Dupilumabum

I. Indicaţii terapeutice

Adulți și adolescenți

Dupilumabum este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, ca terapie adăugată de întreținere pentru astm sever, însoțit de inflamație de tip Th2, care este inadecvat controlata cu doze mari de corticosteroizi inhalatori (CSI) plus un alt medicament utilizat ca tratament de întreținere.

Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani Dupilumabum este indicat la copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, ca terapie adăugată de întreținere pentru astm sever, însoțit de inflamație de tip Th2, care este inadecvat controlata cu doze medii până la mari de corticosteroizi inhalatori (CSI) plus un alt medicament utilizat ca tratament de întreținere.

Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 527 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

Inflamația de tip Th2 este o componenta importanta în mecanismul fiziopatologic al astmului.

Dupilumabum este un anticorp monoclonal uman de tip IgG4 care exercită o acțiune inhibitorie asupra semnalizării celulare a interleukinei-4 (IL-4) și interleukinei-13(IL-13).

Dupilumabum inhibă semnalizarea celulară a IL-4 prin intermediul receptorului de tip I (IL-4 Rα/γc), precum și semnalizarea celulară a IL-4 și IL-13 prin intermediul receptorului de tip II (IL-4 Rα/IL- 13Rα). IL-4 și IL-13 sunt factorii principali implicați în afecțiunile inflamatorii de tip Th2 la om, cum este astmul de tip Th2.

La pacienții tratați cu Dupilumabum se produce blocarea timpurie a cascadei inflamatorii de tip Th2, interferând receptorii specifici pentru IL-4 si IL-13 și determinând un efect în lanț asupra unui număr mare de mediatori proinflamatori.

II. Criterii de includere a pacientilor cu astm sever in tratament cu Dupilumabum

a) Criterii de includere:

• Adulți si adolescenți cu astm sever cu vârsta de 12 ani si peste;

• Copii cu astm sever cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani

• Pacienții cu astm sever inadecvat controlat în ciuda unei aderențe bune la tratamentul optimizat maximal cu doze mari de CSI–LABA și a managementului factorilor contributivi, sau care se agravează atunci când tratamentul în doze mari este redus, care la evaluarea fenotipului de astm sever au un tip eozinofilic sau Th2 care conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul şi

Prevenirea Astmului (GINA 2025) încă prezintă: a. Eozinofile in sânge ≥ 150 elemente/μL și ≤ 1500 elemente/ μL sau b. FeNO ≥ 25 ppb sau c. Eozinofile in sputa ≥ 2%

Daca eozinofilele si/sau FeNO nu sunt crescute se recomandă repetarea de până la 3 ori a determinarilor, la cel putin 2 săptămâni de la oprirea CSO sau de la reducerea la cea mai mica doza de CSO necesara pentru un control relativ al bolii.

• Management al astmului prescris de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă: a. tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare (Anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune (tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă la tratament confirmată de medicul curant); b. managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau al altor condiţii (fumatul de ţigarete sau vaping);

• Lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA 2025, definită prin una dintre: a. control redus al simptomelor (simptome frecvente sau utilizarea frecventă a terapiei de ameliorare a simptomelor, activitate limitată de astm, treziri nocturne cauzate de astm) b. necesitatea tratamentului cronic continuu sau intermitent cu corticosteroid oral pentru ameliorarea sau menținerea controlului astmului

*CSO – corticoterapie orala *CSI – corticoterapie inhalatorie *FeNO – fracția de oxid nitric in aerul exhalat

b) Criterii de excludere:

• copii cu vârsta sub 6 ani, având astm bronșic sever

Contraindicații

• Hipersensibilitate/intoleranță la Dupilumabum sau la unul din excipienţi

III. Tratament

• Posologie

Doza recomandată la adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste):

La următoarele categorii de pacienți se recomanda o doză inițială de 600 mg (două injecții de 300 mg), urmată de administrarea a 300 mg ca injecție subcutanată la interval de 2 săptămâni

• pacienți cu astm sever și care se află în tratament de întreținere cu corticosteroizi orali
• pacienți cu astm sever și dermatită atopică moderată până la severă
• adulți cu astm sever și cu rinosinuzită cronică severă, însoțită de polipoză nazală

Pentru toți ceilalți pacienți, se recomanda o doză inițială de 400 mg (două injecții de 200 mg), urmată de administrarea a 200 mg ca injecție subcutanată la interval de 2 săptămâni.

Doza recomandată la copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, în funcție de greutate:

Greutate    corporală        a Dozele inițială și ulterioare
pacientului
15 kg - 30 kg                      100 mg la interval de 2 săptămâni (Q2W)
                                   sau
                                   300 mg la interval de 4 săptămâni (Q4W)
30 kg - 60 kg                      200 mg la interval de 2 săptămâni (Q2W)
                                   sau
                                   300 mg la interval de 4 săptămâni (Q4W)
60 kg sau peste                    200 mg la interval de 2 săptămâni (Q2W)

La copiii cu astm bronșic și dermatită atopică severă asociată, conform indicației aprobate, doza recomandată este:

Greutate    corporală          a Doză inițială                       Doze ulterioare
pacientului
15 kg până la                     300 mg (o injecție de 300 300 mg la interval de 4 săptămâni
                                  mg) în Ziua 1, urmată de o (Q4W)*, începând după 4 săptămâni
mai puțin de 60 kg                doză de 300 mg în Ziua 15  de la doza din Ziua 15
60 kg sau peste                   600 mg (două injecții de 300 300 mg la interval de 2 săptămâni
                                  mg)                          (Q2W)
*doza poate fi crescută la 200 mg, cu administrare la interval de 2 săptămâni, pe baza evaluării
medicului

• Durata terapiei: Dupilumabum este indicat în tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua terapia trebuie stabilită la prima reevaluare (la 4 luni de la initiere) si apoi cel puțin anual, în funcție de gradul de control, estimat prin severitatea afecțiunii și prin frecvența exacerbărilor. Tratamentul va fi continuat inca 6-12 luni pentru pacienții la care se menține răspunsul parțial favorabil, apoi reevaluare.

Medicația va fi prelungită apoi doar la cei cu raspuns bun, in baza evaluării anuale.

• Mod de administrare

Stiloul injector (pen-ul) preumplut de dDupilumabum nu este destinat utilizării la copii cu vârsta sub 12 ani. Pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, forma de prezentare adecvată pentru administrarea la această grupă de pacienți este seringa preumplută de Dupilumabum.

Dupilumabum se administrează injectabil, subcutanat, la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepția unei zone circulare cu o rază de 5 cm situată periombilical, și în regiunea superioară a brațului.

Administrarea la nivelul regiunii superioare a brațului este recomandata doar dacă Dupilumabum este administrat de o altă persoană .

Fiecare seringă preumplută/stilou injector (pen) preumplut sunt pentru o singură utilizare.

Pentru doza inițială de 600 mg se administrează consecutiv două injecții de 300 mg, în două locuri de administrare diferite. Se recomandă utilizarea alternativă a locurilor de administrare a injecției, la fiecare injecție în parte.

Dupilumabum nu trebuie administrat injectabil la nivelul pielii sensibile, lezate sau care prezintă echimoze ori cicatrici.

Tratamentul cu Dupilumabum poate fi administrat injectabil la domiciliu, dacă medicul curant stabilește că acest lucru este adecvat, fie prin autoadministrare, fie administrat de persoana care îngrijește pacientul.

Se recomandă ca prima doză să se administreze sub supraveghere, în spital sau în cabinetul medical al specialistului ce iniţiaza terapia.

Pacienţilor și/sau persoanelor care îngrijesc pacienții trebuie să li se asigure instruirea corespunzătoare privind pregătirea și administrarea Dupilumabum, anterior utilizării.

În cazul pacienților copii, cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani, administrarea primelor două doze de Dupilumabum se vor face sub supravegherea medicului prescriptor, următoarele putând fi efectuate în cabinetul medicului de familie, până la vizita de reevaluare, vizită destinată stabilirii existenței unui

răspuns terapeutic. Ulterior, aparținătorii pot opta, în baza unui instructaj adecvat și a unui consimțământ semnat pentru administrare la domiciliu, de către persoana care îngrijește pacientul.

• Doză omisă. Dacă este omisă administrarea unei doze la interval de două săptămâni, injecția trebuie administrată în decurs de 7 zile de la doza omisă, apoi reluați schema terapeutică inițială a pacientului.

Dacă doza omisă nu este administrată în decurs de 7 zile, așteptați până la următoarea doză conform programului inițial. Dacă este omisă administrarea unei doze la interval de 4 săptămâni, injecția trebuie administrată în decurs de 7 zile de la doza omisă, apoi reluați schema terapeutică inițială a pacientului.

Dacă doza omisă nu este administrată în decurs de 7 zile, administrați doza, începând o nouă schemă terapeutică de la această dată

• Reacții adverse posibile

Reacții de hipersensibilitate: Dacă apare o reacție de hipersensibilitate sistemică (imediată sau întârziată), administrarea Dupilumabum trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiată terapia adecvată.

Au fost raportate cazuri de reacție anafilactică, angioedem și boală a serului/reacții asemănătoare cu boala serului. Cazurile de reacție anafilactică și angioedem au debutat în decurs de câteva minute până la șapte zile după administrarea injectabilă a Dupilumabum.

Alte reacții adverse frecvente pot fi: reacții la locul de administrare al injecției (includ eritem, edem, prurit, durere și inflamație), conjunctivită, artralgie, herpes oral și eozinofilie.

Au fost raportate cazuri rare de boală a serului, reacții asemănătoare cu boala serului, reacție anafilactică și keratită ulcerativă.

Raportarea reacțiilor adverse.

Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze imediat orice reacție adversă suspectată a fi produsa de trapia cu Dupilumabum prin intermediul sistemului național de raportare (https://adr.anm.ro).

IV. Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

• Pacienții care prezintă infestări cu helminți preexistente trebuie tratați înainte de inițierea tratamentului cu Dupilumabum. Dacă pacienții se infestează în timpul tratamentului cu

Dupilumabum și nu răspund la tratamentul antihelmintic, administrarea Dupilumabum trebuie întreruptă până la eliminarea infestării.

• Pacienții aflați în tratament cu Dupilumabum pot fi imunizați cu vaccinuri cu virusuri inactivate sau ce conțin subunități/fragmente virale (de exemplu vaccinarea pentru gripa sezonieră cu virus inactivat). Vaccinurile vii și vaccinurile vii atenuate nu trebuie administrate concomitent cu

Dupilumabum, întrucât siguranța și eficacitatea clinică nu au fost încă stabilite. Se recomandă ca imunizarea pacientului cu vaccinuri vii și vaccinuri vii atenuate să fie adusă la zi, în conformitate cu ghidurile în vigoare privind imunizarea, înainte de administrarea tratamentului cu Dupilumabum.

• Dupilumabum nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potential justifică riscul posibil pentru făt. Se recomanda si opinia medicului ginecolog. Nu se cunoaște dacă

Dupilumabum se excretă în laptele uman sau se absoarbe sistemic după ingestie. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Dupilumabum, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă. Se recomandă și opinia medicului pediatru/neonatolog

• Administrarea corticosteroizilor pe cale sistemică, topică sau inhalatorie nu trebuie întreruptă brusc la inițierea tratamentului cu Dupilumabum. Scăderea dozei de corticosteroizi, dacă este cazul, trebuie efectuată progresiv și sub directa supraveghere a unui medic.
• Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală în cazul în care astmul nu este controlat sau dacă se agravează după inițierea tratamentului.

• Intercurentele respiratorii apărute în timpul tratamentului nu necesită întreruperea administrării de

Dupilumabum și trebuiesc tratate conform practicii curente vizând exacerbările.

V. Monitorizarea tratamentului cu Dupilumabum

Evaluarea țintei terapeutice de către medicul specialist privind severitatea bolii şi a gradului de control al exacerbărilor se va face cel puțin la 4 luni de la inițierea tratamentului, prin următorii parametri (comparativ cu valorile preexistente inițierii tratamentului cu Dupilumabum):

• Controlul astmului prin chestionarele de control al astmului la adult și copil ACT/ACTc sau ACQ (Anexele 2 și 3);
• Prezența si frecvența exacerbărilor severe;
• Spirometrii (in mod ideal vor fi facute 2 pe an, minim 1).

Pe baza acestor parametri medicul curant va clasifica răspunsul la tratament ca:

• Răspuns favorabil complet pentru toate criteriile:
• ameliorarea scorului simptomatic ACT (vezi valorile de punctaj aferente controlului complet, pe varste) sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 puncte;
• ameliorarea sau menținerea funcției pulmonare;
• dispariția exacerbărilor severe.

• Răspuns parțial favorabil (cel puțin 1 criteriu de răspuns favorabil);

• Răspuns nefavorabil (niciun criteriu de răspuns favorabil) sau agravare.

Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienții la care se menține răspunsul favorabil (complet sau parțial) pe o perioada de inca 6-12 luni, apoi reevaluare. Vor continua tratamentul cu Dupilumabum doar pacientii cu raspuns favorabil. Monitorizarea pacientilor si deciziile terapeutice vor fi personalizate in baza reevaluarilor la 3-6 luni interval.

VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului

Oprirea tratamentului cu Dupilumabum se face prin:

• Decizia unilaterala a pacientului de a întrerupe tratamentul;
• Decizia medicală de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței la tratament, a lipsei de aderența la tratament si la planul scris de actiune privind controlul bolii sau a răspunsului nefavorabil (lipsa răspunsului) după vizita de la 4 luni de la inițierea făcută de specialist sau la vizita ce survine după perioada de extensie de 6-12 luni, recomandată la cei cu răspuns parțial favorabil, la momentul primei reevaluări.

VII. Prescriptori

Medicii care pot iniția terapia cu Dupilumabum sunt cei din specialităţile pneumologie, alergologie şi imunologie clinică, pneumologie pediatrica, pediatrie. Continuarea prescripției poate fi făcuta și de către medicii din ambulatoriu de specialitate clinic, in specialitățile mai sus mentionate sau de către medicul de familie, în baza scrisorii medicale transmisa de medicul care a initiat tratamentul, in dozele si pe durata prevazuta in aceasta (până la reevaluare). Calendarul reevaluărilor necesare fiecarui caz in parte, va fi comunicat prin scrisoarea medicală.

Anexa 1

Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori.

Adulți și adolescenți (> 12 ani)

Corticosteroid inhalator doză zilnică (mcg) (doza masurata)

                               Mica                 Medie           Mare
Beclometazonă    dipropionat 200-500                500-1000        ≥ 1000
(CFC)
Beclometazonă    dipropionat 100-200                200-400         ≥ 400
(HFA)
Budesonidă (DPI)               200-400              400-800         ≥ 800
Ciclesonidă (HFA)              80-160               160-320         ≥ 320
Fluticazonă furoat (DPI)       100                  n/a             ≥ 200
Fluticazonă propionat (DPI)    100-250              250-500         ≥ 500
Fluticazonă propionat (HFA)    100-250              250-500         ≥ 500
Mometazonă furoat              110-220              220-440         ≥ 440
Triamcinolon acetonid          400-1000             1000-2000       ≥ 2000

Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani

Corticosteroid inhalator doză zilnică (mcg) (doza masurata)

                               Mica                 Medie           Mare
Beclometazonă    dipropionat 100-200                200-400         ≥ 400
(CFC)
Beclometazonă    dipropionat 50-100                 100-200         ≥ 200
(HFA)
Budesonidă (DPI)               100-200              200-400         ≥ 400
Budesonidă (nebulizator)       250-500              500-1000        ≥ 1000
Ciclesonidă (HFA)              80                   80 -160         ≥ 160
Fluticazonă furoat (DPI)                  50                        n/a
Fluticazonă propionat (DPI)    50-100               100-200         ≥ 200
Fluticazonă propionat (HFA)    50-100               100-200         ≥ 200
Mometazonă furoat              100                                  200

Anexa 2

Chestionar privind controlul asupra astmului (ACT™) - adulți și adolescenți

• În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceţi la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la școală sau acasă?

Tot timpul                Majoritatea timpului             O parte din timp              Puţin timp
Niciodată
    1                                 2                                3                          4
2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați avut dificultăți de respirație?

Mai mult de o data pe zi     O dată pe zi            De 3 - 6 ori pe săptămână         O dată sau de
două ori pe săptămână       Deloc
             1                                             2                                      3
4                               5
3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-ați trezit în timpul nopții sau mai devreme decât
de obicei
dimineața, din cauza simptomelor astmului dvs. (respirație șuierătoare, tuse, respirație
dificilă, apăsare
sau durere în piept)?

4 sau mai multe nopți pe săptămână         2-3 nopți pe săptămână          O dată pe săptămână    O
dată sau de două ori   Deloc
                  1                                               2                               3
4                     5
4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați utilizat medicația de criză, prin inhalator sau
nebulizator?

De 3 sau mai multe ori pe zi    De 1 sau 2 ori pe zi            De 2 sau 3 ori pe săptămână       O
dată pe săptămână sau mai puţin    Deloc
                 1                                     2                                          3
4                           5
5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut asupra astmului dvs. în ultimele 4
săptămâni?

Nu a fost controlat deloc           Slab controlat         Oarecum controlat          Bine controlat
Controlat pe deplin

1 2 3 4

Interpretare

25 - astm perfect controlat 20-24 – astm bine controlat 15-20 – astm parțial controlat <15 – astm necontrolat

Chestionar privind controlul astmului în copilărie pentru copii între 4 și 11 ani. (C-ACT)

• Cum stai cu astmul azi?

  Foarte rău                                 Rău                                        Bine
Foarte bine

     0                                        1                                            2
2. Cât de mult te supără când când alergi, faci gimnastică sau faci sport?
E o mare problemă,                          E o problemă                 E o mica problemă,
Nu e o problemă
nu pot face ceea ce vreau             și nu îmi place                dar e în regulă

          0                                             1                                  2
3. Tușești din cauza astmului?
Da, tot timpul                   Da, cea mai mare parte a timpului              Da, câteodată
Nu, niciodată

0 1 2

• Te trezești noaptea din cauza astmului?

Da, tot timpul                   Da, cea mai mare parte a timpului           Da, câteodată
Nu, niciodată

        0                                                1                               2
5. În ultimele 4 săptămâni, în câte zile a avut copilul dumneavoastră simptome de astm în
timpul zilei?
Niciuna             1-3 zile            4-10 zile              11-18 zile        19-24 zile
zilnic
    5                    4                    3                         2                1
6. În ultimele 4 săptămâni, în câte zile a respirat șuierător copilul dumneavoastră în
timpul zilei din cauza astmului?
Niciuna             1-3 zile            4-10 zile              11-18 zile        19-24 zile
zilnic
    5                    4                    3                         2                1
7. În ultimele 4 săptămâni, în câte zile s-a trezit noaptea copilul dumneavoastră din cauza
astmului?
Niciunul             1-3 zile           4-10 zile               11-18 zile       19-24 zile
zilnic
    5                    4                     3                        2                1

Interpretare:

25 - astm perfect controlat 20-24 – astm bine controlat 15-20 – astm parțial controlat <15 – astm necontrolat Anexa 3 Asthma Control Questionnaire®(ACQ)

• În ultimele 7 zile, cât de des v-ați trezit, în 0 Niciodată medie,

1 Rareori noaptea, din cauza astmului?

2 De puține ori 3 De câteva ori

4 De multe ori 5 De foarte multe ori 6 Nu am putut să dorm din cauza astmului

• În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în 0 Nu am avut simptome medie,

1 Simptome foarte slabe simptomele dvs. de astm, când v-ați trezit dimineața? 2 Simptome slabe 3 Simptome moderate 4 Simptome destul de grave 5 Simptome grave 6 Simptome foarte grave

• În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă ați fost, în 0 Deloc limitat/ă general,

1 Foarte puțin limitat/ă în activitățile dvs. din cauza astmului?

2 Puțin limitat/ă 3 Moderat limitat/ă 4 Foarte limitat/ă 5 Extrem de limitat/ă 6 Total limitat/ă

• În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer ați 0 Deloc simțit, în

1 Foarte puțină general, din cauza astmului?

2 Puțină 3 Moderată 4 Destul de multă 5 Multă 6 Foarte multă

• În ultimele 7 zile, cât timp ați avut, în 0 Niciodată general, un

1 Rareori hârâit în piept?

2 Puțin timp 3 O perioadă moderată de timp 4 Mult timp 5 Cea mai mare parte din timp 6 Tot timpul

• În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalații cu 0 Deloc bronhodilatator cu acțiune pe termen scurt 1 1-2 pufuri/inhalații în cele mai multe zile (ex.

Ventolin/Bricanyl) ați folosit, în medie, în 2 3-4 pufuri/inhalații în cele mai multe zile fiecare zi?

3 5-8 pufuri/inhalații în cele mai multe zile (Dacă nu sunteți sigur/ă cum să răspundeți la această 4 9-12 pufuri/inhalații în cele mai multe zile

întrebare, vă rugăm să cereți ajutor) 5 13-16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 6 Mai mult de 16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile

Interpretare

0.0 - 0.75 – total controlat 0.75 - 1.5 – parțial controlat >1.5 – necontrolat”