Bulevirtidum

Introducere

Bulevirtidum (BLV) este un lipopeptid mirystoylat alcătuit dintr-un lanț de 47 de aminoacizi din structura domeniului pre-S1 al AgHBs mare, care se leagă de receptorul celular specific de intrare al VHB în celula hepatică – peptidul co-transportor sodiu-taurocolat (natrium- taurocholate cotransporting polypeptide; NTCP), localizat la nivelul membranei bazolaterale a hepatocitelor – blocând intrarea în celulă a VHB și VHD. Administrarea continuă a BLV reduce progresiv proporția celulelor hepatice infectate și diseminarea infecției VHD VHB- mediată (nu și răspândirea infecției VHD independentă de VHB/NTCP, prin intermediul diviziunii celulare a hepatocitelor infectate).

I. Indicația terapeutică

Tratamentul infecției cronice cu virusul hepatitic delta (VHD) la pacienții adulți cu boală hepatică compensată care au ARN-VHD plasmatic (seric) detectabil și la pacienți copii si adolescenți cu vârsta de 3 ani sau peste, cu o greutate de cel puțin 10 kg. cu boală hepatică compensată.

II. Obiectivul terapiei

Obiectivul terapiei cu BLV este încetinirea/oprirea progresiei bolii hepatice, prevenirea apariției cirozei, decompensării și complicațiilor hepatice, inclusiv prevenirea apariției hepatocarcinomului. Adițional, tratamentul cu BLV are ca scop reducerea mortalității de cauză hepatică, creșterea supraviețuirii și îmbunătățirea calității vieții pacienților cu co- infecție VHB-VHD.

III. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament

A. Criterii de eligibilitate (includere)

Pacienții adulți, adolescenți și copii cuvârsta peste 3 ani (peste 10 kg) cu boală hepatică compensată VHB plus VHD (hepatită cronică, indiferent de gradul fibrozei și ciroză hepatică compensată Child A și MELD <15 la momentul evaluării și în antecedente) cu replicare activă VHD (ARN-VHD detectabil) cu/fără replicare VHB sunt candidați pentru tratamentul antiviral specific cu BLV.

• Criterii virusologice:
• anticorpi anti-VHD pozitivi de tip IgG sau totali detectați prin tehnici validate în laboratoare acreditate;
• AgHBs pozitiv, de preferat efectuat printr-o metodă cantitativă validată într-un laborator acreditat;
• AgHBe pozitiv/negativ;
• ADN-VHB detectabil/nedetectabil;
• ARN-VHD detectabil prin tehnici de tip real time (RT)-PCR standardizate, cu sensibilitate adecvată efectuat într-un laborator acreditat.

• Criterii biochimice:
• ALT (TGP) sau/și AST (TGO) indiferent de valoare (normală sau crescută).

B. Evaluare pre-terapeutică

• Evaluarea infecției VHD:
• Anticorpi IgG sau totali anti-VHD; ARN-VHD – determinare cantitativă.

• Evaluarea infecției VHB:
• AgHBs, AgHBe/anti-HBe, ADN-VHB – determinare cantitativă.

• Evaluarea stadiului afecțiunii hepatice:
• Hemograma completă, biochimie extinsă (care să cuprindă ALT (TGP), AST(TGO), fosfataza alcalină, GGT, bilirubina, albumina), coagulograma;
• Markeri tumorali (AFP, CA 19-9);
• Fibroscan sau Fibro/ActiTest/Fibromax/ELF, Ecografie abdominală, CT/RMN (la nevoie: AFP>100ng/ml, ficat macronodular, cu noduli >2 cm), endoscopie digestivă superioară (Fibroscan: > 20kPa, trombocite < 100.000/mmc);
• Biopsie hepatică - în situația în care poate contribui la stadializare (în special atunci când investigațiile non-invazive și examenul clinic nu sunt concluzive) sau poate influența managementul pacientului.

• Evaluarea co-morbidităților și medicației concomitente
• Anticorpi anti-VHC, anti-HIV, creatinina, Cl creatinină estimat;
• În cazul unor comorbidităţi sau/și tratament cronic pentru afecțiuni extrahepatice se recomandă evaluări specifice pentru afecțiunile asociate (cardio-vasculară, respiratorie, metabolică, neurologică, psihiatrică etc.), pentru care este necesar un raport medical eliberat de către medicul specialist care îngrijeşte afecțiunea asociată coinfecției VHB-

VHD prin eliberarea unei scrisori medicale. O atenție specială trebuie acordată pacienților cu afecțiuni severe cu speranță de viață limitată, unde decizia de inițiere a tratamentului va fi luată după o consultare între medicul specialist care îngrijește afecțiunea respectivă și medicul care prescrie medicația cu BLV;

• Identificarea co-factorilor care pot influența negativ evoluția sub tratament și consilierea pacienților în vederea eliminării/controlului acestora (alcool, tutun, obezitate etc.);
• Consilierea în vederea complianței și aderenței la tratament.

NB. Întrucât conform RCP- ului medicamentului sunt atenționări cu privire la populația vârstnică (>65 de ani), insuficiența renală cronică, femeile care alăptează sau care sunt în perioada fertilă și nu folosesc o metodă contraceptivă eficientă pe durata tratamentului, considerăm că aceste categorii de pacienți își vor asuma eventualele reacții adverse/complicații ce pot apărea în cursul tratamentului, prin semnarea consimțământului informat prevăzut în Anexă.

C. Criterii de excludere/contraindicații

• Pacienți cu vârsta mai mică de 3 ani (sau cu greutate sub 10kg), la care siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite;
• Femei gravide, pe toata perioada sarcinii;
• Pacienții cu ciroza decompensată (Child B și C);
• Pacienții cu contraindicații/alergie/reacții adverse cunoscute sau dezvoltate după inițierea tratamentului cu BLV.

IV. Tratament

Mod de administare (posologie)

Doza optimă și durata terapiei cu BLV nu sunt stabilite cu precizie, iar recomandările actuale pot fi revizuite în acord cu recomandarile ulterioare ale ghidurilor de specialitate. BLV trebuie administrat în doză de 2 mg o dată pe zi (la fiecare 24 ore ± 4 ore) prin injecție subcutanată, ca monoterapie sau prin administrare concomitentă cu un analog nucleozidic/nucleoditic pentru tratamentul infecției preexistente cu virusul hepatitic B (VHB). Doza recomandată

pentru copii și adolescenți este în funcție de greutate, așa cum se detaliază în tabelul de mai jos. În conformitate cu recomandările Ghidului European (EASL, august 2023) pentru Managementul Hepatitei Delta, administrarea concomitentă a unui analog nucleozidic/nucleotidic pentru tratamentul infecției co-existente cu VHB este indicată pentru toți pacienții cu infecție cronică VHB și ADN-VHB> 2000UI/L și pentru pacienții cu ciroză hepatică compensată și ADN VHB pozitiv, indiferent de valoarea acestuia, pe perioadă nedeterminată sau la indicația medicului curant. Pacienții în tratament cu analogi nucleozidici/nucleotidici vor continua acest tratament în asociere cu terapia cu BLV, pe termen nedefinit.

Combinația de (Peg)Interferon alfa 2a (conform RCP-ului produsului) și BLV poate fi luată în considerare la pacienții fără intoleranță cunoscută / fără contraindicații (Peg)Interferon.

Asocierea Bulevirtidum cu (Peg)interferon este la latitudinea medicului prescriptor, ținând cont de prezența contraindicațiilor, a intoleranței cunoscute la interferon, și estimarea gradului de aderență la o terapie combinată ce poate cumula și reacțiile adverse ale Peg-Interferon alfa 2a. Terapia combinată cu Bulevirtidum-(Peg)Interferon la acești pacienți se administrează pe perioadă determinată (2 ani) cu evaluarea răspunsului terapeutic la 6 luni în cursul terapiei.

Până în prezent conform ghidului EASL nu sunt suficiente date care să ateste beneficiul suplimentar al terapiei combinate și care să îl recomande ca tratament de primă linie.

Dozele pentru pacienții copii și adolescenți care folosesc bulevirtidum 2 mg pulbere pentru soluție injectabilă

Greutate corporală (kg)     Doză de bulevirtidum reconstituită 2 mg Doză      zilnică          de
                            pulbere pentru soluție injectabilă (ml) bulevirtidum
10 kg până la < 25 kg       0,5 ml                                      1 mg
25 kg până la < 35 kg       0,75 ml                                     1,5 mg
35 kg și peste              1 ml                                        2 mg

Durata tratamentului

Nu se cunoaște durata optimă a tratamentului cu BLV în monoterapie, indiferent de asocierea cu analogii nucleozidici/nucleotidici pentru VHB. Tratamentul trebuie continuat cât timp este asociat cu un beneficiu clinic, biochimic sau virusologic ( a se vedea pct VII).

Având în vedere mecanismul de acțiune al bulevirtidum (BLV), care constă în inhibarea intrării de novo a VHB/VHD în hepatocite prin blocarea NTCP și în absența unui efect antiviral direct asupra replicării virale, este de așteptat ca declinul ARN VHD să se producă lent, gradual și să fie uneori întârziat. În acest context, evaluarea răspunsului terapeutic trebuie să integreze nu doar dinamica virusologică, ci și parametrii biochimici, beneficiul clinic global și markerii neinvazivi ai afectării hepatice. Datele disponibile pentru BLV 2 mg din studiul MYR 301 și din experiența real life (SAVE-D) susțin un beneficiu terapeutic consistent, demonstrat prin ameliorarea parametrilor urmariți, printr-un impact favorabil asupra calității vieții, asupra stadiului fibrozei hepatice și asupra evoluției clinice pe termen lung.

În mod particular, evaluarea pacienților care au prezentat o reducere <2 log a ARN VHD la săptămâna 96 evidențiază faptul că un răspuns virusologic aparent suboptimal la acest moment temporal nu trebuie interpretat automat ca lipsă de beneficiu terapeutic. Dimpotrivă, aceste date sugerează că, la un subset relevant de pacienți, beneficiul clinic și biologic poate continua să se acumuleze sub tratamentul cu BLV, susținând necesitatea menținerii terapiei pentru o durată de cel puțin 144 de săptămâni, atunci când aceasta este bine tolerată și asociată cu beneficiu clinic (a se vedea pct. VII).

În același timp, datele referitoare la întreruperea tratamentului cu BLV din studiul MYR 301 arată că oprirea tratamentului în absența unui control susținut al bolii poate conduce la rebound viral, agravare biochimică și implicit la o posibilă deteriorare clinică, motiv pentru care, reluarea promptă a tratamentului este justificată dacă terapia a fost întreruptă. În consecință, aderența și prelungirea perioadei de tratament trebuie considerate elemente esențiale pentru maximizarea eficacității BLV în practica clinică. În concordanță cu ghidul EASL, se recomandă ca tratamentul cu BLV să nu fie întrerupt atât timp cât există beneficiu clinic. Această abordare este susținută de particularitățile terapiei, de posibilitatea unei disocieri între răspunsul virusologic și cel biochimic și de faptul că, la unii pacienți, răspunsul virusologic relevant poate deveni evident doar după o expunere terapeutică prelungită (a se vedea pct. IX).

În monoterapia cu BLV, întreruperea tratamentului în acest context poate fi aplicată în 2 situații:

• seroconversia suținută în sistemul AgHBs (cu verificarea AgHBs/AcHBs de cel puțin două ori într-un interval de minumum 6 luni);
• pierderea răspunsului virusologic, biochimic sau a beneficiului clinic (apariția complicațiilor sau a decompensării conform pct. VII).

V. Monitorizare terapeutică

Pacienții vor fi incluși de către medicii prescriptori la începutul terapiei într-o bază de date electronică aparținând registrului de screening pentru hepatite cronice virale dezvoltat la Institutul Național de Sănătate Publică (INSP).

În acest scop unitățile sanitare care au medici specialiști de gastroenterologie sau specialiști de boli infecțioase în contract cu o casă de asigurări de sănătate și care consideră că au facilitățile necesare pentru efectuarea investigațiilor specifice și pentru managementul reacțiilor adverse și a complicațiilor apărute în timpul terapiei vor solicita credențiale de utilizator de registru către Institutul Național de Sănătate Publică prin intermediul Direcțiilor de Sănătate Publică Județene (DSP).

Monitorizarea terapiei va include și introducerea parametrilor de monitorizare în acest registru, precum și a reacțiilor adverse raportate, managementul acestora, decizia de continuare sau întrerupere a terapiei.

Pentru a exclude o prezentare suplimentară a pacientului la medicul prescriptor, acesta va putea elibera prima reteță dacă pacientul întrunește criteriile de includere în tratament, urmând ca în intervalul până la eliberarea celei de-a doua rețete să fie introduse toate datele solicitate de registru.

Reacțiile adverse, managementul, decizia de continuare sau întreruperea tratamentului vor fi introduse în registru în maxim 72h de la instalarea evenimentului advers sau de la decizia de continuare/întrerupere a terapiei.

Reacțiile adverse vor trebui raportate și prin sistemul național de raportare al ANMDMR.

VI. Monitorizarea în cursul tratamentului

Monitorizarea clinică, virusologică, biochimică, imagistică

• Nivelul ARN-VHD trebuie determinat la fiecare 12 luni (48 săptămâni) sau oricând, atunci când situația clinică o impune (deteriorare clinică, creșterea valorilor transaminazelor);
• Testele biochimice corelate cu activitatea bolii [ALT (TGP) /AST (TGO), GGT], hemograma și testele care reflectă disfuncția hepatică (INR, albumina, bilirubina etc.) trebuie repetate la 6 luni (24 săptămâni) sau ori de câte ori este nevoie, în funcție de stadiul bolii hepatice;

• Determinarea elastografică a fibrozei hepatice este recomandată anual în cursul terapiei cu BLV sau mai frecvent în funcție de stadiul afecțiunii;
• Ecografia abdominală trebuie efectuată sistematic la 6 luni (24 săptămâni) interval în cursul terapiei cu BLV, în funcție de severitatea bolii hepatice, ca instrument de supraveghere pentru apariția hepatocarcinomului, pentru urmărirea progresiei bolii, fluxului sanguin portal, apariției ascitei;
• AgHBs, ac. anti-HBs și ADN-VHB trebuie efectuate la fiecare 6 luni (24 săptămâni) în cursul terapiei de menținere; se vor iniția analogii nucleozidici/nucleotidici în raport cu criteriile expuse la punctul IV. In cazul in care ADN-VHB e nedetectabil in timpul terapiei cu analogi, monitorizarea se va efectua la 12 luni.

Se recomandă ca monitorizarea clinică, virusologică și imagistică necesară (inclusiv evaluarea gradului de fibroză) pentru aprecierea continuării terapiei să se efectueze la 48 săptămâni.

Intervalul 48-52 săptămâni (perioada în care pacientul se află încă în tratament), permite medicului curant să obțină rezultatele biochimice, imagistice și virusologice și implicit să formuleze recomandarea de continuare a terapiei.

Se recomandă ca evaluarea cantitativă a ARN-VHD pre-terapeutic și în cursul monitorizărilor să fie efectuată la același laborator, pentru a minimaliza variabilitatea datorită tehnicilor diferite.

Nota 1: Monitorizarea clinică, virusologică, biochimică și imagistică se realizează în centrele care au inițiat tratamentul; aceleași centre vor face și recomandarea de continuare/oprire a terapiei.

VII. Evaluarea răspunsului terapeutic și a beneficiului clinic

Răspunsul terapeutic la BLV în monoterapie sau prin administrare concomitentă cu un analog nucleozidic/nucleotidic pentru tratamentul infecției coexistente cu virusul hepatitic B (VHB) se poate evalua prin determinarea valorilor ARN-VHD care trebuie să întrunească următoarele criterii pentru a defini un raspuns terapeutic : ARN-VHD nedetectabil sau reducerea cu 2log10 din valoarea pre-terapeutică (raspuns virusologic) sau ALT/AST normale la 1 an (48 de săptămâni) de tratament.

Beneficiul clinic se definește prin oricare din cele trei: absența progresiei stadiului fibrozei hepatice (la teste non-invazive – bazate pe elastografie sau biomarkeri), ameliorarea disfuncției hepatice (evaluată prin scoruri funcționale hepatice: Child-Pugh, MELD) sau prevenirea complicațiilor cirozei hepatice.

VIII. Monitorizarea și tratamentul reacțiilor adverse

BLV este bine tolerat, fără efecte adverse semnificative care să impună oprirea terapiei.

Cele mai frecvente reacții adverse întâlnite în cursul terapiei sunt:

• Fatigabilitate, greață, cefalee, vertij, leuco-trombopenie;
• Reacții adverse la locul injecției s.c.;
• Creșterea nivelului plasmatic al acizilor biliari fără disfuncție hepatică sau prurit, reversibilă la întreruperea tratamentului;
• Decompensarea hepatică;
• Reactivarea transaminazelor.

Monitorizarea va fi făcută de către medicul curant care prescrie rețetele lunare împreună cu medicul prescriptor ce a inițiat terapia (dacă rețetele ulterioare au fost eliberate de către alt medic decât medicul prescriptor inițial).

Este necesar să se acorde o atenție specială persoanelor cu vârsta peste 65 ani, pacienților cu insuficiența renală cronică, pacienților cu coinfecții (HIV, HCV) (nu există studii/date privind siguranța și eficiența tratamentului în aceste situații). Suplimentar, conform RCP-ului produsului este preferabil să nu fie administrat la femeile însărcinate și la femeile de vârsta fertilă care nu utilizează o metodă contraceptivă eficientă.

IX. Criterii de oprire a tratamentului

• Lipsa răspunsului virusologic sau a beneficiului clinic (pct. VII)
• Decompensarea apărută în cursul terapiei
• Seroconversia suținută în sistemul AgHBs

Oprirea tratamentului cu BLV poate duce la reactivarea infecției cu VHD și VHB și la exacerbarea hepatitei. În cazul opririi tratamentului trebuie monitorizată cu atenție funcția hepatică, inclusiv nivelurile transaminazelor, precum și încărcătura virală a ADN-VHB și a ARN-VHD.

În cazul întreruperii tratamentului cu BLV, ARN-VHD trebuie testat și după 1, 3, 6, 12 luni și ulterior, anual, pentru a monitoriza recidiva replicării virale. Tratamentul poate fi reluat în acest caz în baza beneficiului clinic.

Se recomandă oprirea tratamentului la valori ale transaminazelor >10 ori peste valoarea maximă a normalului și în oricare altă situație pe care medicul curant o consideră amenințătoare de viață.

În cazul în care se observă lipsa de aderență la tratament (intreruperea voluntara a tratamentului din partea pacientului) medicul prescriptor va specifica în registru acest eveniment și va decide reluarea sau oprirea definitivă a terapiei la acel pacient.

Nota 2: Întreruperea tratamentului cu BLV va fi decisă de către medicul curant care a inițiat tratamentul.

X. Prescrierea tratamentului

Tratamentul se inițiază de către medicii din specialitatea gastroenterologie şi medicii din specialitatea boli infecţioase, numiți medici prescriptori, din unitățile sanitare aflate în relație contractuală cu o casă de asigurări de sănătate, care au capacitatea tehnică de a efectua toate investigațiile menționate în evaluarea pre-terapeutică.

Rețetele de continuare a tratamentului pot fi eliberate, în baza scrisorii medicale emise de către medicii prescriptori din specialitatea gastroenterologie şi specialitatea boli infecţioase din ambulatoriu, din zona teritorială în care locuieşte bolnavul, care vor avea implicit si responsabilitatea supravegherii evoluției sub tratament, iar în cazul unor evenimente adverse semnificative va colabora cu medicul prescriptor care a inițiat terapia.

Tratamentul va fi prescris lunar, pentru o perioada de 30 de zile, o cutie de Bulevirtidum asigurând tratamentul pentru 30 de zile.

ANEXA

DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT PENTRU TRATAMENT

Subsemnata/ul ..............................................................................................................................

CNP :

Domiciliat/ă în str………………………………………… nr. …, bl. …, sc. …, et. ….., ap.... sector.….., localitatea.…………………………., judeţul.……………………., telefon......... având diagnosticul sunt de acord să urmez tratamentul cu □ PEGINTERFERONUM ALFA 2 A ……………….....................................

□ BULEVIRTIDUM ……………………..................................................…...

şi cu o durată de                  □ 24 săptămâni                           □ 52 săptămâni                                                □
nedeterminată

• Am fost informat/ă asupra conţinutului, importanţei şi consecinţelor administrării acestei terapii.
• Am fost informat că până în prezent nu sunt date/studii cu privire la populația vârstnică (>65 de ani), insuficiența renală cronică și femeile care alăptează, și îmi asum reacțiile adverse.
• Am fost informat (ă) să folosesc o metodă contraceptivă pe durata tratamentului având în vedere că nu sunt studii cu privire la teratogenitatea medicamentului.
• Am fost informat/ă că există o probabilitate mare (45 – 46%) ca tratamentul să nu fie eficient.
• Mă declar de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente.
• Mă declar de acord să urmez instrucţiunile medicului, să răspund la întrebări şi să semnalez în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.
• Mă oblig să anunţ medicul curant în cazul în care trebuie să iau alte medicamente decât cele prescrise de acesta.
• Mă oblig să informez medicul curant detratamentele antivirale pe care le-am urmat anterior şi să dau toate detaliile cu privire la acesta.
• Mă declar de acord cu întreruperea tratamentului în cazul apariţiei reacţiilor adverse sau a lipsei de răspuns terapeutic.

• Medicul prescriptor care supraveghează pacientul pe perioada tratamentului este
• Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului

Vă rugăm să răspundeţi la întrebările de mai jos încercuind răspunsul potrivit:

1.     Aţi discutat cu medicul curant despre tratamentul pe care îl veţi urma?     DA / NU
2.     Aţi înţeles care sunt beneficiile şi riscurile acestui tratament?           DA / NU
3.     Sunteţi de acord să urmaţi acest tratament?                                 DA / NU
4.     Aţi înţeles că reacţiile adverse ale acestui tratament, care pot avea consecinţe asupra
       sănătăţii dumneavoastră, putând conduce chiar la deces, pot impune oprirea
       tratamentului?          DA / NU

Sunt de acord cu prelucrarea datelor cu caracter personal, în conformitate cu prevederile Regulamentului (UE) nr. 679/2016 al Parlamentului European și al Consiliului Uniunii Europene privind protecția persoanelor fizice în ceea ce privește prelucrarea datelor cu caracter personal și privind libera circulație a acestor date și de abrogare a Directivei 95/46/CE (Regulamentul general privind protecția datelor) şi cu prevederile legale în vigoare, în scopul acordării asistenţei medicale în cadrul sistemului de asigurări sociale de sănătate din România.

Data ...............................................

Semnătura pacientului .........................................”