Protocol terapeutic CNAS

BD01D

Hemofilia A și B și Boala Von Willebrand

AfecțiuneOrdin 564/499/2021Hematologie

Sublistă de compensare

C2-P6.1

Continuare la medicul de familie

Sursă oficială & actualizare: Ordinul MS/CNAS nr. 564/499/2021, cu modificările ulterioare – noiembrie 2025.

Protocolul terapeutic CNAS BD01D stabilește condițiile de prescriere și decontare compensată pentru Hemofilia A și B și Boala Von Willebrand. Se compensează integral (100%) prin programele naționale de sănătate (sublista C2). Criteriile de includere, dozele, monitorizarea și lista prescriptorilor sunt detaliate mai jos, conform documentului oficial CNAS. Pentru situația ta concretă, discută cu medicul și farmacistul.

Cum funcționează compensarea medicamentelor

Textul oficial al protocolului

Introducere

HEMOFILIA A și B

DATE GENERALE

Hemofilia este o afecțiune hemoragică:

congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B)
dobândită, caracterizată prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori împotriva factorilor de coagulare VIII sau IX proprii

HEMOFILIA CONGENITALĂ A și B În funcție de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei:

forma ușoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)
forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05 UI/ml)
forma severă, cantitatea de factor de coagulare <1% (< 0,01 UI/ml)

Conform datelor Federației Mondiale de Hemofilie (WFH) și ale Consorțiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferențe notabile ale frecvenței hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Incidența bolii este de 20 - 25 bolnavi la

100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populația totală. În medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A și 20% de hemofilia B. Proporția formelor severe (nivelul FVIII/IX < 1%) este pentru hemofilia A de 50 - 70%, iar pentru hemofilia B, de 30 - 50%.

Protocolul de față se adresează atât persoanelor de sex masculin, cât și celor de sex feminin (atât cele cu boală manifestă prin afectarea ambelor gene situate pe cromozomii X , cât și cele purtătoare = “carrier” prin afectarea unei singure gene, acestea din urmă putând avea niveluri ușor scăzute sau normale ale concentrației plasmatice a FVIII sau IX. Cazurile carrier cu valori normale ale factorilor de coagulare necesită confirmare prin testare genetică.

Manifestările hemoragice Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendința la hemoragii spontane sau provocate în funcție de severitatea deficitului de factor de coagulare. (Tabel 1, 2)

Tabel nr. 1: Corelația dintre severitatea episoadelor hemoragice și nivelul factorului de coagulare Severitatea Hemofiliei Caracteristicile sângerării (nivelul factorului VIII/IX în procente) Severă Hemoragii frecvente, spontane mai ales la nivelul articulațiilor și mușchilor, în general fără o (F VIII/IX < 1%) cauză precizată Moderată Rar hemoragiile pot aparea spontan; hemoragii grave prelungite în urma traumatismelor sau (F VIII/IX 1 - 5%) intervențiilor chirurgicale Ușoară Hemoragii severe și prelungite în cazul traumatismelor majore sau intervențiilor chirurgicale (F VIII/IX 5 - 40%)

Tabel nr. 2 - Frecvența episoadelor hemoragice în funcție de localizare Localizarea hemoragiilor Frecvența (%) Hemartroze 70 – 80 Hemoragii musculare 10 – 20 Alte hemoragii majore 5 – 10 Hemoragii SNC <5

În funcție de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viața în pericol (tabel 3).

Tabel nr. 3 Sediul hemoragiilor severe și/sau cu risc vital Articulații Cerebrale (SNC) Musculatura și țesuturile moi Gastrointestinale (GI) Bucale/nazale/intestinale Gât/faringe Hematurie Traumatisme severe

PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIȚIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALE

Diagnosticul Suspiciunea de diagnostic

anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic)
diagnostic activ la copiii de sex masculin sau feminin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic)
circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familial

Explorări vizând suspiciunea de hemofilie

timp parțial de tromboplastină activată (TPTA)
timp de consum de protrombină
timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele nonsevere și nefiind indicate ca teste screening (tab. nr. 4)
corecția timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi și plasmă absorbită pe sulfat de bariu

Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening

Diagnostic posibil           TP             TPTA                   Timp de sângerare      Nr. Trombocite
Normal                       Normal         Normal                 Normal                 Normal
Hemofilie A sau B            Normal         Prelungit              Normal                 Normal
Boala von Willebrand         Normal         Normal sau prelungit   Normal sau prelungit   Normal sau redus
Defect de trombocite         Normal         Normal                 Normal sau prelungit   Normal sau redus

Test de confirmare diagnostică Determinarea concentrației plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică evidențierea mutațiilor genetice responsabile de apariția bolii prin IS-PCR, NGS sau secvențiere Sanger pentru persoanele de sex feminin purtătoare carrier (purtătoare a genei patologice), la care nivelul plasmatic al F VIII sau IX este normal, diagnosticul poate fi confirmat prin teste genetice.

Precizarea formei de severitate a hemofiliei determinarea concentrației plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică.

Identificarea inhibitorilor determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, la care se pot asocia la nevoie testele de farmacocinetică - testul de recovery și timpul de înjumătățire a FVIII și FIX

PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE

A. TRATAMENTUL PROFILACTIC CONTINUU ÎN HEMOFILIA FĂRĂ INHIBITORI

1.Definiții

Profilaxie primară continuă: tratament continuu (52 săptămâni/an) regulat, inițiat înainte de apariția afectării articulare, sau înainte de apariția celei de-a doua hemartroze la nivelul articulațiilor mari*) după împlinirea vârstei de 1 an sau înainte, dacă au existat episoade de sângerare severă sau cu risc vital.

Profilaxie secundară continuă: tratament continuu (52 săptămâni/an), regulat, inițiat după apariția a două sau mai multe hemartroze la nivelul articulațiilor mari*), dar înainte de apariția afectării articulare.

Profilaxie terțiară: tratament continuu (52 săptămâni/an), regulat, inițiat după debutul afectării articulare documentată clinic și imagistic.

*) Articulații mari: gleznă, genunchi, șold, cot și umăr

Tratamentul continuu: definit ca intenția de tratament pentru 52 de săptămâni pe an pentru toată viața.

Obiective

Prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătățirea calității vieții pacienților cu hemofilie.

2.Criterii de includere

Toate persoanele cu hemofilie cu forme severe sau moderate cu fenotip sever (documentată cel puțin clinic), indiferent de vârstă și sex.

3.Tratament

Hemofilia A:

Tratament substitutiv cu concentrate de Factor VIII de coagulare derivate plasmatic sau recombinante (preparate cu timp de înjumătățire standard-SHL = standard half life și cu timp de înjumătățire prelungit–EHL = “extended half life”);

Tratament non-substitutiv cu produse care mimează activitatea factorilor de coagulare sau care restabilesc balanța coagulării (în momentul aprobării acestora de către ANMDMR);

Preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare prin care se derulează programul național.

Hemofilia B:

Tratament substitutiv cu concentrate de Factor IX de coagulare derivate plasmatic sau recombinante (preparate tip SHL si EHL);

Tratament non-substitutiv cu produse care restabilesc balanța coagulării (în momentul aprobării acestora de către ANMDMR);

Preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare prin care se derulează programul național) pentru tratamentul substitutive/farmacii cu circuit deschis pentru tratamentul non-substitutiv (Emicizumab).

4.Doze

Hemofilia A:

Tratamentul substitutiv folosind concentrate de FVIII de coagulare uzual 25 - 50 UI factor VIII/kg/doza iv, de 3 - 4 ori pe săptămână în zile alternative sau chiar zilnic, în funcție de fenotipul sângerării fiecărui pacient. Dozele pot fi mai mari de 50 UI/kg/administrare și se vor ajusta la recomandarea medicului curant, în funcție de evoluția fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianța, status articular, fenotipul sangerarilor cât de “activ fizic” este pacientul, astfel încât să se obțină o profilaxie adecvată și eficientă (obiectivul este de zero sângerări). Produsele de tip EHL se vor administra conform recomandărilor din prospectul medicamentului sau cu o altă frecvență stabilită de medicul curant în funcție de evoluția fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianța, status articular, fenotipul sangerarilor, cât de “activ fizic” este pacientul, astfel încât să se obțină o profilaxie adecvată și eficientă (obiectivul este de zero sângerări). Recomandarea pentru produsele de tip EHL este de a fi folosite cu scopul reducerii frecvenței administrărilor de concentrate de FVIII față de produsele standard la aceleași doze, sau cu aceeași frecvență, dar obținând trough level mai mare (de minim 3-5%), cu o protecție mai bună;

Tratamentul non-substitutiv: actual aprobarea ANMDMR pentru Emicizumab (anticorp monoclonal umanizat de tip imunoglobulină G4 – IgG4- cu structură de anticorp bispecific, care se leagă simultan de FIX activat și de FX, reconstituind astfel funcția F VIII deficitar = tratament de tip “mimetic” în cadrul coagulării). Se va administra conform RCP (Perioada de încărcare: 3 mg/kg/administrare s.c. x 1 administrare pe săptămână timp de 4 săptămâni consecutiv, urmată de perioada de întreținere cu una din cele 3 variante: 1,5 mg/kg/administrare săptămânal, sau 3

mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 2 săptămâni sau 6 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 4 săptămâni. Schema terapeutică a dozei de întreținere trebuie aleasă pe baza preferinței medicului și a pacientului/ aparținătorului acestuia pentru a îmbunătăți aderența la tratament. Mai multe detalii se regăsesc în Protocolul terapeutic al produsului corespunzator, cod B02BX06.

Hemofilia B:

Tratamentul substitutiv folosind concentrate de FIX de coagulare uzual 25 - 50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe săptămână la 3 - 4 zile interval sau în funcție de fenotipul sângerării fiecărui pacient. Dozele pot fi mai mari de 50 UI/kg/administrare și se vor ajusta la recomandarea medicului curant, în funcție de evoluția fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianța, cât de “activ fizic” este pacientul, astfel încât să se obțină o profilaxie adecvată și eficientă (obiectivul este de zero sângerări); Produsele de tip EHL se vor administra conform recomandărilor din prospectul medicamentului sau cu o altă frecvență stabilită de medicul curant în funcție de evoluția fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianța, status articular, fenotipul sangerarilor ,cât de “activ fizic” este pacientul, astfel încât să se obțină o profilaxie adecvată și eficientă (obiectivul este de zero sângerări).

Recomandarea pentru produsele de tip EHL este de a fi folosite cu scopul reducerii frecvenței administrărilor de concentrate de FIX față de produsele standard la aceleași doze, sau cu aceeași frecvență, dar obținând trough level mai mare (de minim 3-5%), cu o protecție mai bună;

Mod de administrare: Pentru produsele de tip concentrate de factori de coagulare, care se administrează intravenos, la inițiere și la vârste foarte mici profilaxia se începe cu doze mai mici și la intervale stabilite de medicul curant, cu escaladare progresivă, în funcție de fenotipul fiecărui pacient (a se vedea recomandările de prescripție). Produsul de tip non-subtitutiv (emicizumab) se administrează subcutanat (a se vedea protocolul terapeutic cod B02BX06), dozele neputând fi modificate.

5.Monitorizarea tratamentului

Monitorizarea clinică, anamnestică (inclusiv documente medicale) și paraclinică (teste de coagulare) la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice și a statusului articular, completată la nevoie cu evaluare imagistică;

Monitorizarea trebuie sa aibă în vedere controlul personalizat al profilaxiei, pentru tratamentul substitutiv cu concentrate de factori de coagulare, în general concentrația minimă recomandată plasmatică a factorului de coagulare VIII/IX înainte de fiecare administrare să fie de 3-5%, care însă poate fi modificată (frecvent în sensul creșterii) la decizia medicului curant. Pentru terapia non-substitutiva, nu este necesara dozarea de rutina a Emicizumab. In studiile clinice a fost observată, mai puțin frecvent, dezvoltarea anticorpilor anti-emicizumab neutralizanți, cu scăderea concentrației plasmatice de emicizumab, care a dus la pierderea eficacității.;

Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti FVIII si IX, după cum urmează: la copii, la inițierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie făcută o dată la fiecare 5 zile de expunere până se ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere până la atingerea a 21 - 50 de zile de expunere și apoi de cel puțin 2 ori pe an până la 150 de zile de expunere; ulterior determinarea inhibitorilor trebuie efectuată cel puțin o dată pe an, înainte de intervenții chirurgicale sau în caz de răspuns suboptimal; este necesar controlul inhibitorilor și după substituții masive, la cei cu mutații favorizante pentru inhibitori sau post-chirurgical;

!! Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII și IX în cazul utilizării produselor EHL si emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! La pacienții tratați cu Emicizumab, testele cromogenice cu reactivi de origine bovină pot fi utilizate în monitorizarea activității factorului VIII endogen sau administrat în perfuzie, și în măsurarea inhibitorilor anti FVIII.Emicizumab nu prezintă nicio conexiune structurală sau omologie secvențială cu FVIII și, prin urmare, nu induce sau stimulează dezvoltarea de inhibitori ai FVIII.

6.Criterii de schimbare a produsului

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de șoarece sau hamster sau alte reacții adverse cu recomandarea schimbării produsului de tratament;

Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare sau anti-emicizumab;

Reducerea frecvenței administrarilor;

Abord venos deficitar (ex: copii mici sau adulti in varsta cu artropatie semnificativa si pat venos afectat;

B. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUȚIA PROFILACTICĂ INTERMITENTĂ

7.Definiție

Profilaxia intermitentă (periodică): constă din tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp limitată, în funcție de fiecare situație, individualizată fiecărui pacient, stabilită de medicul curant.

Obiective:

Prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu altă localizare cu potențial risc vital, și îmbunătățirea calității vieții pacienților cu hemofilie.

8.Criterii de includere

Pacienții cu hemofilie indiferent de vârstă, sex și forma de severitate (inclusiv persoanele de sex feminin purtătoare):

pe perioada curelor de recuperare locomotorie fizio-kinetoterapeutică, perioada stabilită fiind bine documentată;
în caz de articulații țintă;
în caz de efort fizic intensiv (călătorie, ortostatism prelungit, vacanță/concediu);
prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potențial sever sau cu risc vital;
pacienții la care s-a efectuat protezare articulară;
alte situații decât cele de mai sus, pentru care există recomandarea medicului curant;
în timpul sarcinii:
Nivelul FVIII poate crește semnificativ și se poate chiar normaliza în trimestrul III;
Nivelul F IX nu se modifică semnificativ;

!! Atenție – chiar la valori ale F VIII / IX > 50% în trimestrul III, pot apărea sângerări intrapartum;

Femeile purtătoare gravide trebuie monitorizate în trimestrul III de sarcină, indiferent de nivelul plasmatic de bază al FVIII / IX (scăzut sau normal), în vederea evaluării riscului de sângerare intra- și post-partum. Pentru reducerea acestui risc, nivelul plasmatic al F VIII / IX trebuie menținut constant > 50% (UI/dL) antepartum (în funcție de fiecare situație), intrapartum și postpartum cel puțin 3 zile pentru nașterea vaginală și cel puțin 5 zile pentru nașterea prin operație cezariană, astfel ca schema profilactică (doză, frecvență, perioada de administrare) va fi stabilită de medicul curant și în echipa multidisciplinară cu medicul obstetrician. Ulterior tratamentul profilactic va fi continuat individualizat, având în vedere faptul că există risc de sângerare până la 60 de zile post-partum, nivelul F VIII / IX scăzând rapid, cu revenire la valorile inițiale anterioare sarcinii în 7 – 10 zile post-partum;

Managementul acestor paciente va fi făcut numai împreună cu un hematolog cu mare experiență în gestionarea stărilor protrombotice specifice sarcinii și perioadei post-partum.

9.Tratament

Substituția se face adaptat fiecărei situații cu:

Concentrate de FVIII de tip SHL sau EHL în hemofilia A ; preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare prin care se derulează programul național.

Concentrate de FIX de tip SHL sau EHL în hemofilia B; preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare prin care se derulează programul național.

10.Monitorizarea tratamentului

Monitorizarea periodică clinică, anamnestică (inclusiv documente medicale) și paraclinică (teste de coagulare) a evenimentelor hemoragice și a statusului articular, completată la nevoie cu evaluare imagistică;

Monitorizarea cu atenție, prin examinare clinică și cu testele adecvate de laborator, pentru tratamentul substitutiv cu concentrate de factori de coagulare, în general concentrația minimă recomandată plasmatică a factorului de coagulare VIII / IX înainte de fiecare administrare să fie de 3-5%, care însă poate fi modificată (frecvent în sensul creșterii) la decizia medicului curant.

Monitorizarea cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator, pentru decelarea anticorpilor inhibitori anti F VIII și IX !! Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII și IX în cazul utilizării produselor EHL! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă!

11.Criterii de schimbare a produsului

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de șoarece sau hamster sau alte reacții adverse cu recomandarea schimbării produsului de tratament;

Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare;

Reducerea frecvenței administrărilor. (prin trecerea de pe SHL pe EHL).

C. TRATAMENTUL "ON DEMAND" AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE ÎN

HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI

Obiective:

Oprirea evenimentului hemoragic instalat.

12.Criterii de includere

Pacienți de ambele sexe, cu hemofilie congenitală fără inhibitori (inclusiv persoanele purtătoare), cu episod hemoragic;
Vârsta: orice grupă de vârstă;
Orice grad de severitate.

13.Tratament

Produse:

Hemofilia A: Concentrat de Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant SHL sau EHL;

Hemofilia B: Concentrat de Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant SHL sau EHL;

Doza, frecvența și durata terapiei de substituție depind de severitatea deficitului de factor VIII/IX, de sediul și gradul hemoragiei și de starea clinică a pacientului. (Tabel 5, 6) Pentru pacienții care urmează tratament profilactic substitutiv cu un anumit produs, este de preferat a se administra acelasi produs de concentrat de F VIII sau IX și pentru sângerare;

Pentru pacienții cu Hemofilie A care urmează tratament profilactic non substitutiv cu Emicizumab, se vor utiliza pentru episoadele de sangerare concentrate de FVIII recomandate de medicul curant, care va stabili dozele și frecvența administrărilor, fără a se întrerupe administrarea de Emicizumab.

Hemofilia A:

14.Doze

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observație:

1 UI de factor VIII/kg crește activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.

Astfel, doza necesară per o administrare este determinată utilizând următoarea formulă:

Unități (UI) necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcție de severitatea episodului hemoragic

Gravitatea hemoragiei        Nivelul plasmatic de factor   Frecvența de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
                             VIII necesar (% sau UI/dl)
Hemartroze,            sau   Minim 30 – 50                 Se administrează injecții repetate la fiecare 6-8-12-24 ore până la
hemoragii dentare                                          remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și / sau imagistic
Hemoragii        musculare   Minim 80                      Se administrează injecții repetate la fiecare 6 – 8-12-24 ore până la
extinse sau compresive /                                   remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și / sau imagistic
complicate
Hemoragii care pun viața     100 – 150 inițial             Se administrează injecții repetate la fiecare 4-6- 8-12-24 de ore
în pericol (ex: cerebral,    Minim 80 întreținere          până la remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și / sau
faringian, zona gâtului,                                   imagistic
gastrointestinal etc)

Hemofilia B:

15.Doze

Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observația conform căreia 1 UI factor IX per kg crește activitatea plasmatică a factorului IX cu aproximativ 1 %.

Astfel, doza necesară per o administrare se calculează utilizând următoarea formulă:

Unități necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1

Tabel nr. 6 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcție de severitatea episodului hemoragic

Gravitatea hemoragiei     Nivel necesar de factor   Frecvența administrării
                          IX (% sau în UI/dl)       (ore) / Durata terapiei (zile)
Hemartroză, sângerare     Minim 30 - 50             Se administrează injecții repetate la intervale de 12 - 24 ore, până la
dentară                                             remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și / sau imagistic
Sângerare musculară mai   Minim 80                  Se administrează injecții repetate la intervale de 12 - 24 ore, până la
extinsă sau hematom                                 remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și / sau imagistic
compresiv / complicat
Hemoragii amenințătoare   100 – 150 inițial         Se administrează injecții repetate la intervale de 6 - 8 – 12 - 24 ore,
de viață                  Minim 80 întreținere      până la remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și / sau
                                                    imagistic

16.Monitorizarea tratamentului

17.Evaluarea răspunsului la tratament;

Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și / sau a statusului articular;

Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti F VIII sau IX.

!!Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII și IX în cazul utilizării produselor EHL și a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă!

Tratamentul "on demand" se administrează până la dispariția hemartrozei/hematomului/sângerării confirmate clinic și/sau imagistic (ecografie, CT, RMN etc. în funcție de situație)

18.Criterii de schimbare a produsului

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de șoarece sau hamster sau alte reacții adverse cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament;

Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IX.

D. TRATAMENTUL DE SUBSTITUȚIE ÎN CAZUL INTERVENȚIILOR

CHIRURGICALE PENTRU HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI

Obiective:

Asigurarea hemostazei în cursul intervențiilor chirurgicale și ortopedice

19.Criterii de includere

Pacienți cu hemofilie congenitală fără inhibitori, indiferent de vârstă, sex și de forma hemofiliei (inclusiv persoanele de sex feminin purtătoare) care necesită intervenții chirurgicale sau ortopedice.

Tabel nr. 7 - Definiția invazivității intervenției Minore Orice procedură operativă invazivă unde sunt manipulate numai pielea, mucoasele sau țesutul conjunctiv superficial, de exemplu: implantarea pompelor în țesutul subcutanat, biopsii cutanate sau proceduri dentare simple.

Majore Orice procedură invazivă care necesită anestezie generală și/sau în cazul unuia/asocierii următoarelor proceduri:

abordarea chirurgicală a unei cavități
traversarea chirurgicală a unei bariere mezenchimale (de exemplu, pleura, peritoneu sau dura mater)
deschiderea unui strat de fascie
excizarea unui organ / țesut
modificarea anatomiei normale viscerale
alte situatii

20.Tratament

Produse:

Hemofilia A:

La persoanele care nu efectuează tratament profilactic, se vor utiliza concentrate de F VIII derivate plasmatic sau recombinante, de tip SHL sau EHL;

La persoanele care urmează tratament profilactic substitutiv cu un anumit concentrate de F VIII, se recomandă pentru efectuarea intervenției chirurgicale utilizarea aceluiași produs;

La persoanele care urmează tratament profilactic non-substitutiv cu Emicizumab, nu se întrerupe administrarea acestuia, și se vor utiliza suplimentar concentrate de F VIII conform recomandărilor medicului curant. Pentru intervențiile chirurgicale minore, este posibil să nu fie nevoie de această suplimentare (va fi decizia medicului curant).

Hemofilia B:

Concentrate de Factor IX de coagulare derivate plasmatic sau recombinante SHL sau EHL.

Hemofilia A:

Doza: este dependentă de gradul de invazivitate a intervenției, crescând în cantitate, frecvență și durată de la intervenții minore la cele majore (Tabel 8, 9) Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observație:

1 UI de factor VIII/kg crește activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.

Doza necesară per 1 administrare este determinată utilizând următoarea formulă:

Unități (UI) necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

Tabel nr. 8 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcție de tipul de intervenție chirurgicală

Tipul          de   Nivelul plasmatic de factor         Frecvența de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
intervenție         VIII necesar (% sau UI/dl)
chirurgicală
Minore               Minim 60                           Se administrează injecții repetate uzual la fiecare 12 ore, până când se
Incluzând           (pre, intra și postoperator)        obține cicatrizarea / vindecarea. Schema poate fi modificată în funcție de
extracțiile                                             fiecare situație.
dentare
Majore               Minim 100 – 150 initial            Se administrează injecții repetate la fiecare 6 - 8 - 12 ore cu menținerea
                    (pre, intra și post operator),      nivelului plasmatic de 100 – 150 % initial, apoi ca întreținere 80 - 100%
                                                        până când se obține cicatrizarea, timp de cel puțin 10 - 14 zile, ulterior se
                    80 – 100         ulterior,     ca   poate continua pentru a menține un nivel al activității Factorului VIII de
                    intretinere                         50 - 60% (UI/dl) până la vindecare. Schema poate fi modificată în funcție
                                                        de fiecare situație.
Hemofilia B:
Doze:
Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observația conform căreia 1 UI factor IX per
kg crește activitatea plasmatică a factorului IX cu aprox 1%.

Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:

Unități necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1

Tabel nr. 9 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcție de tipul intervenției chirurgicale

Tipul de intervenție    Nivelul plasmatic de factor     Frecvența de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
Chirurgicală            IX necesar (% sau UI/dl)
Minore,      inclusiv    Minim 60                       Se administrează injecții repetate la intervale de 12 - 24 ore până se
extracția dentară       (pre, intra și postoperator)    obține cicatrizarea / vindecarea. Schema poate fi modificată în funcție de
                                                        fiecare situație.
Majore                   Minim 100 – 150 inițial        Se administrează injecții repetate la fiecare 6 - 8 – 12 - 24 ore cu
                        (pre, intra și post operator)   menținerea nivelului plasmatic inițial de 100 – 150%, apoi ca întreținere
                                                        de 80 - 100% până când se obține cicatrizarea, timp de cel puțin 10 - 14
                        80 – 100 ulterior, ca           zile, ulterior se poate continua pentru menținerea unei activități a F IX de
                        întreținere                     50%- 60% pana la vindecare. Schema poate fi modificată în funcție de
                                                        fiecare situatie.

21.Monitorizarea tratamentului

Evaluarea orientativă a eficienței hemostatice a tratamentului (Tabel 10);

Monitorizarea orientativă / estimată a pierderilor de sânge intra - și postoperatorii;

Monitorizarea precisă a terapiei de substituție prin evaluarea zilnică sau la nevoie a activității plasmatice a factorului VIII/IX;

Monitorizare cu atenție, prin examinarea clinică și teste de laborator a evoluției pacientului și pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX;

Atenție la reactivii folosiți si metodele pentru evaluarea testelor de coagulare si a concentratiei plasmatice a F VIII și IX în cazul utilizării produselor EHL si a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă!

Tabelul nr. 10 - Definirea evaluării orientative a eficienței hemostatice în cazul procedurilor chirurgicale Tipul de răspuns Definiția răspunsului Excelent Intra- și postoperator pierderile de sânge sunt similare (10%) cu cele ale pacientului fără hemofilie

fără doze suplimentare de FVIII sau FIX față de cele estimate
nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a pacientului fără hemofilie

Bun Intra- și postoperator pierderea de sânge este ușor crescută față de pacientul fără hemofilie (între 10 - 25%) dar diferența este evaluată de chirurg/anestezist ca fiind nesemnificativă clinic

fără doze suplimentare de FVIII sau FIX față de cele estimate
nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a pacientului fără hemofilie

Satisfăcător Intra- și postoperator pierderile de sânge sunt crescute cu 25 - 50% față de pacientul fără hemofilie și este nevoie de tratament adițional:

doze suplimentare de FVIII sau FIX față de cele estimate
necesar de transfuzii de sânge de 2 ori mai mare față de pacientul fără hemofilie

Prost/Fără Intra- și postoperator pierderea de sânge este substanțial semnificativ crescută (> 50%) față de pacientul răspuns fără hemofilie și care nu este explicată de existența unei afecțiuni medicale/chirurgicale alta decât hemofilia

hipotensiune sau transfer neașteptat la ATI datorită sângerărilor

creștere substanțială a necesarului de transfuzii de > 2 ori față de necesarul anticipat

22.Criterii de schimbare a produsului

Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIX.

PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI:

23.Definiția afecțiunii

Apariția alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori > 0,6 UB/ml; este cea mai severă complicație asociată tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai răspunde (parțial sau total) la tratamentul cu factori de coagulare conform estimărilor.

Incidența dezvoltării inhibitorilor este de 20 - 30% la pacienții cu hemofilie A formă severă, 5 - 10% la cei cu forme moderate și ușoare și de < 5% la pacienții cu hemofilie B.

Inhibitorii se diferențiază în funcție de nivelul de răspuns Titru înalt (high responder) > 5 BU; de obicei cu răspuns anamnestic* la FVIII/FIX;

Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fără răspuns anamnestic la FVIII/FIX(Există inhibitori tranzitori cu titru < 5 UB care pot dispare spontan).

În absența expunerii la FVIII/IX, titrul inhibitorilor poate scădea până la o valoare chiar nedetectabilă. La reexpunerea de FVIII/IX, titrul crește în 4 - 7 zile = răspuns anamnestic

Protocol de diagnostic în hemofilia congenitală cu inhibitori Determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda și la nevoie, se poate asocia testul recovery;

Ritmul lor de testare trebuie să fie la inițierea profilaxiei: o dată la 5 administrări - până la 20 de zile de expunere (exposure day -ED); o dată la 10 administrări - în intervalul 20 - 50 de EDs; cel puțin de 2 ori - în intervalul 50 - 150 EDs; apoi, cel puțin anual.

Ulterior, ori de cate ori este nevoie (vezi Monitorizare tratament punctul A.)

E. TRATAMENTUL ON DEMAND

Obiectiv Oprirea sângerării.

Alegerea atitudinii terapeutice depinde de: gradul de severitate al sângerării; titrul inhibitorilor; responsivitatea anamnestică precedentă.

Produse utilizate: indiferent dacă pacientul se află sub tratament profilactic cu concentrate de factori de coagulare sau sub tratament non-substitutiv cu Emicizumab Concentrat de complex protrombinic activat (APCC); (atenție la riscurile menționate mai jos la Hemofilia A, punctul 2) Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa).

Hemofilia A:

Pentru pacienții care nu urmează profilaxie non-substitutivă cu Emicizumab:

Pacienții cu titru mic (< 5 UB): prima intenție: concentrate de FVIII/ 75 - 100 U/kg greutate corporală/administrare dacă sângerarea nu se oprește după tratamentul de prima intenție, se administrează agenți de tip "bypass": rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

Pacienții cu titru mare (> 5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic): rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine). concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

Pentru pacienții care urmează profilaxie non-substitutivă cu Emicizumab (atenție, nu se întrerupe tratamentul cu Emicizumab!)

Pacienții cu titru mic (< 5 UB): prima intenție: concentrate de FVIII in concentratii adecvate, la recomandarea medicului curant; dacă sângerarea nu se oprește după tratamentul de prima intenție, se administrează agenți de tip "bypass": rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar concentratul de complex protrombinic activat (APCC) este de evitat, se administreaza doar daca exista reactii adverse la rFVIIa sau acesta nu este disponibil: maxim 50 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei (maxim 2 doze administrate la interval de 12 ore = maxim 100 UI/kg/zi), datorită riscului de tromboza sau trombembolism in asociere cu Emicizumab. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

concentratul de complex protrombinic activat (APCC) este de evitat, se administreaza doar daca exista RA la rFVIIa sau acesta nu este disponibil: maxim 50 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei (maxim 2 doze administrate la interval de 12 ore = maxim 100 UI/kg/zi), datorita riscului de tromboza sau trombembolism in asociere cu Emicizumab. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

Hemofilia B: (fără tratament non-substitutiv):

Pacienții cu titru mic (< 5 UB): prima intenție: concentrate de F IX: 75 - 100 U/kg greutate corporală/administrare; dacă sângerarea nu se oprește după tratamentul de prima intenție, se administrează agenți de tip "bypass":rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar; concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doză la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

În cazul apariției sindromului nefrotic asociat concentratelor cu conținut de FIX utilizate anterior, precum și în cazul anafilaxiei, se va folosi rFVIIa.

ATENȚIE!!!

În cazul ineficienței unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt! Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital!

Pacienții cu sângerări frecvente pot reacționa slab la ambele preparate! De aceea, în cazul unor hemoragii severe care pun viața în pericol, în cazul în care nu a putut fi obținută o hemostază eficientă în ciuda administrării ambelor preparate de tip bypass în doze maxime și cu frecvență maximă, poate fi salvatoare de viață utilizarea unei terapii combinate, în regim secvențial, care presupune administrarea concomitentă a APCC și a rFVIIa, prin alternarea lor din 6 în 6 ore (modul de administrare cel mai frecvent utilizat), nedepășind dozele maxime recomandate.

Eficiența medicației de tip bypass nu poate fi prevăzută cu siguranță, neputând fi monitorizată prin dozare de factor. Se pot utiliza teste de evaluare a hemostazei globale (TEG, TGT). Riscul de

tromboembolism nu trebuie neglijat (mai ales în cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai în condiții intraspitalicești, sub supravegherea unui specialist în tratamentul tulburărilor de coagulare, hematolog sau pediatru sau cardiolog). În același timp, este important ca pe lângă examenul fizic efectuat cel puțin o dată pe zi, în cazul accidentelor trombotice, în spitalul unde este internat pacientul să existe și posibilitatea efectuării investigațiilor pentru CID sau tromboză.

24.Monitorizarea tratamentului

Severitatea sângerării și răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare;

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru riscul de accidente trombotice sau tromboembolice;

Monitorizarea prin: teste de coagulare globală, TGA, TEG, concentrație plasmatică a FVIII sau IX (cu reactivi adecvați conform recomandărilor producătorului). Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a FVIII și IX în cazul utilizării produselor EHL și a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandarilor producatorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Testele TGA si TEG la pacientul cu inhibitori (indiferent dacă se află sau nu sub tratament profilactic cu Emicizumab) nu se corelează și nu reflectă întotdeauna evoluția clinică și statusul coagulării!

Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și a statusului articular;

Monitorizarea cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor inhibitori (în special pentru cazurile cu titru mic de inhibitori).

Pentru terapia non-substitutiva, nu este necesara dozarea de rutina a Emicizumab. In studiile clinice a fost observată, mai puțin frecvent, dezvoltarea anticorpilor anti-emicizumab neutralizanți, cu scăderea concentrației plasmatice de emicizumab, care a dus la pierderea eficacității

25.Criterii de schimbare a produsului

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau alte reacții adverse;

Dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti Emicizumab În caz de:

Coagulare intravasculară diseminată;

Ischemie coronariană acută, tromboză acută și/sau embolie;

Se va reevalua cazul, în funcție de situație se va asocia tratament anticoagulant și se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient.

F. TRATAMENTUL DE INDUCERE A TOLERANȚEI IMUNE (ITI)

Inducerea toleranței imune este standardul de abordare și atitudinea terapeutică de primă intenție al hemofiliei cu inhibitori; este un obiectiv cu rezultat vizat pe termen lung.

26.Indicații

ITI se inițiază cât mai precoce după apariția inhibitorilor, indiferent de titrul acestora! Durata de la apariție, titrul maxim de inhibitori, precum și valoarea acestora la inițierea ITI influențează rata de success a ITI. Recomandăm pacienții de orice vârstă, cooperanți sau din familie cooperantă cu medicul curant și cu accesibilitatea patului venos al pacientului asigurată.

După administrarea de FIX, apar adesea reacții anafilactice severe și/sau se dezvoltă sindromul nefrotic. Din această cauză, tratamentul de inducere a toleranței imune (ITI) se efectuează cu prudență în cazul hemofiliei de tip B.

27.Tratament

Exista mai multe regimuri terapeutice: cu doze mari de 200-300 UI/kg/zi, cu doze joase de 50 - 100 UI/kg/zi, zilnic Schemele cu doze mici pentru cazurile cu titru mare de inhibitori se asociază obligatoriu cu medicatie imunosupresoare (exemplu: corticoterapie, Rituximab, Ciclofosfamida, Ciclosporina A etc), cu RA severe pe termen lung, de aceea recomandăm schema cu doze mari.

Produse utilizate:

Se recomandă efectuarea ITI cu produsul care a determinat apariția anticorpilor inhibitori sau cu produse cu FVIII care conțin și Factor von Willebrand.

28.Doze ( pentru regimul cu doze mari cu rezultate optime )

pentru pacienții cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): – Concentrate de FVIII/FIX 50 - 100 UI/kg/zi, zilnic sau cu o alta frecvență în funcție de tipul produsului SHL sau EHL pentru pacienții cu titru mare (> 5 BU): – Concentrate de FVIII/FIX 100 - 150 U/kgc/doză x 2 doze pe zi, zilnic sau cu o alta frecvență în funcție de tipul produsului SHL sau EHL

Durata: cel puțin 6 luni, fără a putea fi precizată exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului FVIII/FIX administrat și de valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat până la normalizarea timpului de înjumătățire, respectiv până la dispariția inhibitorului: în unele cazuri luni de zile, chiar până la la 33 luni . Dezvoltarea toleranței imune poate fi susținută prin începerea - imediat după apariția alloanticorpilor a - tratamentului pentru inducerea toleranței imune. După obținerea toleranței imune, factorul FVIII/FIX poate fi administrat în scop profilactic de cel puțin trei ori pe săptămână pentru FVIII, respectiv de două ori pe săptămână pentru FIX, în vederea prevenirii reapariției inhibitorilor (conform protocolului de substituție profilactică continuă).

În cazul inducerii toleranței imune pentru pacienții cu hemofilie B cu titru mare de inhibitori, există un risc crescut de apariție a unor reacții anafilactice sau a sindromului nefrotic în timpul ITI, în special datorită delețiilor mari din gene.

ATENȚIE!!!

Tratamentul de inducere a toleranței imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici măcar pentru o administrare, fiind esențială asigurarea unui abord venos corespunzător (periferic sau central).

29.Monitorizare

Monitorizarea cuprinde pe lângă urmărirea clinică și:

Dinamica inhibitorilor;

Testul de recovery;

Timpul de înjumătățire al factorului VIII/IX;

Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII si IX în cazul utilizării produselor EHL! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă!

Evaluarea rezultatului inducerii toleranței imune (în funcție de parametrii farmacocinetici mai sus menționați):

Succesul total al ITI este definit prin: titrul inhibitorului sub 0,6 BU, indicele de recovery al FVIII depășește 66%, timpul de înjumătățire al FVIII depășește 6 ore după o perioadă de eliminare de 72 de ore.

Succesul parțial al ITI dacă: titrul inhibitorului scade sub 5 BU, indicele de recuperare a FVIII nu depășește 66%, timpul de înjumătățire al FVIII nu depășește 6 ore, există răspuns clinic la administrarea FVIII, titrul inhibitorului nu crește peste 5 BU după un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament profilactic de 12 luni.

Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situația în care criteriile succesului (total sau parțial) nu sunt îndeplinite în termen de 33 luni.

În cazul în care inducerea toleranței imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puțin 6 luni) până la atingerea dozei profilactice.

Răspuns parțial sau non-răspuns al ITI dacă: perioada necesară succesului tratamentului ITI variază foarte mult, de la câteva luni până la cel puțin 2 ani. dacă anterior a fost utilizat un protocol cu doze mici, se poate încerca creșterea dozei. preparatul recombinant poate fi înlocuit cu un produs care conține și factorul von Willebrand (FVIII/FVW). se poate încerca administrarea de imunomodulatoare (rituximab).

G. PROFILAXIA ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ CU INHIBITORI

Numeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul că, față de pacienții care suferă de hemofilie fără inhibitori, cei cu inhibitori prezintă mai frecvent episoade de sângerare ale sistemului osteo-articular și muscular, necesitând mai des tratament intraspitalicesc, cu apariția precoce a complicațiilor care conduc la reducerea mobilității articulare și ankiloza acestora. De aceea se recomandă tratamentul de prevenție a accidentelor hemoragice.

Obiective:

Prevenția accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătățirea calității vieții pacienților cu hemofilie și anticorpi inhibitori.

30.Criterii de includere

Persoane de orice vârstă si sex cu hemofilie cu inhibitori.

31.Tratament

Profilaxia intermitentă se adresează pacienților care au dezvoltat inhibitori, în anumite situații, indiferent dacă beneficiază sau nu de profilaxie continuă cu medicatie de tip by-pass, pe perioade mai mici de 52 de saptamani/an, cu doza, frecvența și durata de timp la recomandarea medicului curant, folosind următoarele produse:

APCC: 50-100 U/kg/administrare

rFVIIa: 90-180 μg/kg/administrare

Profilaxia continuă pe termen lung:

La pacienții cu titru mic de inhibitori (< 5 UB) se efectuează cu: concentrate de F VIII / IX: 50 – 200 UI/kg/zi, zilnic sau cu o alta frecventa, în funcție de tipul produsului SHL sau EHL, daca este Hemofilie A/B;

Emicizumab doar pentru Hemofilia A (Perioada de încărcare: 3 mg/kg/administrare s.c. x 1 administrare pe saptamana timp de 4 saptamani consecutiv, urmată de perioada de întreținere cu una din cele 3 variante: 1,5 mg/kg/administrare saptamanal, sau 3 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 2 saptamani sau 6 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 4 saptamani. Schema terapeutică a dozei de întreținere trebuie aleasă pe baza preferinței medicului și a pacientului/ aparținătorului acestuia pentru a îmbunătăți aderența la tratament. Mai multe detalii se regăsesc în Protocolul terapeutic al produsului corespunzator, cod B02BX06

La pacienții cu titru mare (> 5 UB) se efectuează cu:

APCC pentru ambele tipuri de hemofilie A si B.
Emicizumab doar pentru Hemofilia A

32.Doze APCC

Inițial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână, timp de 8 - 12 săptămâni Dacă răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil după 8 - 12 săptămâni (definit ca o reducere de cel puțin 50% a frecvenței hemoragiilor cu îmbunătățirea semnificativă a calității vieții), tratamentul profilactic va fi continuat cu aceeași doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care va fi reevaluată eficacitatea tratamentului.

Dacă răspunsul terapeutic este parțial (definit ca reducerea numărului episoadelor de sângerare cu cel puțin 50%, fără îmbunătățirea semnificativă a calității vieții), se va crește doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână sau la fiecare a doua zi (dacă este necesar) timp de 8 - 12 săptămâni.

Dacă după această perioadă: răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil, schema terapeutică va fi continuată neschimbat cu această doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care pacientul va fi reevaluat. răspunsul terapeutic este parțial și sângerările apar frecvent în zilele în care pacientului nu i s-a administrat APCC, se crește frecvența administrării APCC cu păstrarea aceleiași doze de 85 U/kgc/zi timp de încă 8 - 12 săptămâni. Dacă după această perioadă răspunsul terapeutic este: satisfăcător/favorabil: tratamentul va fi continuat neschimbat în această formă parțial: doza profilactică de APCC poate fi crescută la maximum 100 U/kgc/zi. Dacă nici cu această doză nu se obține un răspuns terapeutic adecvat, tratamentul profilactic cu APCC se va întrerupe și se va căuta o altă posibilitate terapeutică.

În timpul tratamentului profilactic de lungă durată cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 - 12 săptămâni a dozării titrului inhibitorilor.

În situatia eșecului tratamentului cu APCC, a aparitiei reactiilor adverse se recomanda rFVIIa Emicizumab doar pentru Hemofilia A (Perioada de încărcare: 3 mg/kg/administrare s.c. x 1 administrare pe săptămână timp de 4 săptămâni consecutiv, urmată de perioada de întreținere cu una din cele 3 variante: 1,5 mg/kg/administrare săptămânal, sau 3 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 2 săptămâni sau 6 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 4

săptămâni. Schema terapeutică a dozei de întreținere trebuie aleasă pe baza preferinței medicului și a pacientului/ aparținătorilor acestuia pentru a îmbunătăți aderența la tratament. Mai multe detalii se regăsesc în Protocolul terapeutic al produsului corespunzător, cod B02BX06rFVIIa în cazul în care exista reacții adverse sau ineficiența tratamentului cu APCC: doze de 90 – 270 mcg/kg/zi iv cu o frecvență recomandată de medicul curant, schema fiind individualizată fiecărui pacient.

Profilaxia în timpul inducerii toleranței imune

33.Criterii de includere

Pacienți în protocol ITI

APCC: același protocol recomandat la profilaxia continuă pe termen lung, mai-sus menționat rFVIIa în cazul în care exista reacții adverse sau ineficiența tratamentului cu APCC: doze de 90 – 270 mcg/kg/zi iv cu o frecvență recomandată de medicul curant, schema fiind individualizată fiecărui pacient.

Se va evalua:

Indicele de recovery al FVIII care trebuie monitorizat atunci când titrul de inhibitori scade la 10 BU;

În cazul unei evoluții favorabile (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery FVIII/IX > 66%, T ½ FVIII/FIX > 6 ore) terapia profilactică de tip bypass poate fi întreruptă;

Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare si a concentratiei plasmatice a F VIII si IX în cazul utilizarii produselor EHL! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă!

34.Monitorizarea tratamentului

Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și a statusului articular;

Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și teste adecvate de laborator (teste de coagulare globale, TEG, TGA. Testele TGA si TEG la pacientul cu inhibitori nu se corelează si nu reflectă întotdeauna evoluția clinică și statusul coagulării!);

Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori.

35.Criterii de schimbare a produsului

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau alte reacții adverse;

Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenți de by-pass;

Abord venos foarte dificil sau imposibil, cu schimbare de la produse tip SHL la tip EHL, sau schimbare de la terapia substitutivă la cea non-substitutivă;

Dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti Emicizumab

În caz de:

Coagulare intravasculară diseminată;

Ischemie coronariană acută, tromboză acută și/sau embolie Se va reevalua cazul, în funcție de situație se va asocia tratament anticoagulant și se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient.

H. TRATAMENTUL DE SUBSTITUȚIE LA PERSOANELE CU HEMOFILIE CU

INHIBITORI ÎN CAZUL INTERVENȚIILOR CHIRURGICALE

Obiective:

Asigurarea hemostazei în cursul intervențiilor chirurgicale și ortopedice

Criterii de includere: pacienții cu hemofilie și anticorpi inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX care necesită intervenții chirurgicale și ortopedice

36.Tratament

Produse:

Pentru pacienții cu titru mic de inhibitori (< 5 UB) la care este eficient tratamentul substitutiv cu concentrate de F VIII / IX, indiferent daca se afla sau nu sub tratament profilactic cu emicizumab (pentru hemofilia A) se vor respecta indicațiile de la punctul D (tabel nr. 8, 9 si 10, precum și monitorizarea și criteriile de schimbare a produsului), conform indicatiilor medicului curant și fără a se întrerupe tratamentul cu emicizumab. Pentru intervențiile chirurgicale minore, la pacienții sub tratament cu emicizumab, este posibil să nu fie nevoie de această suplimentare (va fi decizia medicului curant) Pentru pacienții cu hemofilie cu inhibitori în titru mic (< 5 UB), dar neresponsivi la tratamentul cu concentrate de factori de coagulare VIII / IX sau cu raspuns anamnestic sau cu inhibitori în titru mare (> 5 UB), care nu se află sub tratament profilactic cu Emicizumab, se pot folosi:

Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) sau Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) conform recomandărilor de mai jos;

Pentru pacienții cu hemofilie A cu inhibitori cu titru mare sau cu titru mic cu raspuns anamnestic, dar care se află sub tratament profilactic cu Emicizumab, se poate folosi doar Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) conform recomandărilor de mai jos, fără a se întrerupe administrarea Emicizumab;

Pentru pacientii cu hemofilie B cu titru mare sau titru mic cu raspuns anamnestic, se pot folosi Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) sau Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)

37.Doze

Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) Doza de încărcare pre-operator este de 100 U/kg corp. Având grijă să nu se depășească doza maximă zilnică de 200 UI/kg corp/24 de ore, se pot administra 50 U/kg corp, 75 U/kg corp sau 100 U/kg corp, la intervale de 6 ore, 8 ore sau respectiv 12 ore timp de minim 2 - 3 zile postoperator. Ulterior se poate continua cu o doză totală de 100 - 150 U/kg corp/24 de ore. Durata tratamentului post-operator pentru intervențiile chirurgicale majore este de minim 14 zile.

Mod de administrare: perfuzați încet, intravenos. Nu trebuie să se depășească o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp și minut.

Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) Imediat înainte de intervenție trebuie administrată o doză inițială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore și apoi la intervale de 2 - 3 ore în primele 24 - 48 de ore, în funcție de tipul intervenției efectuate și de starea clinică a pacientului.

În intervențiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 - 4 ore timp de 6 - 7 zile. Ulterior, intervalul dintre doze poate fi crescut la 6 - 8 ore timp de încă 2 săptămâni

de tratament. Pacienții supuși unor intervenții chirurgicale majore pot fi tratați timp de minim 14 zile.

Mod de administrare: administrare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 - 5 minute.

38.Monitorizarea tratamentului

Severitatea sângerării și răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare;

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice;

Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și / sau a statusului articular;

Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator (coagulare globală, TEG, TGA, determinarea concentrației plasmatice a FVIII / IX);

Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII si IX în cazul utilizării produselor EHL si a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandarilor producatorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutica incorecta! Testele TGA si TEG la pacientul cu inhibitori nu se corelează și nu reflectă întotdeauna evoluția clinică și statusul coagulării!);

Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori.

39.Criterii de schimbare a produsului

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau alte reactii adverse;

Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenți de by-pass;

Cresterea titrului de inhibitori de la < 5 UB la > 5 UB;

În caz de:

Coagulare intravasculară diseminată;

Ischemie coronariană acută, tromboză acută și/sau embolie;

Se va reevalua cazul, în funcție de situație se va asocia tratament anticoagulant și se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient.

HEMOFILIA DOBÂNDITĂ

40.Definiție

Hemofilia dobândită este o afecțiune care apare la un moment dat la pacienții fără antecedente personale (și familiale) pentru hemoragii. În această situație, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori) împotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), având ca rezultat reducerea semnificativă a activității factorului respectiv și consecutiv alterarea coagulării.

Incidența 0,2 - 1,5:1.000.000 de locuitori 80 - 90% dintre aceste cazuri prezintă hemoragii grave 8 - 22% din cazuri au evoluție fatală 50% din cazuri asociază coexistența altor afecțiuni sistemice (autoimune, oncologice, infecții, secundar medicamentos, post-partum) 50% din cazuri sunt idiopatice

Tablou clinic Manifestările clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputând fi corelată cu rezultatele testelor de laborator. Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proporțională cu acesta! În prezența unei anamneze hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervențiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul țesutului conjunctiv moale, al pielii și al mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severă, hemartrozele sunt rare. Evoluția este gravă, cu o rată a mortalității între 8 - 22%.

Conform convențiilor internaționale: un titru mare de anticorpi (high-responder) se definește printr-o valoare peste 5 BU un titru mic de anticorpi (low-responderi) se definește printr-o valoare sub 5 BU

41.Tratament

Obiective si scheme terapeutice:

Oprirea sângerării:

Pentru pacienții cu titru mare (> 5 UB) și cu hemoragii indiferent de gravitate și localizare , se recomandă administrarea următoarelor produse: rFVIIa (pentru pacienții cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, IX, Von Willebrand, indiferent de vârstă) : 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, cel puțin până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. concentrat de complex protrombinic activat (APCC) (pentru pacienții cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, IX, indiferent de vârstă): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore cel puțin până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

Susoctocog Alfa (pentru pacienții cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, de varsta adultă): Doza initială este de 200 U/kg administrată intravenos cu o rata de 1-2 mL/min și se continuă cu doze, frecvența (la interval de 4 – 12 ore) si pe o durată de timp în funcție de rezultatele testelor de laborator (activitatea dorită a factorului VIII și menținerea în limitele recomandate – vezi punctul C. tabelul nr.5 din prezentul protocol și protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14) și de răspunsul clinic obținut. Este recomandat ca activitatea plasmatică a FVIII să nu depașească valoarea de 200%. Administrarea se continuă pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Activitatea plasmatică a factorului VIII și starea clinică se monitorizează la 30 de minute după prima injectare și la 3 ore după administrarea Susoctocog Alfa. Ulterior, activitatea plasmatică a factorului VIII se determina imediat înainte și la 30 de minute după administrarea dozelor ulterioare (vezi protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14).

Pentru pacienții cu titru mic (< 5 UB), cu hemoragii indiferent de gravitate și localizare, se recomandă următoarele produse: inițial concentrate de FVIII/FIX/VW derivate plasmatic sau recombinante, alegând una dintre următoarele variante:

Daca se utilizează produsele clasice derivate plasmatic sau recombinate de tip SHL sau EHL, indiferent de vârstă:

Se administrează doza de 100 - 200 U/kgc. Dacă răspunsul terapeutic este favorabil (definit clinic prin stoparea sângerării, iar paraclinic prin reducerea/corectarea valorii APTT inițial prelungit), tratamentul se va continua zilnic, cel puțin 2 - 3 zile.

Administrarea unei doze "de neutralizare a inhibitorului" calculată după formula: 20 U/kgc/1 UB + 40 U/kgc, care are ca scop obținerea unei activități minime plasmatice a FVIII/FIX/VW de 20 - 50 U/ml; apoi se continuă la intervale de 4 - 6 - 8 – 12 – 24 de ore în bolusuri cu doza minima de 20 - 50 U/kgc sau 3 - 4 U/kgc în perfuzie continuă, în funcție de evoluția valorii factorilor FVIII/IX/VW.

Dozele si frecvența administrărilor vor fi recomandate în funcție de activitatea dorită a factorului VIII/IX/VW și menținerea în limitele recomandate – vezi punctul C. tabelul nr.5 din prezentul protocol Dacă se utilizează concentrat recombinant de FVIII secvență porcină doar pentru anticorpii inhibitori anti FVIII si vârsta adultă:

Susoctocog Alfa (pentru pacienții cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, de varsta adulta): Doza inițială este de 200 U/kg administrată intravenos cu o rata de 1-2 mL/min si se continua cu doze, frecvența (la interval de 4 – 12 ore) și pe o durată de timp în funcție de rezultatele testelor de laborator (activitatea dorită a factorului VIII si menținerea în limitele recomandate – vezi punctul C. tabelul nr.5 din prezentul protocol și protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14) și de răspunsul clinic obținut. Este recomandat ca activitatea plasmatica a FVIII sa nu depășească valoarea de 200%. Administrarea se continuă pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Activitatea plasmatică a factorului VIII și starea clinică se monitorizează la 30 de minute după prima injectare și la 3 ore după administrarea Susoctocog Alfa. Ulterior, activitatea plasmatică a factorului VIII se determină imediat înainte și la 30 de minute după administrarea dozele ulterioare (vezi protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14).

Dacă în primele 24 ore tratamentul cu concentrate de FVIII/IX/VW nu este eficient, se va trece la produse de tip agent by-pass: rFVIIa (pentru anticorpi inhibitori anti F VIII, IX si VW): 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, cel putin până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. concentrat de complex protrombinic activat (APCC) (pentru anticorpi inhibitori anti F VIII, IX):

50 - 100 U/kgc/doză la 12 ore cel putin până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

Pentru situațiile grave, cu iminență de deces, la care tratamentul mai sus menționat eșuează, se recomandă eliminarea anticorpilor inhibitori prin proceduri de plasmafereză și imunoadsorbție, urmate de administrarea de concentrate de factor de coagulare.

Eradicarea și prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori este un obiectiv important .

Tratamentul constă în administrarea unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: corticosteroizii, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, Imunoglobulina, Rituximab etc), la care se asociază tratamentul specific, acolo unde este cazul, al altor afecțiuni sistemice asociate.

Cele 2 tipuri de tratament, atât cel pentru oprirea sângerării, cât și cel pentru eradicarea și prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori, trebuiesc inițiate concomitent.

42.Monitorizarea tratamentului

Severitatea sângerării și răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare;

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice;

Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice. Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator (coagulare globală, TEG, TGA, determinarea concentratiei plasmatice a F VII/IX/FVW);

Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII si IX în cazul utilizarii produselor EHL și a Susoctocog Alfa! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Testele TGA si TEG la pacientul cu inhibitori nu se corelează și nu reflectă întotdeauna evoluția clinică și statusul coagulării!);

Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori.

43.Criterii de schimbare a produsului

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau alte reacții adverse;

Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenți de tip by-pass;

Cresterea titrului de inhibitori de la < 5 UB la > 5 UB;

Apariția anticorpilor inhibitori față de factorul VIII secvența porcină și lipsa eficacității;

In caz de:

Coagulare intravasculară diseminată;

Ischemie coronariană acută, tromboză acută și/sau embolie;

Se va reevalua cazul, în funcție de situație se va asocia tratament anticoagulant și se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient.

BOALA VON WILLEBRAND

DATE GENERALE

Boala von Willebrand (BVW) este cea mai frecventă coagulopatie congenitală, care poate fi transmisă autosomal dominant sau recesiv, și care este definită prin sinteza cantitativ redusă (tipul 1 și 3 al bolii) sau calitativ anormală (tipul 2 de boală) a factorului von Willebrand.

Datorită faptului că gena care comandă producerea acestui factor în organism se situează pe brațul scurt al cromozomului 12, boala se manifestă atât la bărbați, cât și la femei, cu o frecvență mai mare a simptomatologiei la sexul feminin. Factorul von Willebrand este una dintre cele mai mari glicoproteine din organism, fiind sintetizat în celulele endoteliale și în megakariocite. Are un rol foarte important atât în hemostaza primară prin favorizarea aderării trombocitelor la peretele vascular lezat, cât și în hemostaza secundară, prin transportul și stabilizarea factorului VIII în torentul circulator sanguin. De aceea, în boala von Willebrand, deși Factorul VIII este produs în cantitate normală, deficitul/absența factorului von Willebrand determină distrugerea rapidă a factorului VIII în circulația sanguină.

Transmiterea bolii poate fi:

Autozomal dominanta (tipul 1; subtipurile 2A, 2B și 2M) Autozomal recesivă (tipul 3, subtipul 2N și o variantă rară a subtipului 2A (IIC))

Clasificarea BVW Clasificarea BVW (Sadler et al. 2006), conform Grupului de lucru pentru boala von Willebrand din cadrul Societății Internaționale de Tromboză și Hemofilie (ISTH), distinge trei tipuri principale ale BVW: tipurile 1 și 3 includ defectele cantitative ale FVW, iar tipul 2 defectele calitative ale acestuia.

Tipul bolii von Willebrand Caracteristică 1 Lipsa parțială a FVW, defect cantitativ (60 - 80% din cazuri, autozomal dominant) 2 Defecte calitative ale FVW (15 - 30% din cazuri) 2A Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF, asociată cu absența selectivă a HMWM (multimerii mari ai factorului von Willebrand) 2B Afinitate crescută a FVW pentru receptorul GPIb al trombocitelor 2M Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF care nu este asociată cu absența selectivă a HMWM (multimerii mari ai factorului von Willebrand) 2N Capacitate semnificativ redusă de legare a FVIII 3 Lipsa (aproape) / totală a FVW (1 - 5% din cazuri, autozomal recesiv) Tipul plachetar al BVW Trombocitopatie "de tip plachetar", receptorul GPIb al trombocitelor leagă puternic HMWM-urile (multimerii mari ai factorului von Willebrand).

Tabloul clinic al BVW Gravitatea episoadelor hemoragice variază de la forme ușoare până la forme severe cu risc vital, mai ales la pacienții cu tipul 3 de boală. Localizările cele mai frecvente sunt la nivelul mucoaselor (epistaxis, hemoragii gastro-intestinale, gingivale după extracții dentare). Menometroragiile sunt des întâlnite la femei, care pot necesita asocierea pe termen lung a tratamentului substitutiv hemostatic, cu suplimente de fier și contraceptive orale. Mai rar, pacienții pot prezenta hematurie sau hemartroze.

Diagnosticul BVW Pentru diagnosticul bolii von Willebrand se efectuează o serie de teste succesive prin care se confirmă diagnosticul (PT, APTT, antigenul și activitatea factorului von Willebrand, factor VIII, timpul de sângerare, testare genetică, analiza multimerilor).

TRATAMENTUL SUBSTITUTIV ÎN BOALA VON WILLEBRAND

Obiective: oprirea sângerării profilaxia sângerărilor în cazurile severe de hemoragie profilaxia sângerărilor în cazul intervențiilor chirurgicale și al recuperării fiziokinetoterapie sau după episoadele hemoragice cu risc vital, indiferent de localizare.

44.Criterii de includere

Pentru tratamentul "on demand":

orice episoade de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand și de vârstă.

Pentru tratamentul profilactic: tratament profilactic de lungă durată cu un concentrat cu conținut de FVIII/FVW: minim 20 - 30 UI FVW/kgc/administrare de două - trei ori pe săptămână, la pacienții cu fenotip sever de boală, indiferent de tipul bolii și vârstă, la recomandarea medicului curant. În această situație, medicația se poate elibera pentru o perioadă de 90/91/92 de zile; tratament pentru intervenții chirurgicale: cu un concentrat cu conținut de FVIII/FVW înainte, intra- și post-intervenții sângerânde (ortopedice, chirurgicale, stomatologice, alte intervenții chirurgicale sau proceduri invazive), indiferent de tipul bolii și vârstă, la recomandarea medicului curant; tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conținut de FVIII/FVW în perioada fiziokinetoterapiei recuperatorii sau alte situații, indiferent de tipul bolii și vârstă, la recomandarea medicului curant.

Produse utilizate:

Concentrate derivate plasmatic sau recombinante care conțin doar F VW sau care conțin FVIII și FVW, cu raport FVW/FVIII > 1.

45.Doze utilizate

Initial: 40 – 60 U/kg, continuând cu 20 – 40 U/kg la fiecare 8 - 12 – 24 de ore pentru a menține activitatea FVW în intervalul începând de la minim 30 – 50% pana la 100% sau la un alt nivel care controlează sângerarea.

Pentru concentratele recombinate de FVW se administrează inițial: 40 – 80 U/kg, continuând cu 40 – 60 U/kg la fiecare 8 - 12 – 24 de ore pentru a menține activitatea FVW în intervalul începând de la minim 30 – 50% până la 100% sau la un alt nivel care controlează sângerarea.

Nivelul prin care se controlează sângerarea trebuie menținut minim 5 – 7 zile pentru intervențiile chirurgicale majore și minim 1 – 3 zile pentru intervențiile chirurgicale minore. Ulterior doza, frecvența și durata tratamentului pot varia în funcție de produs și de evoluția clinică, atâta timp cât este considerat necesar. Există situații când administrarea poate fi discontinuă (nu zilnic) dacă se mențin nivelurile adecvate de FVW. Se poate asocia inițial administrare de FVIII dacă nivelul acestuia este redus.

Abordarea terapeutică în cazul femeilor cu boala von Willebrand în timpul sarcinii, nașterii și perioadei post-partum:

Nivelul FVIII/FVW variază diferit în timpul sarcinii și în perioada post-partum, depinzând inclusiv de tipul bolii von Willebrand, după cum urmează:

Având în vedere faptul că în timpul sarcinii, și anume în trimestrul II si III, are loc o creștere de 2-3 ori față de nivelul de bază anterior sarcinii a nivelului de FVW, sângerările în această perioadă sunt extreme de rare pentru tipul 1 al bolii, astfel încât multe paciente în această situație nu necesită tratament substitutiv în timpul nașterii. Totuși, valorile trebuie monitorizate periodic, mai ales în ultimele 10 zile înainte de naștere, intra – și post partum. Dacă nivelul activității FVW este > 50% riscul de sângerare post-partum este minim, iar dacă este < 50% există o probabilitate mare de sângerare;

Pentru pacientele cu formă severă de boala von Willebrand (tipul 3) nu există modificări semnificative ale nivelului de FVIII/FVW în timpul sarcinii;

Modificările calitative din boala Von Willebrand tipul 2 nu se corectează în timpul sarcinii, dar se poate observa în unele situații o crestere a activității F VW;

Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava în timpul sarcinii;

În primele cel putin 1 – 3 săptămâni ale perioadei postpartum nivelul de FVW scade foarte rapid, cu risc major de sângerare excesivă, de aceea lăuzele cu boala von Willebrand necesită monitorizare intraspitalicească timp de 7 - 10 zile post-partum. Ca urmare, este foarte importantă menținerea unor nivele plasmatice ale activității FVW de > 50% atât imediat antepartum, cât și intra- și post-partum cel puțin 7 - 10 zile, dozele, frecvența și durata tratamentului depinzând de nivelul de bază anterior sarcinii al activității F VW, de tipul nașterii si de evoluția clinică.

Managementul acestor paciente va fi făcut numai împreună cu un hematolog cu mare experiență în gestionarea stărilor protrombotice specifice sarcinii și perioadei post partum.

46.Monitorizarea tratamentului

monitorizarea periodică la cel mult 3 luni, clinic, anamestic (inclusiv documente medicale) și paraclinic (teste de coagulare), a evenimentelor hemoragice și a statusului articular, în funcție de fenotipul bolii, completată la nevoie cu evaluare imagistică;

Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a activității plasmatice a FVIII si FVW. Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! monitorizarea dezvoltării anticorpilor inhibitori.

47.Criterii de schimbare a produsului

reacții de hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau alte reactii adverse; apariția inhibitorilor anti- FVW.

OBSERVAȚII FINALE

Cine prescrie medicația

Medicii prescriptori sunt: medicii cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă (la nevoie cu un consult interdisciplinar cu medic hematolog sau pediatru cu experiență în acest domeniu, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog).

Unde se face prescripția

Prescrierea medicamentelor de substituție specifice acestor afecțiuni se face în unitățile sanitare nominalizate pentru derularea PN de hemofilie, cu îndeplinirea criteriilor minimale și anume, în condiții de: spitalizare continuă spitalizare de zi sau ambulator de specialitate.

Pe ce durată de timp se poate face prescripția

În cazul pacienților (indiferent că beneficiază sau nu de profilaxie continuă/intermitentă), care pot prezenta eventuale episoade hemoragice ușoare sau moderate, se poate elibera medicația substitutivă corespunzătoare pentru câteva zile la domiciliu, la decizia medicului curant, cu obligativitatea revenirii la medicul curant pentru reevaluare, cu posibilitatea prelungirii tratamentului la nevoie.

Tratamentul profilactic (de lungă sau scurtă durată) se poate elibera la domiciliu pentru o perioadă de maxim 3 luni (90/91/92 de zile în situațiile în care permite legislația), numai în cazurile în care există o colaborare între medicul de familie al pacientului și medicul specialist curant (pediatru/hematolog/medic de medicină internă) sau complianța bună a pacientului sau a familiei / tutorelui legal (în cazul copiilor). În această situație, medicul de familie va fi cooptat pentru monitorizarea clinică la domiciliu a pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie și comunicarea către medicul specialist a situației pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie.

Condiția este dovedirea tratamentului (prin returnarea flacoanelor folosite sau prin aplicarea în Caietul de Monitorizare al Bolnavului hemofilic al etichetei de identificare a preparatului utilizat, sau altele).

Unde se face administrarea tratamentului

Tratamentul poate fi administrat în orice unitate sanitară sau la domiciliu de către tutorele legal sau personalul medical instruiți în cazul copiilor mici, sau chiar de către pacient în cazul copiilor mari, adolescenților/adulților instruiți.”

HEMOFILIA A și B

DATE GENERALE

Hemofilia este o afecțiune hemoragică:

congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B)
dobândită, caracterizată prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori împotriva factorilor de coagulare VIII sau IX proprii

HEMOFILIA CONGENITALĂ A și B În funcție de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei:

forma ușoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)
forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05 UI/ml)
forma severă, cantitatea de factor de coagulare <1% (< 0,01 UI/ml)

Manifestările hemoragice Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendința la hemoragii spontane sau provocate în funcție de severitatea deficitului de factor de coagulare. (Tabel 1, 2)

În funcție de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viața în pericol (tabel 3).

PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIȚIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALE

Diagnosticul Suspiciunea de diagnostic

anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic)
diagnostic activ la copiii de sex masculin sau feminin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic)
circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familial

Explorări vizând suspiciunea de hemofilie

timp parțial de tromboplastină activată (TPTA)
timp de consum de protrombină
timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele nonsevere și nefiind indicate ca teste screening (tab. nr. 4)
corecția timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi și plasmă absorbită pe sulfat de bariu

Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening

Diagnostic posibil           TP             TPTA                   Timp de sângerare      Nr. Trombocite
Normal                       Normal         Normal                 Normal                 Normal
Hemofilie A sau B            Normal         Prelungit              Normal                 Normal
Boala von Willebrand         Normal         Normal sau prelungit   Normal sau prelungit   Normal sau redus
Defect de trombocite         Normal         Normal                 Normal sau prelungit   Normal sau redus

Precizarea formei de severitate a hemofiliei determinarea concentrației plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică.

PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE

A. TRATAMENTUL PROFILACTIC CONTINUU ÎN HEMOFILIA FĂRĂ INHIBITORI

Definiții Profilaxie primară continuă: tratament continuu (52 săptămâni/an) regulat, inițiat înainte de apariția afectării articulare, sau înainte de apariția celei de-a doua hemartroze la nivelul articulațiilor mari*) după împlinirea vârstei de 1 an sau înainte, dacă au existat episoade de sângerare severă sau cu risc vital.

Profilaxie terțiară: tratament continuu (52 săptămâni/an), regulat, inițiat după debutul afectării articulare documentată clinic și imagistic.

*) Articulații mari: gleznă, genunchi, șold, cot și umăr

Tratamentul continuu: definit ca intenția de tratament pentru 52 de săptămâni pe an pentru toată viața.

Obiective

Prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătățirea calității vieții pacienților cu hemofilie.

Criterii de includere Toate persoanele cu hemofilie cu forme severe sau moderate cu fenotip sever (documentată cel puțin clinic), indiferent de vârstă și sex.

Tratament Hemofilia A:

Tratament non-substitutiv cu produse care mimează activitatea factorilor de coagulare sau care restabilesc balanța coagulării (în momentul aprobării acestora de către ANMDMR);

Preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare prin care se derulează programul național.

Hemofilia B:

Tratament substitutiv cu concentrate de Factor IX de coagulare derivate plasmatic sau recombinante (preparate tip SHL si EHL);

Tratament non-substitutiv cu produse care restabilesc balanța coagulării (în momentul aprobării acestora de către ANMDMR);

Doze:

Hemofilia A:

Hemofilia B:

Monitorizarea tratamentului Monitorizarea clinică, anamnestică (inclusiv documente medicale) și paraclinică (teste de coagulare) la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice și a statusului articular, completată la nevoie cu evaluare imagistică;

Criterii de schimbare a produsului:

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de șoarece sau hamster sau alte reacții adverse cu recomandarea schimbării produsului de tratament;

Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare sau anti-emicizumab;

Reducerea frecvenței administrarilor;

Abord venos deficitar (ex: copii mici sau adulti in varsta cu artropatie semnificativa si pat venos afectat;

B. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUȚIA PROFILACTICĂ INTERMITENTĂ

Definiție:

Obiective:

Prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu altă localizare cu potențial risc vital, și îmbunătățirea calității vieții pacienților cu hemofilie.

Criterii de includere Pacienții cu hemofilie indiferent de vârstă, sex și forma de severitate (inclusiv persoanele de sex feminin purtătoare):

pe perioada curelor de recuperare locomotorie fizio-kinetoterapeutică, perioada stabilită fiind bine documentată;
în caz de articulații țintă;
în caz de efort fizic intensiv (călătorie, ortostatism prelungit, vacanță/concediu);
prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potențial sever sau cu risc vital;
pacienții la care s-a efectuat protezare articulară;
alte situații decât cele de mai sus, pentru care există recomandarea medicului curant;
în timpul sarcinii:
Nivelul FVIII poate crește semnificativ și se poate chiar normaliza în trimestrul III;
Nivelul F IX nu se modifică semnificativ;

!! Atenție – chiar la valori ale F VIII / IX > 50% în trimestrul III, pot apărea sângerări intrapartum;

Managementul acestor paciente va fi făcut numai împreună cu un hematolog cu mare experiență în gestionarea stărilor protrombotice specifice sarcinii și perioadei post-partum.

Tratament Substituția se face adaptat fiecărei situații cu:

Concentrate de FVIII de tip SHL sau EHL în hemofilia A ; preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare prin care se derulează programul național.

Concentrate de FIX de tip SHL sau EHL în hemofilia B; preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare prin care se derulează programul național.

Monitorizarea tratamentului Monitorizarea periodică clinică, anamnestică (inclusiv documente medicale) și paraclinică (teste de coagulare) a evenimentelor hemoragice și a statusului articular, completată la nevoie cu evaluare imagistică;

Criterii de schimbare a produsului:

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de șoarece sau hamster sau alte reacții adverse cu recomandarea schimbării produsului de tratament;

Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare;

Reducerea frecvenței administrărilor. (prin trecerea de pe SHL pe EHL).

C. TRATAMENTUL "ON DEMAND" AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE ÎN

HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI

Obiective:

Oprirea evenimentului hemoragic instalat.

Criterii de includere

Pacienți de ambele sexe, cu hemofilie congenitală fără inhibitori (inclusiv persoanele purtătoare), cu episod hemoragic;
Vârsta: orice grupă de vârstă;
Orice grad de severitate.

Tratament Produse:

Hemofilia A: Concentrat de Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant SHL sau EHL;

Hemofilia B: Concentrat de Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant SHL sau EHL;

Hemofilia A:

Doze:

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observație:

1 UI de factor VIII/kg crește activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.

Astfel, doza necesară per o administrare este determinată utilizând următoarea formulă:

Unități (UI) necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcție de severitatea episodului hemoragic

Gravitatea hemoragiei        Nivelul plasmatic de factor   Frecvența de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
                             VIII necesar (% sau UI/dl)
Hemartroze,            sau   Minim 30 – 50                 Se administrează injecții repetate la fiecare 6-8-12-24 ore până la
hemoragii dentare                                          remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și / sau imagistic
Hemoragii        musculare   Minim 80                      Se administrează injecții repetate la fiecare 6 – 8-12-24 ore până la
extinse sau compresive /                                   remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și / sau imagistic
complicate
Hemoragii care pun viața     100 – 150 inițial             Se administrează injecții repetate la fiecare 4-6- 8-12-24 de ore
în pericol (ex: cerebral,    Minim 80 întreținere          până la remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și / sau
faringian, zona gâtului,                                   imagistic
gastrointestinal etc)

Hemofilia B:

Doze:

Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observația conform căreia 1 UI factor IX per kg crește activitatea plasmatică a factorului IX cu aproximativ 1 %.

Astfel, doza necesară per o administrare se calculează utilizând următoarea formulă:

Unități necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1

Tabel nr. 6 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcție de severitatea episodului hemoragic

Gravitatea hemoragiei     Nivel necesar de factor   Frecvența administrării
                          IX (% sau în UI/dl)       (ore) / Durata terapiei (zile)
Hemartroză, sângerare     Minim 30 - 50             Se administrează injecții repetate la intervale de 12 - 24 ore, până la
dentară                                             remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și / sau imagistic
Sângerare musculară mai   Minim 80                  Se administrează injecții repetate la intervale de 12 - 24 ore, până la
extinsă sau hematom                                 remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și / sau imagistic
compresiv / complicat
Hemoragii amenințătoare   100 – 150 inițial         Se administrează injecții repetate la intervale de 6 - 8 – 12 - 24 ore,
de viață                  Minim 80 întreținere      până la remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și / sau
                                                    imagistic

Monitorizarea tratamentului Evaluarea răspunsului la tratament;

Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și / sau a statusului articular;

Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti F VIII sau IX.

Tratamentul "on demand" se administrează până la dispariția hemartrozei/hematomului/sângerării confirmate clinic și/sau imagistic (ecografie, CT, RMN etc. în funcție de situație)

Criterii de schimbare a produsului:

Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IX.

D. TRATAMENTUL DE SUBSTITUȚIE ÎN CAZUL INTERVENȚIILOR

CHIRURGICALE PENTRU HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI

Obiective:

Asigurarea hemostazei în cursul intervențiilor chirurgicale și ortopedice

Criterii de includere Pacienți cu hemofilie congenitală fără inhibitori, indiferent de vârstă, sex și de forma hemofiliei (inclusiv persoanele de sex feminin purtătoare) care necesită intervenții chirurgicale sau ortopedice.

Majore Orice procedură invazivă care necesită anestezie generală și/sau în cazul unuia/asocierii următoarelor proceduri:

abordarea chirurgicală a unei cavități
traversarea chirurgicală a unei bariere mezenchimale (de exemplu, pleura, peritoneu sau dura mater)
deschiderea unui strat de fascie
excizarea unui organ / țesut
modificarea anatomiei normale viscerale
alte situatii

Tratament Produse:

Hemofilia A:

La persoanele care nu efectuează tratament profilactic, se vor utiliza concentrate de F VIII derivate plasmatic sau recombinante, de tip SHL sau EHL;

La persoanele care urmează tratament profilactic substitutiv cu un anumit concentrate de F VIII, se recomandă pentru efectuarea intervenției chirurgicale utilizarea aceluiași produs;

Hemofilia B:

Concentrate de Factor IX de coagulare derivate plasmatic sau recombinante SHL sau EHL.

Hemofilia A:

1 UI de factor VIII/kg crește activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.

Doza necesară per 1 administrare este determinată utilizând următoarea formulă:

Unități (UI) necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

Tabel nr. 8 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcție de tipul de intervenție chirurgicală

Tipul          de   Nivelul plasmatic de factor         Frecvența de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
intervenție         VIII necesar (% sau UI/dl)
chirurgicală
Minore               Minim 60                           Se administrează injecții repetate uzual la fiecare 12 ore, până când se
Incluzând           (pre, intra și postoperator)        obține cicatrizarea / vindecarea. Schema poate fi modificată în funcție de
extracțiile                                             fiecare situație.
dentare
Majore               Minim 100 – 150 initial            Se administrează injecții repetate la fiecare 6 - 8 - 12 ore cu menținerea
                    (pre, intra și post operator),      nivelului plasmatic de 100 – 150 % initial, apoi ca întreținere 80 - 100%
                                                        până când se obține cicatrizarea, timp de cel puțin 10 - 14 zile, ulterior se
                    80 – 100         ulterior,     ca   poate continua pentru a menține un nivel al activității Factorului VIII de
                    intretinere                         50 - 60% (UI/dl) până la vindecare. Schema poate fi modificată în funcție
                                                        de fiecare situație.
Hemofilia B:
Doze:
Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observația conform căreia 1 UI factor IX per
kg crește activitatea plasmatică a factorului IX cu aprox 1%.

Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:

Unități necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1

Tabel nr. 9 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcție de tipul intervenției chirurgicale

Tipul de intervenție    Nivelul plasmatic de factor     Frecvența de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
Chirurgicală            IX necesar (% sau UI/dl)
Minore,      inclusiv    Minim 60                       Se administrează injecții repetate la intervale de 12 - 24 ore până se
extracția dentară       (pre, intra și postoperator)    obține cicatrizarea / vindecarea. Schema poate fi modificată în funcție de
                                                        fiecare situație.
Majore                   Minim 100 – 150 inițial        Se administrează injecții repetate la fiecare 6 - 8 – 12 - 24 ore cu
                        (pre, intra și post operator)   menținerea nivelului plasmatic inițial de 100 – 150%, apoi ca întreținere
                                                        de 80 - 100% până când se obține cicatrizarea, timp de cel puțin 10 - 14
                        80 – 100 ulterior, ca           zile, ulterior se poate continua pentru menținerea unei activități a F IX de
                        întreținere                     50%- 60% pana la vindecare. Schema poate fi modificată în funcție de
                                                        fiecare situatie.

Monitorizarea tratamentului Evaluarea orientativă a eficienței hemostatice a tratamentului (Tabel 10);

Monitorizarea orientativă / estimată a pierderilor de sânge intra - și postoperatorii;

Monitorizarea precisă a terapiei de substituție prin evaluarea zilnică sau la nevoie a activității plasmatice a factorului VIII/IX;

Monitorizare cu atenție, prin examinarea clinică și teste de laborator a evoluției pacientului și pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX;

fără doze suplimentare de FVIII sau FIX față de cele estimate
nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a pacientului fără hemofilie

fără doze suplimentare de FVIII sau FIX față de cele estimate
nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a pacientului fără hemofilie

Satisfăcător Intra- și postoperator pierderile de sânge sunt crescute cu 25 - 50% față de pacientul fără hemofilie și este nevoie de tratament adițional:

doze suplimentare de FVIII sau FIX față de cele estimate
necesar de transfuzii de sânge de 2 ori mai mare față de pacientul fără hemofilie

hipotensiune sau transfer neașteptat la ATI datorită sângerărilor

creștere substanțială a necesarului de transfuzii de > 2 ori față de necesarul anticipat

Criterii de schimbare a produsului:

Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIX.

PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI:

Definiția afecțiunii Apariția alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori > 0,6 UB/ml; este cea mai severă complicație asociată tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai răspunde (parțial sau total) la tratamentul cu factori de coagulare conform estimărilor.

Incidența dezvoltării inhibitorilor este de 20 - 30% la pacienții cu hemofilie A formă severă, 5 - 10% la cei cu forme moderate și ușoare și de < 5% la pacienții cu hemofilie B.

Inhibitorii se diferențiază în funcție de nivelul de răspuns Titru înalt (high responder) > 5 BU; de obicei cu răspuns anamnestic* la FVIII/FIX;

Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fără răspuns anamnestic la FVIII/FIX(Există inhibitori tranzitori cu titru < 5 UB care pot dispare spontan).

În absența expunerii la FVIII/IX, titrul inhibitorilor poate scădea până la o valoare chiar nedetectabilă. La reexpunerea de FVIII/IX, titrul crește în 4 - 7 zile = răspuns anamnestic

Protocol de diagnostic în hemofilia congenitală cu inhibitori Determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda și la nevoie, se poate asocia testul recovery;

Ulterior, ori de cate ori este nevoie (vezi Monitorizare tratament punctul A.)

E. TRATAMENTUL ON DEMAND

Obiectiv Oprirea sângerării.

Alegerea atitudinii terapeutice depinde de: gradul de severitate al sângerării; titrul inhibitorilor; responsivitatea anamnestică precedentă.

Hemofilia A:

Pentru pacienții care nu urmează profilaxie non-substitutivă cu Emicizumab:

Pentru pacienții care urmează profilaxie non-substitutivă cu Emicizumab (atenție, nu se întrerupe tratamentul cu Emicizumab!)

Hemofilia B: (fără tratament non-substitutiv):

În cazul apariției sindromului nefrotic asociat concentratelor cu conținut de FIX utilizate anterior, precum și în cazul anafilaxiei, se va folosi rFVIIa.

ATENȚIE!!!

În cazul ineficienței unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt! Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital!

Monitorizarea tratamentului Severitatea sângerării și răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare;

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru riscul de accidente trombotice sau tromboembolice;

Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și a statusului articular;

Monitorizarea cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor inhibitori (în special pentru cazurile cu titru mic de inhibitori).

Criterii de schimbare a produsului:

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau alte reacții adverse;

Dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti Emicizumab În caz de:

Coagulare intravasculară diseminată;

Ischemie coronariană acută, tromboză acută și/sau embolie;

Se va reevalua cazul, în funcție de situație se va asocia tratament anticoagulant și se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient.

F. TRATAMENTUL DE INDUCERE A TOLERANȚEI IMUNE (ITI)

Inducerea toleranței imune este standardul de abordare și atitudinea terapeutică de primă intenție al hemofiliei cu inhibitori; este un obiectiv cu rezultat vizat pe termen lung.

Indicații:

Tratament Exista mai multe regimuri terapeutice: cu doze mari de 200-300 UI/kg/zi, cu doze joase de 50 - 100 UI/kg/zi, zilnic Schemele cu doze mici pentru cazurile cu titru mare de inhibitori se asociază obligatoriu cu medicatie imunosupresoare (exemplu: corticoterapie, Rituximab, Ciclofosfamida, Ciclosporina A etc), cu RA severe pe termen lung, de aceea recomandăm schema cu doze mari.

Produse utilizate:

Se recomandă efectuarea ITI cu produsul care a determinat apariția anticorpilor inhibitori sau cu produse cu FVIII care conțin și Factor von Willebrand.

Doze ( pentru regimul cu doze mari cu rezultate optime ): pentru pacienții cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): – Concentrate de FVIII/FIX 50 - 100 UI/kg/zi, zilnic sau cu o alta frecvență în funcție de tipul produsului SHL sau EHL pentru pacienții cu titru mare (> 5 BU): – Concentrate de FVIII/FIX 100 - 150 U/kgc/doză x 2 doze pe zi, zilnic sau cu o alta frecvență în funcție de tipul produsului SHL sau EHL

ATENȚIE!!!

Tratamentul de inducere a toleranței imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici măcar pentru o administrare, fiind esențială asigurarea unui abord venos corespunzător (periferic sau central).

Monitorizare Monitorizarea cuprinde pe lângă urmărirea clinică și:

Dinamica inhibitorilor;

Testul de recovery;

Timpul de înjumătățire al factorului VIII/IX;

Evaluarea rezultatului inducerii toleranței imune (în funcție de parametrii farmacocinetici mai sus menționați):

Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situația în care criteriile succesului (total sau parțial) nu sunt îndeplinite în termen de 33 luni.

În cazul în care inducerea toleranței imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puțin 6 luni) până la atingerea dozei profilactice.

G. PROFILAXIA ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ CU INHIBITORI

Obiective:

Prevenția accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătățirea calității vieții pacienților cu hemofilie și anticorpi inhibitori.

Criterii de includere:

Persoane de orice vârstă si sex cu hemofilie cu inhibitori.

Tratament Profilaxia intermitentă se adresează pacienților care au dezvoltat inhibitori, în anumite situații, indiferent dacă beneficiază sau nu de profilaxie continuă cu medicatie de tip by-pass, pe perioade mai mici de 52 de saptamani/an, cu doza, frecvența și durata de timp la recomandarea medicului curant, folosind următoarele produse:

APCC: 50-100 U/kg/administrare

rFVIIa: 90-180 μg/kg/administrare

Profilaxia continuă pe termen lung:

La pacienții cu titru mare (> 5 UB) se efectuează cu:

APCC pentru ambele tipuri de hemofilie A si B.
Emicizumab doar pentru Hemofilia A

Doze APCC:

În timpul tratamentului profilactic de lungă durată cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 - 12 săptămâni a dozării titrului inhibitorilor.

Profilaxia în timpul inducerii toleranței imune Criterii de includere:

Pacienți în protocol ITI

Se va evalua:

Indicele de recovery al FVIII care trebuie monitorizat atunci când titrul de inhibitori scade la 10 BU;

În cazul unei evoluții favorabile (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery FVIII/IX > 66%, T ½ FVIII/FIX > 6 ore) terapia profilactică de tip bypass poate fi întreruptă;

Monitorizarea tratamentului Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și a statusului articular;

Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori.

Criterii de schimbare a produsului:

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau alte reacții adverse;

Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenți de by-pass;

Abord venos foarte dificil sau imposibil, cu schimbare de la produse tip SHL la tip EHL, sau schimbare de la terapia substitutivă la cea non-substitutivă;

Dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti Emicizumab

În caz de:

Coagulare intravasculară diseminată;

H. TRATAMENTUL DE SUBSTITUȚIE LA PERSOANELE CU HEMOFILIE CU

INHIBITORI ÎN CAZUL INTERVENȚIILOR CHIRURGICALE

Obiective:

Asigurarea hemostazei în cursul intervențiilor chirurgicale și ortopedice

Criterii de includere: pacienții cu hemofilie și anticorpi inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX care necesită intervenții chirurgicale și ortopedice

Tratament Produse:

Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) sau Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) conform recomandărilor de mai jos;

Doze:

Mod de administrare: perfuzați încet, intravenos. Nu trebuie să se depășească o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp și minut.

de tratament. Pacienții supuși unor intervenții chirurgicale majore pot fi tratați timp de minim 14 zile.

Mod de administrare: administrare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 - 5 minute.

Monitorizarea tratamentului Severitatea sângerării și răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare;

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice;

Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și / sau a statusului articular;

Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator (coagulare globală, TEG, TGA, determinarea concentrației plasmatice a FVIII / IX);

Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori.

Pentru terapia non substitutiva, nu este necesara dozarea de rutina a Emicizumab. În studiile clinice a fost observată, mai puțin frecvent, dezvoltarea anticorpilor anti emicizumab neutralizanți, cu scăderea concentrației plasmatice de emicizumab, care a dus la pierderea eficacității Criterii de schimbare a produsului Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau alte reactii adverse;

Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenți de by-pass;

Cresterea titrului de inhibitori de la < 5 UB la > 5 UB;

În caz de:

Coagulare intravasculară diseminată;

Ischemie coronariană acută, tromboză acută și/sau embolie;

Se va reevalua cazul, în funcție de situație se va asocia tratament anticoagulant și se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient.

HEMOFILIA DOBÂNDITĂ

Definiție Hemofilia dobândită este o afecțiune care apare la un moment dat la pacienții fără antecedente personale (și familiale) pentru hemoragii. În această situație, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori) împotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), având ca rezultat reducerea semnificativă a activității factorului respectiv și consecutiv alterarea coagulării.

Tratament Obiective si scheme terapeutice:

Oprirea sângerării:

Daca se utilizează produsele clasice derivate plasmatic sau recombinate de tip SHL sau EHL, indiferent de vârstă:

Eradicarea și prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori este un obiectiv important .

Cele 2 tipuri de tratament, atât cel pentru oprirea sângerării, cât și cel pentru eradicarea și prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori, trebuiesc inițiate concomitent.

Monitorizarea tratamentului Severitatea sângerării și răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare;

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice;

Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori.

Criterii de schimbare a produsului Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau alte reacții adverse;

Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenți de tip by-pass;

Cresterea titrului de inhibitori de la < 5 UB la > 5 UB;

Apariția anticorpilor inhibitori față de factorul VIII secvența porcină și lipsa eficacității;

In caz de:

Coagulare intravasculară diseminată;

Ischemie coronariană acută, tromboză acută și/sau embolie;

Se va reevalua cazul, în funcție de situație se va asocia tratament anticoagulant și se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient.

BOALA VON WILLEBRAND

DATE GENERALE

Transmiterea bolii poate fi:

Autozomal dominanta (tipul 1; subtipurile 2A, 2B și 2M) Autozomal recesivă (tipul 3, subtipul 2N și o variantă rară a subtipului 2A (IIC))

TRATAMENTUL SUBSTITUTIV ÎN BOALA VON WILLEBRAND

Criterii de includere:

Pentru tratamentul "on demand":

orice episoade de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand și de vârstă.

Produse utilizate:

Concentrate derivate plasmatic sau recombinante care conțin doar F VW sau care conțin FVIII și FVW, cu raport FVW/FVIII > 1.

Doze utilizate

Abordarea terapeutică în cazul femeilor cu boala von Willebrand în timpul sarcinii, nașterii și perioadei post-partum:

Nivelul FVIII/FVW variază diferit în timpul sarcinii și în perioada post-partum, depinzând inclusiv de tipul bolii von Willebrand, după cum urmează:

Pentru pacientele cu formă severă de boala von Willebrand (tipul 3) nu există modificări semnificative ale nivelului de FVIII/FVW în timpul sarcinii;

Modificările calitative din boala Von Willebrand tipul 2 nu se corectează în timpul sarcinii, dar se poate observa în unele situații o crestere a activității F VW;

Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava în timpul sarcinii;

Managementul acestor paciente va fi făcut numai împreună cu un hematolog cu mare experiență în gestionarea stărilor protrombotice specifice sarcinii și perioadei post partum.

Monitorizarea tratamentului monitorizarea periodică la cel mult 3 luni, clinic, anamestic (inclusiv documente medicale) și paraclinic (teste de coagulare), a evenimentelor hemoragice și a statusului articular, în funcție de fenotipul bolii, completată la nevoie cu evaluare imagistică;

Criterii de schimbare a produsului reacții de hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau alte reactii adverse; apariția inhibitorilor anti- FVW.

OBSERVAȚII FINALE

Cine prescrie medicația

Unde se face prescripția

Pe ce durată de timp se poate face prescripția

Unde se face administrarea tratamentului

Întrebări frecvente

Ce prevede protocolul terapeutic BD01D (Hemofilia A și B și Boala Von Willebrand)?+

Protocolul reglementează prescrierea compensată a Hemofilia A și B și Boala Von Willebrand. Stabilește criteriile de includere, dozele, monitorizarea și prescriptorii — vezi textul oficial complet mai jos.

Cine poate prescrie Hemofilia A și B și Boala Von Willebrand?+

Se prescrie de medicul specialist conform protocolului (inițiere de specialist; continuarea se poate face conform scrisorii medicale). Vezi secțiunea „Prescriptori" din textul oficial de mai jos.

Cum se compensează Hemofilia A și B și Boala Von Willebrand?+

Hemofilia A și B și Boala Von Willebrand este inclus în protocoalele terapeutice CNAS și se poate elibera pe rețetă compensată dacă îndeplinești criteriile de includere din protocol. Nivelul de compensare depinde de sublistă; confirmă la medic și farmacie.

Când a fost actualizat protocolul BD01D?+

Protocolul este afișat în versiunea actualizată prin Ordinul MS/CNAS nr. 564/499/2021, cu modificările ulterioare – noiembrie 2025.

Specialitate: Hematologie ← Toate protocoalele terapeutice

Material informativ, reprodus din protocolul terapeutic oficial CNAS. Nu înlocuiește documentul oficial sau sfatul medical; pentru prescriere, consultați textul oficial curent și un medic.

Sursă: protocolul terapeutic oficial CNAS – Ordinul MS/CNAS nr. 564/499/2021, cu modificările ulterioare – noiembrie 2025.