Cetrorelixum

I. Definiția afecțiunii:

Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.

Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15 - 20%, iar în decursul unui an se așteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obțină o sarcină.

Indicații ale stimulării ovariene în infertilitate:

• Disfuncții ovulatorii:
• Oligoovulația (ovulații rare, neregulate)
• Anovulația (ovulație absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)
• Deficiențe ale fazei luteale
• Infertilitate de cauză neexplicată
• Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH și LH. Administrarea concomitentă de FSH și LH, tratament de primă intenție.

CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS)

OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producție de estrogeni endogeni.

Nivel de prolactină normal.

Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop)

Indicație terapeutică: administrarea de primă intenție de FSH și LH

OMS Grup II: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, disfuncții ale ciclului menstrual, deficiențe ale fazei luteale. Producție endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut.

II. Stadializarea afecțiunii:

Afecțiune cronică

Indicațiile tratamentului:

Prevenirea ovulației premature la pacientele aflate în perioada stimulării ovariene.

III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)

• Vârsta: minimă 18 ani
• Sex: feminin

Parametri clinico-paraclinici:

• Absența afecțiunilor care contraindică sarcina
• Absența infecțiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului
• Frotiu Papanicolau - normal

• Culturi sterile din col și sperma partenerului
• Uter și cel puțin o trompă permeabile
• FSH bazal < 10 ml/ml
• Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili

IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)

Cetrorelixum 0,25 mg se administrează injectabil subcutanat în peretele abdominal inferior.

Prima administrare de cetrorelixum 0,25 mg trebuie efectuată sub supravegherea unui medic și în condiții ce permit instituirea de urgență a tratamentului în cazul apariției reacțiilor alergice/pseudoalergice.

Următoarea injecție poate fi autoadministrată dacă pacienta este avertizată asupra semnelor și simptomelor care pot indica hipersensibilitatea, consecințele acesteia și necesitatea unei intervenții medicale imediate.

Conținutul unui flacon (0,25 mg cetrorelixum) se administrează injectabil o dată pe zi, la interval de 24 ore, fie dimineața, fie seara. După prima administrare se recomandă ținerea sub observație a pacientei timp de 30 minute pentru siguranța că nu apar reacții alergice/pseudoalergice. Măsurile de tratament în cazul unor astfel de situații trebuie să fie disponibile urgent.

Administrarea matinală: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a sau a 6-a a stimulării ovariene (aproximativ la 96 până la 120 ore după inițierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante și se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine inclusiv în ziua de inducere a ovulației.

Administrarea de seară: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a a stimulării ovariene (aproximativ la 96 ore până la 108 ore după inițierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante și se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine până în seara precedentă zilei de inducere a ovulației.

Numărul de cicluri de tratament este variabil în funcție de răspunsul individual la tratament al pacientei.

SCHEMA DE TRATAMENT CU ANTAGONIȘTI GnRH (CETRORELIXUM):

• Administrare de FSH 150 UI în zilele: 2, 3, 4, 5, 6 ale ciclului;
• Administrare de antagonist GnRH (Cetrorelixum): 0,25 mg în ziua 5 sau 6 a ciclului (în funcție de ora administrării);
• Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant ~ 14 mm);
• Administrare de FSH 225 UI și 0,25 mg Cetrorelixum/zi în zilele (5), 6, 7, 8, 9 ale ciclului;
• Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 10 mm, foliculul dominant > 17 mm);
• Administrare hCG 10000 UI în ziua 10 a ciclului

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)

Parametrii clinici:

Evaluarea cuplului:

a. Anamneza ambilor parteneri:

• Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilității, metode de contracepție utilizate și durata de timp, stil de viață (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire),

obiceiuri alimentare, condiție fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiații sau toxice, traume, stres.

• Antecedente medicale familiale: afecțiuni genetice, afecțiuni maligne;
• Antecedente medicale personale: sarcini anterioare și evoluția lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecții pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieții sexuale (disfuncții sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreție de mucus, conizație, electrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecțioase și vaccinări.
• Anamneza specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare) b. Depistarea factorilor de risc care reduc șansele de succes ale tratamentului; c. Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament.

Parametrii paraclinici:

• Investigații paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:

INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ

A. Investigații generale:

• Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului
• Hemoleucograma
• Grupa sanguină
• Screening pentru Hepatită B și HIV
• Frotiu cervico-vaginal
• Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani
• Testarea imunității la rubeolă, eventual varicelă
• Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului
• Monitorizarea ovulației
• Ecografie genitală

B. Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală:

• Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B
• Testări: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria
• Histerosalpingografia
• Laparascopie
• Investigații imunologice
• Investigații genetice
• Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului
• Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreție vaginală

INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN

MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:

A. Ecografie transvaginală

Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului

Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm.

• Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r-hCG, pentru declanșarea ovulației
• Se recomandă raport sexual a doua zi după administrarea de hCG

*) Ecografia transvaginală este suficientă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuri

Se urmărește ecografic:

a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației); b. evaluarea numărului și mărimii foliculilor ovarieni.

• Analize hormonale:

• Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv;
• Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650 - 3300 pmol/l).

Analize hormonale suplimentare:

• Determinarea pick-ului de LH seric/urinar în ziua 8 - 9 (dacă LH > 10 UI/l șansa de succes este redusă);
• Temperatura bazală.

EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:

Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml);

dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare;

Prezintă mai mult de 3 foliculi preovulatori cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.

SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:

• reducerea dozei de FSH;
• amânarea administrării de hCG (coasting);
• anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susținerea luteală);
• se poate face reducție foliculară.

EVALUAREA          FORMELOR          CLINICE      ALE     SINDROMULUI          DE    HIPERSTIMULARE
OVARIANĂ:

Debut: imediat postovulator

Forma ușoară:

• disconfort abdominal;
• creștere în greutate;
• distensie abdominală ușoară;
• ovare de 5 - 8 cm diametru;

Conduita terapeutică:

• tratament conservator, simptomatic, ambulator;
• hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei;
• evitarea eforturilor și a raportului sexual;
• administrare de analgetice orale;

Forma medie:

• greață, vomă, durere abdominală;
• dispnee;
• distensie abdominală, ascită moderată;
• ovare < 12 cm diametru;

Conduita terapeutică:

• tratament conservator, simptomatic, ambulator;
• hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei;
• evitarea eforturilor și a raportului sexual;
• administrare de analgetice orale;

Forma severă:

• ascită, hidrotorax, distensie abdominală marcată;
• hemoconcentrație, hipovolemie, oligurie;
• insuficiență renală, tromboembolism, ruptură ovariană;

Conduita terapeutică:

• spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică;
• reechilibrare hidroelectrolitică;
• administrare de albumină și heparină;
• prudență deosebită în administrarea de diuretice;
• paracenteză, toracocenteză;
• Criterii de eficiență a tratamentului (criterii de măturare foliculară):

• Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm
• Estradiol > 150 pg/ml/folicul
• Factori de risc:

• vârsta tânără;
• masa corporală redusă;
• sindromul ovarelor polichistice;
• valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml;
• dezvoltarea a numeroși foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm;
• antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană.

VI. Criterii de excludere din tratament:

• Reacții adverse:

• Hipersensibilitate la substanța activă sau orice analog structural de GnRH, hormoni peptidici sau oricare dintre excipienți
• Sindrom de Hiperstimulare Ovariană
• Comorbidități: Paciente cu afecțiuni renale sau hepatice moderate sau severe

• Sarcina și alăptarea

• Menopauza

VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată

În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu cetrorelixum este reluat la următorul ciclu de tratament în aceleași condiții de prescriere.

Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcție de răspunsul individual al pacientei.

VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie și endocrinologie.