Deferasiroxum

I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII

• Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în: o beta-talasemia majoră și intermedia o sindroame mielodisplazice o aplazie medulară o alte anemii o boli hemato-oncologice politransfuzate o transplant medular
• Sindroamele talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT)
• Evoluție progresivă spre deces în absența tratamentului transfuzional și a tratamentului chelator de fier.

II. CRITERII DE INCLUDERE:

• - tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (
• 7 ml masă eritrocitară/kg și lună) la pacienții cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult
• atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienți: o la pacienții copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge (≥7 ml masă eritrocitară /kg și lună), cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani, o la pacienții adulți, copii și adolescenți cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg și lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult, o la pacienții adulți, copii și adolescenți, cu vârsta de 2 ani sau mai mult cu supraincarcare cronica cu fier secundara transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar in alte situatii decat sindroamele talasemice (aplazia medulara, anemia diseritropietica, alte anemii ereditare, sindroame mielodisplazice, alte boli hemato-oncologice politransfuzate, transplant medlar)
• tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani și peste această vârstă

III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):

A. Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate

Doze:

• după transfuzia a aprox. 20 unități masă eritrocitară sau concentrația serică de feritină >1000 µg/l
• doza inițială de 14 mg/Kgc/zi;
• poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice inițiale de 21 mg/kg la pacienții care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism și cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg și lună (aproximativ >4 unități/lună pentru un adult)
• la valori ale feritinei serice sub 1000 micrograme/l încărcarea cu fier este controlată cu o doză de 7 - 10 mg/Kgc/zi;
• tratament zilnic în funcție de valoarea feritinei serice, pentru obținerea unei balanțe negative a fierului.

Ajustarea dozei

• la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinței de evoluție a concentrației plasmatice a feritinei
• ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg și vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient și obiectivelor terapeutice (menținerea sau reducerea încărcării cu fier)
• la pacienții care nu sunt controlați în mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentrația plasmatică a feritinei persistă la valori peste 2500 µg/l și nu indică o tendință de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg
• la pacienții cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg: reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg după ce s-a realizat controlul (concentrația plasmatică a feritinei persistă sub 2500 µg/l și indică o tendință de scădere în timp)
• la pacienții la care concentrația plasmatică de feritină a atins valoarea țintă (de regulă, între 500 și 1000 µg/l): reduceri ale dozei în trepte de

3,5 până la 7 mg/kg pentru menținerea nivelurilor de feritină în intervalul țintă.

Forma farmaceutică.

• Deferasiroxum comprimate pentru dispersie orală 125 mg, 250 mg și 500 mg
• Deferasiroxum comprimate filmate 180 mg, 360 mg

Deferasiroxum comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasiroxum, formula comprimate pentru dispersie orală. În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg.

Dozele corespondente pentru formulele diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Tabelul 1: Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge

Comprimate Comprimate Feritină pentru Transfuzii filmate/granule plasmatică dispersie orală

                                                         După 20 unități (aprox.   sau       >1000 µg/l
Doza inițială    14 mg/kg/zi          20 mg/kg/zi
                                                         100 ml/kg) de ME

>14 ml/kg/lună de ME

                 21 mg/kg/zi          30 mg/kg/zi        (aprox. >4 unități/lună
Doze inițiale                                            pentru un adult)
alternative                                              <7 ml/kg/lună de ME
                 7 mg/kg/zi           10 mg/kg/zi        (aprox. <2 unități/lună
                                                         pentru un adult)

Pentru Jumătate din pacienții bine O treime din doza doza de controlați cu de deferoxamină deferoxamină deferoxamină

Monitorizare Lunar Interval-țintă 500-1000 µg/l

Trepte      de              Creștere
ajustare   (la 3,5 - 7 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi
fiecare    3-6 Până     la  28 Până     la 40                                                >2500 µg/l
luni)          mg/kg/zi         mg/kg/ zi

Scădere

3,5-7 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi

La       pacienții La     pacienții                                            <2500 µg/l
tratați cu >21 tratați cu >30
mg/kg/zi           mg/kg/zi

500-1000 Când se atinge valoarea-țintă µg/l

Doza maximă 28 mg/kg/zi 40 mg/kg/zi

Se va avea în vedere <500 µg/l întreruperea tratamentului

B. Sindroame talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT) Tratamentul de chelare trebuie început atunci când concentrația hepatică de fier [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentrația plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 µg/l

Doza inițială Doza zilnică inițială recomandată de deferasirox la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp

Ajustarea dozei

• la fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creștere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥ 7 mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 µg/l și nu prezintă o tendință descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experiență cu doze peste acest nivel la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii.
• daca feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l, doza nu trebuie să depășească 7 mg/kg
• la pacienții la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puțin atunci când CHF este < 7 mg

Fe/g mu sau feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l

• daca feritină plasmatică < 300 µg/l, tratamentul trebuie oprit.

În cazul trecerii de la administrarea de comprimate pentru dispersie orală la utilizarea de comprimate filmate, doza administrată sub formă de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza administrată sub formă de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită până la cea mai apropiată concentrație a unui comprimat întreg.

Dozele corespondente pentru ambele forme farmaceutice sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Tabelul 2: Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

Comprimate Concentrație Comprimate Feritină pentru hepatică de fer filmate/granule plasmatică dispersie orală (CHF)*

Doza inițială 7 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi ≥5 mg Fe/g ms sau >800 µg/l

Monitorizare Lunar

Creștere

Trepte            de 3,5 - 7 mg/kg/zi    5-10 mg/kg/zi       ≥7 mg Fe/g ms                  >2000 µg/l
ajustare          (la
fiecare 3-6 luni)                    Scădere
                      3,5-7 mg/kg/zi       5-10 mg/kg/zi     <7 mg Fe/g ms                  ≤2000 µg/l

Doza maximă           14      mg/kg/zi 20     mg/kg/zi
                      7 mg/kg/zi       10 mg/kg/zi

La adulți

                                       neevaluat         si           ≤2000 µg/l
La copii și adolescenți

Întreruperea tratamentului <3 mg Fe/g ms sau <300 µg/l

Readministrarea tratamentului Nerecomandata

*CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice.

IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:

Test Frecvență

Feritinemie lunar

Creatinemie - de două ori înainte de începerea tratamentului

• săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei, lunar după aceea

Clearence al creatininei - înainte de începerea tratamentului;

• săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei, lunar după aceea

Concentrații plasmatice lunar ale transaminazelor

Proteinurie la 3 luni

Indicatori    ai   funcției după cum este necesar
tubulare

Testare    auditivă        și înainte de începerea tratamentului și apoi anual
oftalmologică

V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

• Reacții adverse: o creșteri persistente și progresive ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice; o creșteri ale valorilor creatinemiei (> 33% fată de valoarea inițială) sau scăderi ale valorilor clearence-ului creatininei (< 60 ml/min.) o modificări semnificative ale rezultatelor testelor auditive și oftalmologice; o reacții grave de hipersensibilitate (șoc anafilactic și angioedemul).
• Co-morbidități: o insuficiența renală sau disfuncții renale semnificative; o insuficiență hepatică severă;
• hipersensibilitate la substanța activă a deferasirox-ului sau la oricare dintre excipienți;
• sarcina.

VI. PRESCRIPTORI:

• medicul hematolog;
• in judetele in care nu exista medic hematolog, prescriptia poate fi facuta de medicul oncolog
• medicul pediatru