Bortezomibum

I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII

• Mielomul Multiplu (MM)

II. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)

• indicat ca monoterapie sau în combinații terapeutice, conform ghidurilor ESMO și NCCN, la pacienții adulți cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puțin un tratament și cărora li s-a efectuat un transplant de celule stern hematopoietice sau nu au indicație pentru un astfel de transplant.
• indicat în combinație cu melfalan și prednison sau în alte combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN la pacienții adulți cu mielom multiplu netratați anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice.
• indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN pentru inițierea tratamentului pacienților adulți cu mielom multiplu netratați anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice.

III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)

• Tratamentul trebuie inițiat și administrat sub supravegherea unui medic calificat și cu experiență în utilizarea agenților chimioterapeutici

MIELOM MULTIPLU PROGRESIV (pacienți tratați cu cel puțin o terapie anterioară):

• Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp de suprafață corporală în 4 - 6 administrări lunare, în monoterapie sau în combinații terapeutice.
• Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
• Numărul total al administrărilor să nu depășească 40.

MIELOM MULTIPLU (pacienți netratați anterior)

• pacienți care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice:
• Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp de suprafață corporală în 4 - 6 administrări lunare, în monoterapie sau în combinații terapeutice.
• Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
• Numărul total al administrărilor să nu depășească 40.

• pacienți eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice (terapie de inducție)
• Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 și 11, ca parte a unui ciclu de tratament,
• Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
• Pot fi administrate până la 4 - 6 cicluri din acest tratament asociat.

IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)

Monitorizarea tratamentului se face conform criteriilor EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) reevaluate de către IMWG (Internațional Myeloma Working Group).

Parametrii urmăriți sunt (adaptat fiecărei situații în parte):

• nivelul seric al Proteinei M serice sau urinare (electroforeză cu imunofixare),
• serum free light chains (FLC) pentru MM non-secretor,
• leziunile osoase prin imagistică,
• determinări cantitative imuno-globuline serice (IgA, IgG, IgM),
• plasmocitoza prin aspirat sau biopsie osteomedulară
• cuantificarea plasmocitelor medulare prin imunofenotipare și/sau imunohistochimie.

Subcategorie Criterii de răspuns de răspuns

CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5

CR CR strict plus imunofenotipic Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)

CR strict CR conform definiției de mai jos plus (sCR) Raport normal al FLC și

Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori

CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și

Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și < 5% PC în MO

VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau

Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de proteina M plus

Proteina M urinară < 100 mg/24 ore

PR Reducere > a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau până la < 200 mg în 24 ore.

Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere > 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M.

Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost > 30%.

Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere > 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente.

V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

Nu este indicat tratamentul cu Bortezomibum în cazul:

• Hipersensibilității la bortezomib, boron sau la oricare dintre excipienți și
• în cazul insuficientei hepatice severe.

VI. REACȚII ADVERSE

• Infecții și infestări:
• foarte frecvente: herpes zoster,
• frecvente: pneumonie, bronșită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex.
• Tulburări hematologice și limfatice:

• foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie,
• frecvente: leucopenie, limfopenie.
• Tulburări ale sistemului nervos:
• foarte frecvente: neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică, parestezii, cefalee,
• frecvente: amețeli (excluzând vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei periferice, polineuropatie, disestezie, hipoestezie, tremor.
• Tulburări qastro-intestinale:
• foarte frecvente: vărsături, diaree, greață, constipație,
• frecvente: dureri abdominale, stomatită, dispepsie, scaune moi, dureri la nivelul abdomenului superior, flatulență, distensie abdominală, sughiț, ulcerații bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie.
• Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat:
• foarte frecvente: erupții cutanate,
• frecvente: edeme periorbitale, urticarie, erupții cutanate pruriginoase, prurit, eritem, hipersudorație, piele uscată, eczemă.

VII. CO-MORBIDITĂȚI

• Pacienții cu MM au patologia asociată caracteristică vârstnicului, comorbiditățile fiind date de afectarea cardio-vasculară, cerebro-vasculară, diabet, afectare renală sau hepatică, pulmonară sau gastro-intestinală
• Tratamentul cu BORTEZOMIBUM trebuie întrerupt la apariția oricărui efect toxic nonhematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia. Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu BORTEZOMIBUM poate fi reinițiat.

VIII. PRESCRIPTORI:

• inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz.
• continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz.

DCI SOMATROPINUM

I.Definiția afecțiunii Sindromul Prader-Willi (SPW, OMIM #176270) este o afecțiune genetică rară caracterizată prin hipotonie și tulburări de alimentație neonatale, ulterior cu hiperfagie și obezitate progresivă, hipogonadism, talie finală adultă mică, și tulburări cognitive și de comportament.

În 65 – 70% din cazuri, cauza e deleția parțială a regiunii 15q11.2-q13 (DEL15) a cromozomului 15 paternal; în 25 – 30% din cazuri cauza e disomia cromozomului 15 de origine maternă (UPD15), iar în aproximativ 1% din cazuri cauza e reprezentată de defecte de amprentare (ID) sau de translocații la nivelul cromozomului 15. Repartiția pe sexe este 1:1.

Incidență – 1:25.000 nou-născuți vii.

Scopul tratamentului cu somatropinum la persoanele cu sindrom Prader-Willi este îmbunătățirea creșterii lineare în copilărie, atingerea taliei ținte finale și îmbunătățirea compoziției corporale. Dacă se inițiază terapie cu somatropinum, se recomandă continuarea ei cât timp beneficiile depășesc riscurile.

II. Diagnostic

Diagnosticul sindromului Prader-Willi este confirmat prin testare genetică citogenetică sau moleculară. Panelul de diagnostic genetic pentru SPW se poate realiza prin efectuarea cariotipului, a studiilor de metilare, tehnica FISH și respectiv a probelor ADN microsatelit, efectuate în mod secvențial.

Pe baza anamnezei și examenului clinic se stabilește indicația de testare genetică; semnele și simptomele sunt dependente de vârstă. Trăsăturile specifice includ: buză superioară îngustă, ochi migdalați, acromicrie, criptorhidism, hipoplazie organe genitale.

III. Evaluarea pacientului înainte de inițierea terapiei cu rhGH

Evaluarea se va face obligatoriu de către echipe multidisciplinare desemnate în centre universitare agreate (a se vedea punctul VII)

Specialitate Măsuri specifice Endocrinologie Auxologie – înălțime, greutate, indice de masă corporală, circumferință abdominală, ± pliuri cutanate, status pubertar Vârstă osoasă – pentru pacienții pediatrici Funcție tiroidiană – TSH, FT4 Ax hipotalamo-hipofizo-adrenal – indicație de evaluare individualizată, în funcție de tabloul clinic, anamneză, dar obligatorie dozarea matinală bazală a ACTH și cortizolului Ax GH-IGF1 – determinare IGF 1, teste stimulare GH (obligatorii la pacienții adulți), la copii ele NU sunt considerate esențiale în luarea deciziei de tratament cu rhGH Dacă vârsta ≥ 6 ani – evaluare metabolică – hemoglobină glicozilată, glicemie a jeun, insulinemie, ± test oral de toleranță la glucoză pentru pacienții la risc (antecedente familiale diabet zaharat, acanthosis nigricans) Evaluare risc cardio-vascular – colesterol total, trigliceride, HDL colesterol, LDL colesterol Evaluare steatoza hepatică – GOT, GPT, ecografie abdominală ± Evaluare compoziție corporală – DXA sau bioimpedanță

Genetică medicală Testare genetică Sfat genetic

Evaluare     nutrițională   Jurnal de dietă
(pediatru/ endocrinolog/    Evaluare compoziție dietă
diabetolog/ dietetician)    Evaluare consum de calorii
                            Controlul alimentelor disponibile

Neurologie și psihiatrie Teste psihometrice adecvate vârstei pediatrică Fizioterapie – la nevoie O.R.L. Evaluare pentru tulburări respirație în somn, sforăit, vegetații adenoide Recomandări posibile – amigdalectomie, adenoidectomie Pneumologie Obligatoriu – monitorizare pulsoximetrică în somn Studiu polisomnografic Ortopedie pediatrică Radiografie coloană vertebrală – evaluare risc scolioză Vârsta de inițiere – minim 2 ani, preferabil înainte de instalarea obezității; în cazuri individualizate se poate iniția încă din perioada de sugar, dar nu mai devreme de 3 luni.

Contraindicații de inițiere terapie – obezitate severă (obezitate > percentila 95 cu complicații: steatohepatita nonalcoolică, anomalii ale homeostaziei glicemice) diabet zaharat necontrolat, apnee obstructivă de somn severă netratată, cancer activ, psihoză activă, hipersensibilitate la somatropinum sau la excipienții acestuia, sarcina.

IV. Tratament – doze, mod de administrare

Pacienți de vârstă pediatrică – terapia se inițiază cu doze de 0,5 mg/m2, cu ajustarea dozelor la 3 – 6 luni în funcție de răspunsul clinic și biochimic (nivel IGF1), până la atingerea dozei de 1 mg/m2.

În perioada de tranziție – 0,1 – 0,2 mg/zi, în funcție de prezența edemelor, tratament și sensibilitate anterioare la rhGH, utilizare concomitentă de preparate orale cu estrogeni. Ajustarea dozelor se va face în funcție de răspunsul clinic și biochimic (nivel de IGF1). Pentru IGF1 nu se recomandă depășirea nivelului superior al intervalului de referință pentru laboratorul folosit.

Somatropinum se administrează injectabil, subcutanat, seara la culcare, iar locul administrării trebuie schimbat pentru a preveni lipoatrofia.

Această indicație se codifica la prescriere 858

V. Monitorizare

Pe tot parcursul terapiei se va evalua periodic raportul risc/beneficiu; se vor avea în vedere ameliorarea deficitului statural, îmbunătățirea compoziției corporale, creșterea calității vieții, raportate la apariția/agravarea comorbidităților și/sau apariția efectelor adverse.

Reguli monitorizare

• La 3 – 6 luni monitorizare auxologică – greutate, înălțime, indice de masă corporală, evaluare status pubertar, evaluare coloană vertebrală, dozare IGF1. Se preferă inducerea pubertății atât la sexul masculin cât și la sexul feminin cu preparate transdermice conform normelor de bună practică clinică și la vârsta medie pubertară.
• La 6 – 12 luni evaluare compoziție corporală – circumferință abdominală și/sau pliuri cutanate și/sau DXA sau bioimpedanță – pentru determinarea procentuală a grăsimii și a masei musculare corporale

• La 6 – 24 luni, în mod individualizat – determinarea vârstei osoase
• Repetare polisomnografie:
• în primele 3 – 6 luni de tratament la copiii cu vârsta peste 2 ani și cu apnee ușoară/absența apneei
• în primele 4 – 6 săptămâni la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu apnee moderată
• Ex ORL la 6 luni sau mai devreme dacă apar semne și simptome de apnee obstructivă și/sau infecție respiratorie
• Radiografie coloană vertebrală pentru evaluarea progresiei scoliozei – la nevoie
• Monitorizare la 6 luni a funcției tiroidiene (TSH, free T4)
• Evaluare ax hipotalamo-hipofizo-adrenal la 6 luni sau în caz de simptomatologie specifică apărută spontan sau în caz de stress – dozare cortizol bazal ±ACTH, respectiv teste dinamice
• Evaluare metabolică la 6 luni (glicemie, profil lipidic, insulinemie și/sau HbA1c, OGTT)
• Evaluare psihiatrică – dacă apare deteriorarea comportamentului sau simptomatologie specifică floridă
• Echipa multidisciplinară care să includă dialog permanent – inclusiv cu nutriționist, psiholog, fizioterapeut, logoped.

Criterii de întrerupere a terapiei:

• Apneea de somn severă
• Epifizioliza
• Apariția crizelor comițiale
• Dezvoltarea unei neoplazii
• Oricare din contraindicațiile inițierii terapiei.

Criterii de scădere a dozelor:

• Apneea moderată
• Hipertensiunea intracraniană benignă
• Edeme
• Complicații ortopedice cu excepția epifiziolizei
• Apariția rezistenței la insulină

VI. Considerații ale terapiei în perioada de tranziție – după vârsta osoasă de 14 ani la fete și 16 ani la băieți se oprește tratamentul și după 3 – 6 luni de pauză se identifică pacienții cu deficit de GH prin test la insulină.

GH sub 5 ng/ml în testare definește deficitul de GH și permite reluarea terapiei cu rhGH în doze de 0,1 – 0,2 mg/zi.

VII. Prescriptori

Tratamentul cu Somatropin este indicat a fi prescris de medicii din specialitatea Endocrinologie, cu acordul echipei multidisciplinare formată din: endocrinolog, genetician, pneumolog, psiholog, pediatru, psihiatru, ORL în centre universitare unde este posibil și diagnosticul molecular (București, Iași, Timișoara, Tg Mureș, Cluj-Napoca, Constanța).