiace (acestea pot fi discrete şi nespecifice: scădere în greutate, tuse, vărsături, ortopnee), de către un specialist cardiolog, pentru tratament de specialitate
• pacienţii care au tratament cortizonic necesită o supraveghere mai atentă cardiacă, datorită creşterii în greutate şi al riscului de HTA
• evaluarea cardiacă este obligatorie înainte de orice intervenţie chirurgicală majoră şi intraoperator (EKG)

EVALUARE FUNCŢIONALĂ RESPIRATORIE (Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la iniţierea tratamentului cu Ataluren)

• Spirometrie (după vârsta de 6 ani, în funcţie de intelect şi cooperare):

|¯| capacitate vitală |¯| volum expirator forţat: ..........%

|¯| Data efectuării:

Evaluarea Ambulatorie North Star

TRATAMENT CORTICOTERAPIC

• Tip corticoterapie, doza, de când primeşte tratament: .............................
• Reacţii adverse: ......................

ALTE TRATAMENTE

• medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, suplimente de calciu), doze, de când primeşte tratament: ...........................................................

SE RECOMANDĂ:

[ ] Continuarea tratamentului cu ATALUREN - doza:

[ ] Întreruperea tratamentului cu ATALUREN

Medic centru de expertiză/secţie/ambulatoriul de specialitate:

Semnătură, parafă:

Data completării Fişei de monitorizare:

Anexa 3

Nume: Data:

Data nasterii: Examinator:

 Activitate                      2                                      1                                  0                 Scor
1. Sta           Sta vertical, linistit si         Stand linistit, dar cu un anumit grad      Nu poate sta linistit sau
                 simetric, fara compensare         de compensare (…pe varfuri sau cu          independent, are nevoia de
                 (cu calcaiele plate si            picioarele abduse sau cu fundul            support (chiar minim)
                 picioarele in pozitie neutra )    blocat in afara/soldul flectat, etc)
                 pentru minim 3 secunde            pentru minim 3 secunde
2. Merge         Merge cu rulaj plantar sau cu     Mers persistent sau obisnuit pe            Pierderea mersului
                 picior plat                       varfuri, incapabil sa ruleze consistent    independent – poate folosi
                                                                                              orteze de genunchi-glezna-
                                                                                              picior sau merge pe
                                                                                              distante scurte cu asistenta
3. Se ridica     Capabil sa se ridice in           Cu ajutor din partea coapselor/            Incapabil
de pe scaun      picioare, pastrand bratele        impins in scaun/ intoarcere pe burta
                 pliate. Pozitia de plecare este   sau pozitii de start modificate prin
                 cu soldul si genunchii la 90°,    largirea bazei
                 picioarele pe podea/
                 sprijinite pe o cutie step
4. Sta pe un     Capabil sa stea vertical in       Sta dar fie pentru o clipa sau cu          Incapabil
picior -         mod relaxat (nu fixat) pentru     trunchiul flectat lateral sau are nevoie
drept            3 secunde                         de fixare de exp. prin adductia
                                                   coapselor sau alt truc
5. Sta pe un     Capabil sa stea vertical in       Sta dar fie pentru o clipa sau cu          Incapabil
picior -         mod relaxat (nu fixat) pentru     trunchiul flectat lateral sau are nevoie
stang            3 secunde                         de fixare de exp. prin adductia
                                                   coapselor sau alt truc
6. Urca pe       Pas in fata – nu are nevoie de    Urca lateral/ roteste trunchiul/           Incapabil
cutia step –     suport                            circumduce soldul sau are nevoie de
cu dreptul                                         sustinere
7. Coboara       Cu fata inainte, coboara          Prin lateral, evita coborarea sau are      Incapabil
de pe cutia      controland piciorul de            nevoie de sustinere

step – cu sprijin. Nu are nevoie de dreptul sustinere

8. Urca pe       Pas in fata – nu are nevoie de    Urca lateral/ roteste trunchiul/           Incapabil
cutia step –     suport                            circumduce soldul sau are nevoie de
cu stangul                                         sustinere
9. Coboara       Cu fata inainte, coboara          Prin lateral, evita coborarea sau are      Incapabil
de pe cutia      controland piciorul de            nevoie de sustinere
step – cu        sprijin. Nu are nevoie de
stangul          sustinere
10. Ridica       In decubit dorsal, capul          Capul este ridicat, dar prin flexie        Incapabil
capul            trebuie sa fie ridicat pe linie   laterala sau fara flexia gatului
                 mediana. Barbia se misca          (protractie)
                 catre piept
11. Se           Incepe in decubit dorsal –        Folosrste doua brate/ se trage de          Incapabil
ridica in        poate folosi o mana/ brat         picioare sau se intoarce catre podea
sezand           pentru a se impinge
12. Se           Nu se evidentiaza manevra         Manifesta cel putin una din                a) ARE NEVOIE de
ridica de pe     Gower                             componentele manevrei Gower                ajutorul extern al
podea                                              descries – in special se intoarce catre    obiectelot, de exp. scaun,
                                                   podea si/sau foloseste mana (mainile)      perete SAU b) Incapabil
                                                   pe picioare

 Activitate                   2                                 1                                    0              Scor
13. Sta pe        Sta clar doar pe calcaie          Flecteaza soldul si ridica           Incapabil
calcaie           cu ambele picioare in             doar antepiciorul
                  acelasi timp (se accepta

sa se miste cativa pasi pentru pastrarea echilibrului)

14. Sare     Cu ambele picioare in    Picioarele unul dupa         Incapabil
             acelasi timp, paraseste  altul (evita) sau nu
             solul simultan           realizeaza complet
                                      desprinderea cu ambele
                                      picioare in acelesi timp
15. Sare    Desprinde antepiciorul Capabil sa indoaie              Incapabil
pe piciorul si calcaiul de pe sol     genunchiul si sa ridice
derpt                                 calcaiul, fara desprindere
                                      de la podea
16. Sare    Desprinde antepiciorul Capabil sa indoaie              Incapabil
pe piciorul si calcaiul de pe sol     genunchiul si sa ridice
stang                                 calcaiul, fara desprindere
                                      de la podea
17.Alearga  Ambele   picioare         ,,Alergare Duchenne” /       Merge
(10 m)      parasesc solul (fara faza mers rapid
            se dublu sprijin in
            timpul alergarii)
TOTAL =         / 34

Timpul RFF (de ridicare de la podea): ____, ___

Timpul de alergare/ mers pe 10m: ____, ___

Note:

Scala pentru Performanța Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL) Nume: Data testarii: _ _ / _ _ / _ _ _ _ Performanta Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL pt DMD) – Fisa de lucru

Bratul preferat (folosit la toate testarile):           □ Drept          □ Stang
Extensia cotului ROM: Drept:                         Stang:                 exp.: complet = 0°
contractura 10° = -10°
Supinatie ROM: Drept: □ Complet                  □¾       □½ □¼             Stang: □ Complet           □¾     □½
□¼
Itemul de intrare A – incepeti cu A pentru identificarea punctului de pornire pentru testele ulterioare.
Incercuiti scorul pentru fiecare item.
NU INCLUDETI IN SCORUL TOTAL
  Item     Descriere      0         1        2           3            4               5                  6
  A        Item de     Nicio    Poate         Poate       Poate       Poate ridica    Poate ridica     Poate abduce
           intrare     functie  folosi        ridica 1 ridica         simultan        simultan         simultan
                       utila a  mana          sau 2       paharul     ambele brate ambele brate        ambele brate,
                       mainii   pentru a maini la de                  (la inaltimea deasupra           intr-un cerc
                                tine          gura dar plastic        umarului cu     capului doar     commplet, cu
                                pixul         nu          ce          sau fara        prin indoirea    coatele
                                sau           poate       contine o compensare) coatelor               extinse, pana
                                pentru a ridica           greutate    adica cotul     (scurtand        se ating
                                ridica o      un          de 200g     indoit sau in circumferinta      deasupra
                                moneda pahar ce la gura               extensie.       miscarii/        capului.
                                sau           contine     folosind                    folosind
                                pentru a o                1 sau 2                     muschii
                                conduce greutate maini.                               accesori)
                                un scaun de 200g
                                rulant        la gura.
                                electric.
Pentru itemul A:     Un scor de 3, 4, 5, 6 la itemul A, incepeti cu itemul 1- pe aceasta pagina
                     Un scor de 1, 2, incepeti cu itemul 7 de pe pagina 2
Nivel inalt: regiunea umarului
 Item              Descriere                 0                   1                       2                  Scor
   1      Abductia umerilor,             Incapabil          Poate ridica      Poate abduce simultan

Scorul    ambele brate deasupra                          simultan ambele       ambele brate, intr-un
 de la    capului                                        brate deasupra         cerc commplet, cu
Itemul     ,,Ridica-ti bratele prin                     capului doar prin      coatele extinse, pana
  de      lateral deasupra capului –                      flexia coatelor        se ating deasupra
intrare   incearca sa mentii coatele                    (cu compensare)               capului.
de mai    intinse”
  sus
   2      Ridica ambele brate la         Incapabil         Poate ridica        Ppoate ridica ambele
          inaltimea umarului                             ambele brate la        coate la inaltimea
          (coatele la inaltimea                             inaltimea             umarului fara
          umarului)                                     umarului, fie una          compensare
          ,,Ridica-ti bratele la                         cate una, fie cu
          nivelul umerilor”                               coatele indoite
                                                        (cu compensare)
   3      Flexia umarului la             Incapabil         Capabil, cu             Capabil, fara
          inaltimea umarului                               compensare              compensare
          (fara greutati)
          ,,Intinde mana si atinge
          mana mea”
   4      Flexia umarului la             Incapabil      Capabil sa ridice        Capabil sa ridice
          inaltimea umarului cu o                       greutatea de 500g     greutatea de 500g fara
          greutate de 500g                               cu compensare             compensare
          ,,Intinde-ti mana si atinge
          mana mea”
Anexa 4

FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU DISTROFIE

MUSCULARĂ DUCHENNE, CAUZATĂ DE O MUTAŢIE NONSENS LA NIVELUL GENEI DISTROFINEI (nmDMD) privind tratamentul cu Ataluren (TRANSLARNA)

Subsemnatul(a) ..........................., cu CI/BI ................................ pacient /părinte/tutore legal al copilului .............................. cu CNP .................................diagnosticat cu distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) am fost informat de către ................................. privind tratamentul medical al distrofiei musculare Duchenne cu ataluren (TRANSLARNA).

Translarna este un medicament care conţine substanţa activă ataluren. Translarna este disponibil în 3 concentraţii, fiecare conţinând 125 mg, 250 mg şi 1000 mg de substanţă activă, denumită ataluren. Celelalte componente sunt: polidextroză (E1200), macrogol, poloxamer, manitol (E421), crospovidonă, hidroxietil celuloză, aromă artificială de vanilie (maltodextrină, arome artificiale şi propilen glicol), dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551), stearat de magneziu.

Translarna se utilizează în tratamentul distrofiei musculare Duchenne care este determinată de un defect genetic specific care afectează funcţia musculară normală.

Translarna se utilizează pentru tratarea pacienţilor cu vârste de 2 ani şi peste, care au capacitatea de a se deplasa.

Distrofia musculară Duchenne este cauzată de modificări genetice, care conduc la apariţia unei anomalii a unei proteine din muşchi, denumită distrofină, care este necesară pentru funcţionarea adecvată a muşchilor. Translarna activează producerea distrofinei funcţionale şi ajută la funcţionarea corespunzătoare a muşchilor. Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Translarna de către Agenţia Europeană a Medicamentului pentru distrofia musculară Duchenne cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei.

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Copilul este posibil să manifeste una sau mai multe dintre următoarele reacţii adverse după ce ia Translarna:

Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): cefalee, greaţă, vărsături. Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10): apetit alimentar scăzut, pierdere în greutate, ameţeli, tensiune arterială crescută, tuse, sângerări nazale, constipaţie, diaree, flatulenţă, regurgitaţie, disconfort stomacal, dureri stomacale, erupţii cutanate, dureri de braţe sau picioare, chist renal, urinare cu frecvenţă anormală, urinare involuntară, culoare anormală a urinei, febră, oboseală.

Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile): creşteri ale concentraţiilor de lipide din sânge, creşteri ale rezultatelor testelor funcţiei renale.

Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu este indicat la copii cu vârsta sub 2 ani, deoarece nu a fost testat la acest grup de pacienţi.

Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu trebuie luat dacă pacientul este alergic la ataluren sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primeşte

tratament cu anumite antibiotice, cum ar fi gentamicină, tobramicină sau streptomicină prin injecţie intravenoasă.

Ataluren (Translarna) poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) primiţi sau s-ar putea să primiţi alte medicamente. În special, nu se administrează Translarna cu antibioticele gentamicină, tobramicină sau streptomicină administrate prin injecţie. Acestea pot afecta funcţia renală a copilului.

Spuneţi medicului dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) sunteţi în tratament cu oricare dintre următoarele medicamente:

• aciclovir prescris pentru tratamentul vărsatului de vânt [varicelă],
• adefovir prescris pentru tratamentul hepatitei B cronice şi/sau al infecţiei cu HIV,
• atorvastatină prescris pentru scăderea lipidelor,
• benzilpenicilină prescris pentru infecţii severe,
• bumetanidă prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive,
• captopril prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive,
• ciclosporină prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului de organ,
• famotidină prescris pentru tratamentul ulcerului duodenal activ, tratamentul bolii de reflux gastroesofagian
• furosemid prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive
• metotrexat prescris pentru poliartrită reumatoidă, psoriazis
• micofenolat mofetil prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului
• olmesartan prescris pentru hipertensiune arterială esenţială la adulţi
• oseltamivir prescris pentru prevenirea gripei
• fenobarbital prescris pentru inducerea somnului, prevenirea convulsiilor
• pitavastatină prescris pentru scăderea lipidelor
• pravastatină prescris pentru scăderea lipidelor
• rifampicină prescris pentru tratamentul tuberculozei
• rosuvastatină prescris pentru scăderea lipidelor
• sitagliptină prescris pentru diabet zaharat de tip 2
• telmisartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive
• valsartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive

Aceste medicamente nu au fost testate în asociere cu Translarna şi medicul poate decide să monitorizeze îndeaproape pacientul.

Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Translarna şi periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcţiile hepatice şi renale. Medicul va analiza concentraţiile lipidelor din sânge (grăsimi, precum colesterolul şi trigliceridele) şi funcţia renală o dată la 6 până la 12 luni.

Medicul va monitoriza tensiunea arterială o dată la 3 până la 6 luni, în cazul în care copilul ia un medicament corticosteroid.

Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienţei şi a posibilelor reacţii adverse ale terapiei cu Translarna, am obligaţia de a mă prezenta lunar la medicul curant în primele 6 luni şi apoi pentru o vizită de control într-un Centru de expertiză

Duchenne, şi să respect protocolul de tratament şi supraveghere, aşa cum a fost publicat şi explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluţia stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant sau a medicului coordonator din Centrul de Expertiză.

În situaţia în care în mod nejustificat nu voi respecta obligaţiile asumate, inclusiv de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru distrofia musculară Duchenne determinată de o mutaţie non-sens la nivelul genei distrofinei, care mi-au fost comunicate de către medicul curant sau medicul coordonator din Centrul de expertiză, aceştia au dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament - aşa cum este stipulat în PROTOCOLUL TERAPEUTIC AL BOLNAVILOR CU DISTROFIE MUSCULARĂ DUCHENNE aprobat prin ordin comun al ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate şi în REGULAMENTUL de organizare şi funcţionare a Comisiei de Experţi a Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate pentru implementarea Subprogramului de tratament al bolnavilor cu distrofie musculară Duchenne din cadrul Programului naţional de boli rare.

În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă (pierderea totală a capacităţii de deplasare - menţinută mai mult de 6 luni) medicul curant, împreună cu medicul coordonator pot opta pentru întreruperea tratamentului cu ataluren.

Sunt de acord să respect condiţiile de includere în Sub-Programul Naţional de Tratament al Distrofiei Musculare Duchenne în vederea iniţierii tratamentului cu: ATALUREN (TRANSLARNA).

Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic şi asistenta medicală privind modul de administrare.

Data: Pacient

Semnătura:

Părinte/Tutore legal:

Semnătura:

Medic curant: Medic coordonator Centru de Expertiză:

Semnătura: Semnătura