Hemofilia A și B și Boala Von Willebrand

• HEMOFILIA A şi B

DATE GENERALE

Hemofilia este o afecţiune hemoragică:

• congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B)
• dobândită, caracterizată prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori împotriva factorilor de coagulare VIII sau IX proprii

HEMOFILIA CONGENITALĂ A şi B

În funcţie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei:

• forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)
• forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05

UI/ml)

• forma severă, cantitatea de factor de coagulare <1% (< 0,01 UI/ml)

Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale frecvenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Incidenţa bolii este de 20 - 25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A şi 20% de hemofilia B. Proporţia formelor severe (nivelul FVIII/IX < 1%) este pentru hemofilia A de 50 - 70%, iar pentru hemofilia B, de 30 - 50%.

Protocolul de față se adresează atât persoanelor de sex masculin, cât și celor de sex feminin (atât cele cu boală manifestă prin afectarea ambelor gene situate pe cromozomii X , cât și cele purtătoare = “carrier” prin afectarea unei singure gene, acestea din urmă putând avea niveluri ușor scăzute sau normale ale concentrației plasmatice a FVIII sau IX. Cazurile carrier cu valori normale ale factorilor de coagulare necesită confirmare prin testare genetică.

Manifestările hemoragice

Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendinţa la hemoragii spontane sau provocate în funcţie de severitatea deficitului de factor de coagulare. (Tabel 1, 2)

Tabel nr. 1: Corelaţia dintre severitatea episoadelor hemoragice şi nivelul factorului de coagulare Severitatea Hemofiliei Caracteristicile sângerării (nivelul factorului VIII/IX în procente) Severă Hemoragii frecvente, spontane mai ales la nivelul articulaţiilor şi muşchilor, în general fără o (F VIII/IX < 1%) cauză precizată Moderată Rar hemoragiile pot aparea spontan; hemoragii grave prelungite în urma traumatismelor sau (F VIII/IX 1 - 5%) intervenţiilor chirurgicale Uşoară Hemoragii severe şi prelungite în cazul traumatismelor majore sau intervenţiilor chirurgicale (F VIII/IX 5 - 40%)

Tabel nr. 2 - Frecvenţa episoadelor hemoragice în funcţie de localizare Localizarea hemoragiilor Frecvenţa (%) Hemartroze 70 – 80 Hemoragii musculare 10 – 20 Alte hemoragii majore 5 – 10 Hemoragii SNC <5

În funcţie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaţa în pericol (tabel 3).

Tabel nr. 3 Sediul hemoragiilor severe și/sau cu risc vital Articulaţii Cerebrale (SNC) Musculatura şi ţesuturile moi Gastrointestinale (GI) Bucale/nazale/intestinale Gât/faringe Hematurie Traumatisme severe

PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIŢIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALE

Diagnosticul

Suspiciunea de diagnostic

• anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic)
• diagnostic activ la copiii de sex masculin sau feminin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic)
• circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familial

Explorări vizând suspiciunea de hemofilie

• timp parţial de tromboplastină activată (TPTA)
• timp de consum de protrombină
• timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non- severe şi nefiind indicate ca teste screening (tab. nr. 4)
• corecţia timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi şi plasmă absorbită pe sulfat de bariu

Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening

Diagnostic posibil           TP             TPTA                   Timp de sângerare      Nr. Trombocite
Normal                       Normal         Normal                 Normal                 Normal
Hemofilie A sau B            Normal         Prelungit              Normal                 Normal
Boala von Willebrand         Normal         Normal sau prelungit   Normal sau prelungit   Normal sau redus
Defect de trombocite         Normal         Normal                 Normal sau prelungit   Normal sau redus

Test de confirmare diagnostică

Determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică evidențierea mutațiilor genetice responsabile de apariția bolii prin IS-PCR, NGS sau secvențiere Sanger pentru persoanele de sex feminin purtătoare carrier (purtătoare a genei patologice), la care nivelul plasmatic al F VIII sau IX este normal, diagnosticul poate fi confirmat prin teste genetice.

Precizarea formei de severitate a hemofiliei

determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică.

Identificarea inhibitorilor

determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, la care se pot asocia la nevoie testele de farmacocinetică - testul de recovery şi timpul de înjumătăţire a FVIII şi FIX

PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE

A. TRATAMENTUL PROFILACTIC CONTINUU ÎN HEMOFILIA FĂRĂ INHIBITORI

Definiţii

Profilaxie primară continuă: tratament continuu (52 săptămâni/an) regulat, iniţiat înainte de apariţia afectării articulare, sau înainte de apariţia celei de-a doua hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*) după împlinirea vârstei de 1 an sau înainte, dacă au existat episoade de sângerare severă sau cu risc vital.

Profilaxie secundară continuă: tratament continuu (52 săptămâni/an), regulat, iniţiat după apariţia a două sau mai multe hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*), dar înainte de apariţia afectării articulare.

Profilaxie terţiară: tratament continuu (52 săptămâni/an), regulat, iniţiat după debutul afectării articulare documentată clinic şi imagistic.

*) Articulaţii mari: gleznă, genunchi, şold, cot şi umăr

Tratamentul continuu: definit ca intenţia de tratament pentru 52 de săptămâni pe an pentru toată viața.

Obiective

Prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie.

Criterii de includere

Toate persoanele cu hemofilie cu forme severe sau moderate cu fenotip sever (documentată cel puțin clinic), indiferent de vârstă și sex.

Tratament

Hemofilia A:

Tratament substitutiv cu concentrate de Factor VIII de coagulare derivate plasmatic sau recombinante (preparate cu timp de înjumătățire standard-SHL = standard half life și cu timp de înjumătățire prelungit–EHL = “extended half life”);

Tratament non-substitutiv cu produse care mimează activitatea factorilor de coagulare sau care restabilesc balanța coagulării (în momentul aprobării acestora de către ANMDMR);

Preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare prin care se derulează programul național.

Hemofilia B:

Tratament substitutiv cu concentrate de Factor IX de coagulare derivate plasmatic sau recombinante (preparate tip SHL si EHL);

Tratament non-substitutiv cu produse care restabilesc balanța coagulării (în momentul aprobării acestora de către ANMDMR);

Preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare prin care se derulează programul național) pentru tratamentul substitutive/farmacii cu circuit deschis pentru tratamentul non-substitutiv (Emicizumab).

Doze:

Hemofilia A:

Tratamentul substitutiv folosind concentrate de FVIII de coagulare uzual 25 - 50 UI factor VIII/kg/doza iv, de 3 - 4 ori pe săptămână în zile alternative sau chiar zilnic, în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient. Dozele pot fi mai mari de 50 UI/kg/administrare și se vor ajusta la recomandarea medicului curant, în funcție de evoluția fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianța, status articular, fenotipul sangerarilor cât de “activ fizic” este pacientul, astfel încât să se obțină o profilaxie adecvată și eficientă (obiectivul este de zero sângerări). Produsele de tip EHL se vor administra conform recomandărilor din prospectul medicamentului sau cu o altă frecvență stabilită de medicul curant în funcție de evoluția fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianța, status articular, fenotipul sangerarilor, cât de “activ fizic” este pacientul, astfel încât să se obțină o profilaxie adecvată și eficientă (obiectivul este de zero sângerări). Recomandarea pentru produsele de tip EHL este de a fi folosite cu scopul reducerii frecvenței administrărilor de concentrate de FVIII față de produsele standard la aceleași doze, sau cu aceeași frecvență, dar obținând trough level mai mare (de minim 3-5%), cu o protecție mai bună;

Tratamentul non-substitutiv: actual aprobarea ANMDMR pentru Emicizumab (anticorp monoclonal umanizat de tip imunoglobulină G4 – IgG4- cu structură de anticorp bispecific, care se leagă simultan de FIX activat și de FX, reconstituind astfel funcția F VIII deficitar = tratament de tip “mimetic” în cadrul coagulării). Se va administra conform RCP (Perioada de încărcare: 3 mg/kg/administrare s.c. x 1 administrare pe săptămână timp de 4 săptămâni consecutiv, urmată de perioada de întreținere cu una din cele 3 variante: 1,5 mg/kg/administrare săptămânal, sau 3

mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 2 săptămâni sau 6 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 4 săptămâni. Schema terapeutică a dozei de întreținere trebuie aleasă pe baza preferinței medicului și a pacientului/ aparținătorului acestuia pentru a îmbunătăţi aderenţa la tratament. Mai multe detalii se regăsesc în Protocolul terapeutic al produsului corespunzator, cod B02BX06.

Hemofilia B:

Tratamentul substitutiv folosind concentrate de FIX de coagulare uzual 25 - 50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe săptămână la 3 - 4 zile interval sau în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient. Dozele pot fi mai mari de 50 UI/kg/administrare și se vor ajusta la recomandarea medicului curant, în funcție de evoluția fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianța, cât de “activ fizic” este pacientul, astfel încât să se obțină o profilaxie adecvată și eficientă (obiectivul este de zero sângerări); Produsele de tip EHL se vor administra conform recomandărilor din prospectul medicamentului sau cu o altă frecvență stabilită de medicul curant în funcție de evoluția fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianța, status articular, fenotipul sangerarilor ,cât de “activ fizic” este pacientul, astfel încât să se obțină o profilaxie adecvată și eficientă (obiectivul este de zero sângerări).

Recomandarea pentru produsele de tip EHL este de a fi folosite cu scopul reducerii frecvenței administrărilor de concentrate de FIX față de produsele standard la aceleași doze, sau cu aceeași frecvență, dar obținând trough level mai mare (de minim 3-5%), cu o protecție mai bună;

Mod de administrare: Pentru produsele de tip concentrate de factori de coagulare, care se administrează intravenos, la iniţiere şi la vârste foarte mici profilaxia se începe cu doze mai mici şi la intervale stabilite de medicul curant, cu escaladare progresivă, în funcţie de fenotipul fiecărui pacient (a se vedea recomandările de prescripție). Produsul de tip non-subtitutiv (emicizumab) se administrează subcutanat (a se vedea protocolul terapeutic cod B02BX06), dozele neputând fi modificate.

Monitorizarea tratamentului

Monitorizarea clinică, anamnestică (inclusiv documente medicale) şi paraclinică (teste de coagulare) la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular, completată la nevoie cu evaluare imagistică;

Monitorizarea trebuie sa aibă în vedere controlul personalizat al profilaxiei, pentru tratamentul substitutiv cu concentrate de factori de coagulare, în general concentrația minimă recomandată plasmatică a factorului de coagulare VIII/IX înainte de fiecare administrare să fie de 3-5%, care însă poate fi modificată (frecvent în sensul creșterii) la decizia medicului curant. Pentru terapia non-substitutiva, nu este necesara dozarea de rutina a Emicizumab. In studiile clinice a fost observată, mai puțin frecvent, dezvoltarea anticorpilor anti-emicizumab neutralizanți, cu scăderea concentrației plasmatice de emicizumab, care a dus la pierderea eficacității.;

Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti FVIII si IX, după cum urmează: la copii, la iniţierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie făcută o dată la fiecare 5 zile de expunere până se ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere până la atingerea a 21 - 50 de zile de expunere şi apoi de cel puţin 2 ori pe an până la 150 de zile de expunere; ulterior determinarea inhibitorilor trebuie efectuată cel puţin o dată pe an, înainte de intervenţii chirurgicale sau în caz de răspuns suboptimal; este necesar controlul inhibitorilor şi după substituţii masive, la cei cu mutaţii favorizante pentru inhibitori sau post-chirurgical;

!! Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII și IX în cazul utilizării produselor EHL si emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! La pacienţii trataţi cu Emicizumab, testele cromogenice cu reactivi de origine bovină pot fi utilizate în monitorizarea activităţii factorului VIII endogen sau administrat în perfuzie, şi în măsurarea inhibitorilor anti FVIII.Emicizumab nu prezintă nicio conexiune structurală sau omologie secvenţială cu FVIII şi, prin urmare, nu induce sau stimulează dezvoltarea de inhibitori ai FVIII.

Criterii de schimbare a produsului:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster sau alte reacții adverse cu recomandarea schimbării produsului de tratament;

Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare sau anti-emicizumab;

Reducerea frecvenței administrarilor;

Abord venos deficitar (ex: copii mici sau adulti in varsta cu artropatie semnificativa si pat venos afectat;

B. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ INTERMITENTĂ

Definiţie:

Profilaxia intermitentă (periodică): constă din tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp limitată, în funcție de fiecare situație, individualizată fiecărui pacient, stabilită de medicul curant.

Obiective:

Prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu altă localizare cu potenţial risc vital, şi îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie.

Criterii de includere

Pacienţii cu hemofilie indiferent de vârstă, sex și forma de severitate (inclusiv persoanele de sex feminin purtătoare):

• pe perioada curelor de recuperare locomotorie fizio-kinetoterapeutică, perioada stabilită fiind bine documentată;
• în caz de articulaţii ţintă;
• în caz de efort fizic intensiv (călătorie, ortostatism prelungit, vacanţă/concediu);
• prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potenţial sever sau cu risc vital;
• pacienţii la care s-a efectuat protezare articulară;
• alte situații decât cele de mai sus, pentru care există recomandarea medicului curant;
• în timpul sarcinii:
• Nivelul FVIII poate crește semnificativ și se poate chiar normaliza în trimestrul III;
• Nivelul F IX nu se modifică semnificativ;

!! Atenție – chiar la valori ale F VIII / IX > 50% în trimestrul III, pot apărea sângerări intrapartum;

Femeile purtătoare gravide trebuie monitorizate în trimestrul III de sarcină, indiferent de nivelul plasmatic de bază al FVIII / IX (scăzut sau normal), în vederea evaluării riscului de sângerare intra- și post-partum. Pentru reducerea acestui risc, nivelul plasmatic al F VIII / IX trebuie menținut constant > 50% (UI/dL) antepartum (în funcție de fiecare situație), intrapartum și post- partum cel puțin 3 zile pentru nașterea vaginală și cel puțin 5 zile pentru nașterea prin operație cezariană, astfel ca schema profilactică (doză, frecvență, perioada de administrare) va fi stabilită de medicul curant și în echipa multidisciplinară cu medicul obstetrician. Ulterior tratamentul profilactic va fi continuat individualizat, având în vedere faptul că există risc de sângerare până la 60 de zile post-partum, nivelul F VIII / IX scăzând rapid, cu revenire la valorile inițiale anterioare sarcinii în 7 – 10 zile post-partum;

Managementul acestor paciente va fi făcut numai împreună cu un hematolog cu mare experiență în gestionarea stărilor protrombotice specifice sarcinii și perioadei post-partum.

Tratament Substituţia se face adaptat fiecărei situații cu:

Concentrate de FVIII de tip SHL sau EHL în hemofilia A ; preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare prin care se derulează programul național.

Concentrate de FIX de tip SHL sau EHL în hemofilia B; preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare prin care se derulează programul național.

Monitorizarea tratamentului

Monitorizarea periodică clinică, anamnestică (inclusiv documente medicale) şi paraclinică (teste de coagulare) a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular, completată la nevoie cu evaluare imagistică;

Monitorizarea cu atenție, prin examinare clinică și cu testele adecvate de laborator, pentru tratamentul substitutiv cu concentrate de factori de coagulare, în general concentrația minimă recomandată plasmatică a factorului de coagulare VIII / IX înainte de fiecare administrare să fie de 3-5%, care însă poate fi modificată (frecvent în sensul creșterii) la decizia medicului curant.

Monitorizarea cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru decelarea anticorpilor inhibitori anti F VIII și IX !! Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII și IX în cazul utilizării produselor EHL! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă!

Criterii de schimbare a produsului:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster sau alte reacții adverse cu recomandarea schimbării produsului de tratament;

Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare;

Reducerea frecvenței administrărilor. (prin trecerea de pe SHL pe EHL).

C. TRATAMENTUL "ON DEMAND" AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE ÎN

HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI

Obiective:

Oprirea evenimentului hemoragic instalat.

Criterii de includere

• Pacienţi de ambele sexe, cu hemofilie congenitală fără inhibitori (inclusiv persoanele purtătoare), cu episod hemoragic;
• Vârsta: orice grupă de vârstă;
• Orice grad de severitate.

Tratament

Produse:

Hemofilia A: Concentrat de Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant SHL sau EHL;

Hemofilia B: Concentrat de Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant SHL sau EHL;

Doza, frecvența şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII/IX, de sediul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului. (Tabel 5, 6) Pentru pacienții care urmează tratament profilactic substitutiv cu un anumit produs, este de preferat a se administra acelasi produs de concentrat de F VIII sau IX și pentru sângerare;

Pentru pacienții cu Hemofilie A care urmează tratament profilactic non substitutiv cu Emicizumab, se vor utiliza pentru episoadele de sangerare concentrate de FVIII recomandate de medicul curant, care va stabili dozele și frecvența administrărilor, fără a se întrerupe administrarea de Emicizumab.

Hemofilia A:

Doze:

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie:

1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.

Astfel, doza necesară per o administrare este determinată utilizând următoarea formulă:

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic

Gravitatea hemoragiei        Nivelul plasmatic de factor   Frecvenţa de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
                             VIII necesar (% sau UI/dl)
Hemartroze,            sau   Minim 30 – 50                 Se administrează injecţii repetate la fiecare 6-8-12-24 ore până la
hemoragii dentare                                          remiterea colecţiei hemoragice confirmată clinic şi / sau imagistic
Hemoragii        musculare   Minim 80                      Se administrează injecţii repetate la fiecare 6 – 8-12-24 ore până la
extinse sau compresive /                                   remiterea colecţiei hemoragice confirmată clinic şi / sau imagistic
complicate
Hemoragii care pun viaţa     100 – 150 inițial             Se administrează injecţii repetate la fiecare 4-6- 8-12-24 de ore
în pericol (ex: cerebral,    Minim 80 întreținere          până la remiterea colecţiei hemoragice confirmată clinic şi / sau
faringian, zona gâtului,                                   imagistic
gastrointestinal etc)

Hemofilia B:

Doze:

Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu aproximativ 1 %.

Astfel, doza necesară per o administrare se calculează utilizând următoarea formulă:

Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1

Tabel nr. 6 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic

Gravitatea hemoragiei     Nivel necesar de factor   Frecvenţa administrării
                          IX (% sau în UI/dl)       (ore) / Durata terapiei (zile)
Hemartroză, sângerare     Minim 30 - 50             Se administrează injecţii repetate la intervale de 12 - 24 ore, până la
dentară                                             remiterea colecţiei hemoragice confirmată clinic şi / sau imagistic
Sângerare musculară mai   Minim 80                  Se administrează injecţii repetate la intervale de 12 - 24 ore, până la
extinsă sau hematom                                 remiterea colecţiei hemoragice confirmată clinic şi / sau imagistic
compresiv / complicat
Hemoragii ameninţătoare   100 – 150 inițial         Se administrează injecţii repetate la intervale de 6 - 8 – 12 - 24 ore,
de viaţă                  Minim 80 întreținere      până la remiterea colecţiei hemoragice confirmată clinic şi / sau
                                                    imagistic

Monitorizarea tratamentului

Evaluarea răspunsului la tratament;

Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi / sau a statusului articular;

Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti F VIII sau IX.

!!Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII și IX în cazul utilizării produselor EHL și a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă!

Tratamentul "on demand" se administrează până la dispariţia hemartrozei/hematomului/sângerării confirmate clinic şi/sau imagistic (ecografie, CT, RMN etc. în funcţie de situaţie)

Criterii de schimbare a produsului:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster sau alte reacții adverse cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament;

Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IX.

D. TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ÎN CAZUL INTERVENŢIILOR

CHIRURGICALE PENTRU HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI

Obiective:

Asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice

Criterii de includere

Pacienţi cu hemofilie congenitală fără inhibitori, indiferent de vârstă, sex și de forma hemofiliei (inclusiv persoanele de sex feminin purtătoare) care necesită intervenţii chirurgicale sau ortopedice.

Tabel nr. 7 - Definiţia invazivităţii intervenţiei

Minore Orice procedură operativă invazivă unde sunt manipulate numai pielea, mucoasele sau ţesutul conjunctiv superficial, de exemplu: implantarea pompelor în ţesutul subcutanat, biopsii cutanate sau proceduri dentare simple.

Majore Orice procedură invazivă care necesită anestezie generală şi/sau în cazul unuia/asocierii următoarelor proceduri:

• abordarea chirurgicală a unei cavităţi
• traversarea chirurgicală a unei bariere mezenchimale (de exemplu, pleura, peritoneu sau dura mater)
• deschiderea unui strat de fascie
• excizarea unui organ / țesut
• modificarea anatomiei normale viscerale
• alte situatii

Tratament

Produse:

Hemofilia A:

La persoanele care nu efectuează tratament profilactic, se vor utiliza concentrate de F VIII derivate plasmatic sau recombinante, de tip SHL sau EHL;

La persoanele care urmează tratament profilactic substitutiv cu un anumit concentrate de F VIII, se recomandă pentru efectuarea intervenției chirurgicale utilizarea aceluiași produs;

La persoanele care urmează tratament profilactic non-substitutiv cu Emicizumab, nu se întrerupe administrarea acestuia, și se vor utiliza suplimentar concentrate de F VIII conform recomandărilor medicului curant. Pentru intervențiile chirurgicale minore, este posibil să nu fie nevoie de această suplimentare (va fi decizia medicului curant).

Hemofilia B:

Concentrate de Factor IX de coagulare derivate plasmatic sau recombinante SHL sau EHL.

Hemofilia A:

Doza: este dependentă de gradul de invazivitate a intervenţiei, crescând în cantitate, frecvență şi durată de la intervenţii minore la cele majore (Tabel 8, 9) Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie:

1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.

Doza necesară per 1 administrare este determinată utilizând următoarea formulă:

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

Tabel nr. 8 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de tipul de intervenţie chirurgicală

Tipul          de   Nivelul plasmatic de factor         Frecvenţa de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
intervenţie         VIII necesar (% sau UI/dl)
chirurgicală
Minore               Minim 60                           Se administrează injecţii repetate uzual la fiecare 12 ore, până când se
Incluzând           (pre, intra şi postoperator)        obţine cicatrizarea / vindecarea. Schema poate fi modificată în funcție de
extracţiile                                             fiecare situație.
dentare
Majore               Minim 100 – 150 initial            Se administrează injecţii repetate la fiecare 6 - 8 - 12 ore cu menţinerea
                    (pre, intra şi post operator),      nivelului plasmatic de 100 – 150 % initial, apoi ca întreținere 80 - 100%
                                                        până când se obţine cicatrizarea, timp de cel puţin 10 - 14 zile, ulterior se
                    80 – 100         ulterior,     ca   poate continua pentru a menţine un nivel al activităţii Factorului VIII de
                    intretinere                         50 - 60% (UI/dl) până la vindecare. Schema poate fi modificată în funcție
                                                        de fiecare situație.
Hemofilia B:
Doze:
Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per
kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu aprox 1%.

Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:

Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1

Tabel nr. 9 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale

Tipul de intervenţie    Nivelul plasmatic de factor     Frecvenţa de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
Chirurgicală            IX necesar (% sau UI/dl)
Minore,      inclusiv    Minim 60                       Se administrează injecţii repetate la intervale de 12 - 24 ore până se
extracţia dentară       (pre, intra şi postoperator)    obţine cicatrizarea / vindecarea. Schema poate fi modificată în funcție de
                                                        fiecare situație.
Majore                   Minim 100 – 150 inițial        Se administrează injecţii repetate la fiecare 6 - 8 – 12 - 24 ore cu
                        (pre, intra şi post operator)   menţinerea nivelului plasmatic inițial de 100 – 150%, apoi ca întreținere
                                                        de 80 - 100% până când se obţine cicatrizarea, timp de cel puțin 10 - 14
                        80 – 100 ulterior, ca           zile, ulterior se poate continua pentru menţinerea unei activităţi a F IX de
                        întreținere                     50%- 60% pana la vindecare. Schema poate fi modificată în funcție de
                                                        fiecare situatie.

Monitorizarea tratamentului

Evaluarea orientativă a eficienţei hemostatice a tratamentului (Tabel 10);

Monitorizarea orientativă / estimată a pierderilor de sânge intra - şi postoperatorii;

Monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin evaluarea zilnică sau la nevoie a activităţii plasmatice a factorului VIII/IX;

Monitorizare cu atenţie, prin examinarea clinică și teste de laborator a evoluției pacientului și pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX;

Atenție la reactivii folosiți si metodele pentru evaluarea testelor de coagulare si a concentratiei plasmatice a F VIII și IX în cazul utilizării produselor EHL si a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă!

Tabelul nr. 10 - Definirea evaluării orientative a eficienţei hemostatice în cazul procedurilor chirurgicale Tipul de răspuns Definiţia răspunsului Excelent Intra- şi postoperator pierderile de sânge sunt similare (10%) cu cele ale pacientului fără hemofilie

• fără doze suplimentare de FVIII sau FIX faţă de cele estimate
• nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a pacientului fără hemofilie

Bun Intra- şi postoperator pierderea de sânge este uşor crescută faţă de pacientul fără hemofilie (între 10 - 25%) dar diferenţa este evaluată de chirurg/anestezist ca fiind nesemnificativă clinic

• fără doze suplimentare de FVIII sau FIX faţă de cele estimate
• nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a pacientului fără hemofilie

Satisfăcător Intra- şi postoperator pierderile de sânge sunt crescute cu 25 - 50% faţă de pacientul fără hemofilie şi este nevoie de tratament adiţional:

• doze suplimentare de FVIII sau FIX faţă de cele estimate
• necesar de transfuzii de sânge de 2 ori mai mare faţă de pacientul fără hemofilie

Prost/Fără Intra- şi postoperator pierderea de sânge este substanţial semnificativ crescută (> 50%) faţă de pacientul răspuns fără hemofilie şi care nu este explicată de existenţa unei afecţiuni medicale/chirurgicale alta decât hemofilia

• hipotensiune sau transfer neaşteptat la ATI datorită sângerărilor

Sau

• creştere substanţială a necesarului de transfuzii de > 2 ori faţă de necesarul anticipat

Criterii de schimbare a produsului:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster sau alte reacții adverse cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament;

Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIX.

PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI:

Definiţia afecţiunii

Apariţia alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori > 0,6 UB/ml; este cea mai severă complicaţie asociată tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai răspunde (parțial sau total) la tratamentul cu factori de coagulare conform estimărilor.

Incidenţa dezvoltării inhibitorilor este de 20 - 30% la pacienţii cu hemofilie A formă severă, 5 - 10% la cei cu forme moderate și uşoare şi de < 5% la pacienţii cu hemofilie B.

Inhibitorii se diferenţiază în funcţie de nivelul de răspuns Titru înalt (high responder) > 5 BU; de obicei cu răspuns anamnestic* la FVIII/FIX;

Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fără răspuns anamnestic la FVIII/FIX(Există inhibitori tranzitori cu titru < 5 UB care pot dispare spontan).

• În absenţa expunerii la FVIII/IX, titrul inhibitorilor poate scădea până la o valoare chiar nedetectabilă. La reexpunerea de FVIII/IX, titrul creşte în 4 - 7 zile = răspuns anamnestic

Protocol de diagnostic în hemofilia congenitală cu inhibitori

Determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda și la nevoie, se poate asocia testul recovery;

Ritmul lor de testare trebuie să fie la iniţierea profilaxiei: o dată la 5 administrări - până la 20 de zile de expunere (exposure day -ED); o dată la 10 administrări - în intervalul 20 - 50 de EDs; cel puţin de 2 ori - în intervalul 50 - 150 EDs; apoi, cel puţin anual.

Ulterior, ori de cate ori este nevoie (vezi Monitorizare tratament punctul A.)

E. TRATAMENTUL ON DEMAND

Obiectiv

Oprirea sângerării.

Alegerea atitudinii terapeutice depinde de: gradul de severitate al sângerării; titrul inhibitorilor; responsivitatea anamnestică precedentă.

Produse utilizate: indiferent dacă pacientul se află sub tratament profilactic cu concentrate de factori de coagulare sau sub tratament non-substitutiv cu Emicizumab Concentrat de complex protrombinic activat (APCC); (atenție la riscurile menționate mai jos la Hemofilia A, punctul 2) Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa).

Hemofilia A:

Pentru pacienții care nu urmează profilaxie non-substitutivă cu Emicizumab:

Pacienţii cu titru mic (< 5 UB): prima intenţie: concentrate de FVIII/ 75 - 100 U/kg greutate corporală/administrare dacă sângerarea nu se opreşte după tratamentul de prima intenţie, se administrează agenţi de tip "bypass": rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

Pacienţii cu titru mare (> 5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic): rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

Pentru pacienții care urmează profilaxie non-substitutivă cu Emicizumab (atenție, nu se întrerupe tratamentul cu Emicizumab!)

Pacienţii cu titru mic (< 5 UB): prima intenţie: concentrate de FVIII in concentratii adecvate, la recomandarea medicului curant; dacă sângerarea nu se opreşte după tratamentul de prima intenţie, se administrează agenţi de tip "bypass": rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar concentratul de complex protrombinic activat (APCC) este de evitat, se administreaza doar daca exista reactii adverse la rFVIIa sau acesta nu este disponibil: maxim 50 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei (maxim 2 doze administrate la interval de 12 ore = maxim 100 UI/kg/zi), datorită riscului de tromboza sau trombembolism in asociere cu Emicizumab. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

Pacienţii cu titru mare (> 5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic): rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine).

concentratul de complex protrombinic activat (APCC) este de evitat, se administreaza doar daca exista RA la rFVIIa sau acesta nu este disponibil: maxim 50 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei (maxim 2 doze administrate la interval de 12 ore = maxim 100 UI/kg/zi), datorita riscului de tromboza sau trombembolism in asociere cu Emicizumab. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

Hemofilia B: (fără tratament non-substitutiv):

Pacienţii cu titru mic (< 5 UB): prima intenţie: concentrate de F IX: 75 - 100 U/kg greutate corporală/administrare; dacă sângerarea nu se opreşte după tratamentul de prima intenţie, se administrează agenţi de tip "bypass":rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar; concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doză la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

Pacienţii cu titru mare (> 5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic): rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

În cazul apariției sindromului nefrotic asociat concentratelor cu conţinut de FIX utilizate anterior, precum şi în cazul anafilaxiei, se va folosi rFVIIa.

ATENŢIE!!!

În cazul ineficienţei unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt! Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital!

Pacienţii cu sângerări frecvente pot reacţiona slab la ambele preparate! De aceea, în cazul unor hemoragii severe care pun viaţa în pericol, în cazul în care nu a putut fi obţinută o hemostază eficientă în ciuda administrării ambelor preparate de tip bypass în doze maxime şi cu frecvenţă maximă, poate fi salvatoare de viaţă utilizarea unei terapii combinate, în regim secvențial, care presupune administrarea concomitentă a APCC şi a rFVIIa, prin alternarea lor din 6 în 6 ore (modul de administrare cel mai frecvent utilizat), nedepăşind dozele maxime recomandate.

Eficienţa medicaţiei de tip bypass nu poate fi prevăzută cu siguranţă, neputând fi monitorizată prin dozare de factor. Se pot utiliza teste de evaluare a hemostazei globale (TEG, TGT). Riscul de

tromboembolism nu trebuie neglijat (mai ales în cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai în condiţii intraspitaliceşti, sub supravegherea unui specialist în tratamentul tulburărilor de coagulare, hematolog sau pediatru sau cardiolog). În același timp, este important ca pe lângă examenul fizic efectuat cel puțin o dată pe zi, în cazul accidentelor trombotice, în spitalul unde este internat pacientul să existe și posibilitatea efectuării investigațiilor pentru CID sau tromboză.

Monitorizarea tratamentului

Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare;

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de accidente trombotice sau tromboembolice;

Monitorizarea prin: teste de coagulare globală, TGA, TEG, concentrație plasmatică a FVIII sau IX (cu reactivi adecvați conform recomandărilor producătorului). Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a FVIII și IX în cazul utilizării produselor EHL și a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandarilor producatorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Testele TGA si TEG la pacientul cu inhibitori (indiferent dacă se află sau nu sub tratament profilactic cu Emicizumab) nu se corelează și nu reflectă întotdeauna evoluția clinică și statusul coagulării!

Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular;

Monitorizarea cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor inhibitori (în special pentru cazurile cu titru mic de inhibitori).

Pentru terapia non-substitutiva, nu este necesara dozarea de rutina a Emicizumab. In studiile clinice a fost observată, mai puțin frecvent, dezvoltarea anticorpilor anti-emicizumab neutralizanți, cu scăderea concentrației plasmatice de emicizumab, care a dus la pierderea eficacității

Criterii de schimbare a produsului:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau alte reacții adverse;

Dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti Emicizumab În caz de:

Coagulare intravasculară diseminată;

Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie;

Se va reevalua cazul, în funcție de situație se va asocia tratament anticoagulant și se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient.

F. TRATAMENTUL DE INDUCERE A TOLERANȚEI IMUNE (ITI)

Inducerea toleranţei imune este standardul de abordare și atitudinea terapeutică de primă intenție al hemofiliei cu inhibitori; este un obiectiv cu rezultat vizat pe termen lung.

Indicaţii:

ITI se iniţiază cât mai precoce după apariţia inhibitorilor, indiferent de titrul acestora! Durata de la apariție, titrul maxim de inhibitori, precum și valoarea acestora la inițierea ITI influențează rata de success a ITI. Recomandăm pacienții de orice vârstă, cooperanți sau din familie cooperantă cu medicul curant şi cu accesibilitatea patului venos al pacientului asigurată.

După administrarea de FIX, apar adesea reacţii anafilactice severe şi/sau se dezvoltă sindromul nefrotic. Din această cauză, tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) se efectuează cu prudenţă în cazul hemofiliei de tip B.

Tratament

Exista mai multe regimuri terapeutice: cu doze mari de 200-300 UI/kg/zi, cu doze joase de 50 - 100 UI/kg/zi, zilnic Schemele cu doze mici pentru cazurile cu titru mare de inhibitori se asociază obligatoriu cu medicatie imunosupresoare (exemplu: corticoterapie, Rituximab, Ciclofosfamida, Ciclosporina A etc), cu RA severe pe termen lung, de aceea recomandăm schema cu doze mari.

Produse utilizate:

Se recomandă efectuarea ITI cu produsul care a determinat apariţia anticorpilor inhibitori sau cu produse cu FVIII care conţin şi Factor von Willebrand.

Doze ( pentru regimul cu doze mari cu rezultate optime ): pentru pacienţii cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): – Concentrate de FVIII/FIX 50 - 100 UI/kg/zi, zilnic sau cu o alta frecvență în funcție de tipul produsului SHL sau EHL pentru pacienţii cu titru mare (> 5 BU): – Concentrate de FVIII/FIX 100 - 150 U/kgc/doză x 2 doze pe zi, zilnic sau cu o alta frecvență în funcție de tipul produsului SHL sau EHL

Durata: cel puţin 6 luni, fără a putea fi precizată exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului FVIII/FIX administrat şi de valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat până la normalizarea timpului de înjumătăţire, respectiv până la dispariţia inhibitorului: în unele cazuri luni de zile, chiar până la la 33 luni . Dezvoltarea toleranţei imune poate fi susţinută prin începerea - imediat după apariţia alloanticorpilor a - tratamentului pentru inducerea toleranţei imune. După obţinerea toleranţei imune, factorul FVIII/FIX poate fi administrat în scop profilactic de cel puţin trei ori pe săptămână pentru FVIII, respectiv de două ori pe săptămână pentru FIX, în vederea prevenirii reapariţiei inhibitorilor (conform protocolului de substituţie profilactică continuă).

În cazul inducerii toleranţei imune pentru pacienţii cu hemofilie B cu titru mare de inhibitori, există un risc crescut de apariţie a unor reacţii anafilactice sau a sindromului nefrotic în timpul ITI, în special datorită deleţiilor mari din gene.

ATENŢIE!!!

Tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici măcar pentru o administrare, fiind esențială asigurarea unui abord venos corespunzător (periferic sau central).

Monitorizare

Monitorizarea cuprinde pe lângă urmărirea clinică şi:

Dinamica inhibitorilor;

Testul de recovery;

Timpul de înjumătăţire al factorului VIII/IX;

Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII si IX în cazul utilizării produselor EHL! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă!

Evaluarea rezultatului inducerii toleranţei imune (în funcţie de parametrii farmacocinetici mai sus menţionaţi):

Succesul total al ITI este definit prin: titrul inhibitorului sub 0,6 BU, indicele de recovery al FVIII depăşeşte 66%, timpul de înjumătăţire al FVIII depăşeşte 6 ore după o perioadă de eliminare de 72 de ore.

Succesul parţial al ITI dacă: titrul inhibitorului scade sub 5 BU, indicele de recuperare a FVIII nu depăşeşte 66%, timpul de înjumătăţire al FVIII nu depăşeşte 6 ore, există răspuns clinic la administrarea FVIII, titrul inhibitorului nu creşte peste 5 BU după un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament profilactic de 12 luni.

Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situaţia în care criteriile succesului (total sau parţial) nu sunt îndeplinite în termen de 33 luni.

În cazul în care inducerea toleranţei imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puţin 6 luni) până la atingerea dozei profilactice.

Răspuns parţial sau non-răspuns al ITI dacă: perioada necesară succesului tratamentului ITI variază foarte mult, de la câteva luni până la cel puțin 2 ani. dacă anterior a fost utilizat un protocol cu doze mici, se poate încerca creşterea dozei. preparatul recombinant poate fi înlocuit cu un produs care conţine şi factorul von Willebrand (FVIII/FVW). se poate încerca administrarea de imunomodulatoare (rituximab).

G. PROFILAXIA ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ CU INHIBITORI

Numeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul că, faţă de pacienţii care suferă de hemofilie fără inhibitori, cei cu inhibitori prezintă mai frecvent episoade de sângerare ale sistemului osteo-articular şi muscular, necesitând mai des tratament intraspitalicesc, cu apariţia precoce a complicaţiilor care conduc la reducerea mobilităţii articulare şi ankiloza acestora. De aceea se recomandă tratamentul de prevenție a accidentelor hemoragice.

Obiective:

Prevenţia accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie şi anticorpi inhibitori.

Criterii de includere:

Persoane de orice vârstă si sex cu hemofilie cu inhibitori.

Tratament

Profilaxia intermitentă se adresează pacienților care au dezvoltat inhibitori, în anumite situații, indiferent dacă beneficiază sau nu de profilaxie continuă cu medicatie de tip by-pass, pe perioade mai mici de 52 de saptamani/an, cu doza, frecvența și durata de timp la recomandarea medicului curant, folosind următoarele produse:

• APCC: 50-100 U/kg/administrare

• rFVIIa: 90-180 μg/kg/administrare

Profilaxia continuă pe termen lung:

La pacienții cu titru mic de inhibitori (< 5 UB) se efectuează cu: concentrate de F VIII / IX: 50 – 200 UI/kg/zi, zilnic sau cu o alta frecventa, în funcție de tipul produsului SHL sau EHL, daca este Hemofilie A/B;

Emicizumab doar pentru Hemofilia A (Perioada de încărcare: 3 mg/kg/administrare s.c. x 1 administrare pe saptamana timp de 4 saptamani consecutiv, urmată de perioada de întreținere cu una din cele 3 variante: 1,5 mg/kg/administrare saptamanal, sau 3 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 2 saptamani sau 6 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 4 saptamani. Schema terapeutică a dozei de întreținere trebuie aleasă pe baza preferinței medicului și a pacientului/ aparținătorului acestuia pentru a îmbunătăţi aderenţa la tratament. Mai multe detalii se regăsesc în Protocolul terapeutic al produsului corespunzator, cod B02BX06

La pacienții cu titru mare (> 5 UB) se efectuează cu:

• APCC pentru ambele tipuri de hemofilie A si B.
• Emicizumab doar pentru Hemofilia A

Doze APCC:

Iniţial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână, timp de 8 - 12 săptămâni Dacă răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil după 8 - 12 săptămâni (definit ca o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei hemoragiilor cu îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), tratamentul profilactic va fi continuat cu aceeaşi doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care va fi reevaluată eficacitatea tratamentului.

Dacă răspunsul terapeutic este parţial (definit ca reducerea numărului episoadelor de sângerare cu cel puţin 50%, fără îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), se va creşte doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână sau la fiecare a doua zi (dacă este necesar) timp de 8 - 12 săptămâni.

Dacă după această perioadă: răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil, schema terapeutică va fi continuată neschimbat cu această doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care pacientul va fi reevaluat. răspunsul terapeutic este parţial şi sângerările apar frecvent în zilele în care pacientului nu i s-a administrat APCC, se creşte frecvenţa administrării APCC cu păstrarea aceleiaşi doze de 85 U/kgc/zi timp de încă 8 - 12 săptămâni. Dacă după această perioadă răspunsul terapeutic este: satisfăcător/favorabil: tratamentul va fi continuat neschimbat în această formă parţial: doza profilactică de APCC poate fi crescută la maximum 100 U/kgc/zi. Dacă nici cu această doză nu se obţine un răspuns terapeutic adecvat, tratamentul profilactic cu APCC se va întrerupe şi se va căuta o altă posibilitate terapeutică.

În timpul tratamentului profilactic de lungă durată cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 - 12 săptămâni a dozării titrului inhibitorilor.

În situatia eșecului tratamentului cu APCC, a aparitiei reactiilor adverse se recomanda rFVIIa Emicizumab doar pentru Hemofilia A (Perioada de încărcare: 3 mg/kg/administrare s.c. x 1 administrare pe săptămână timp de 4 săptămâni consecutiv, urmată de perioada de întreținere cu una din cele 3 variante: 1,5 mg/kg/administrare săptămânal, sau 3 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 2 săptămâni sau 6 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 4

săptămâni. Schema terapeutică a dozei de întreținere trebuie aleasă pe baza preferinței medicului și a pacientului/ aparținătorilor acestuia pentru a îmbunătăţi aderenţa la tratament. Mai multe detalii se regăsesc în Protocolul terapeutic al produsului corespunzător, cod B02BX06rFVIIa în cazul în care exista reacții adverse sau ineficiența tratamentului cu APCC: doze de 90 – 270 mcg/kg/zi iv cu o frecvență recomandată de medicul curant, schema fiind individualizată fiecărui pacient.

Profilaxia în timpul inducerii toleranţei imune

Criterii de includere:

Pacienţi în protocol ITI

APCC: același protocol recomandat la profilaxia continuă pe termen lung, mai-sus menționat rFVIIa în cazul în care exista reacții adverse sau ineficiența tratamentului cu APCC: doze de 90 – 270 mcg/kg/zi iv cu o frecvență recomandată de medicul curant, schema fiind individualizată fiecărui pacient.

Se va evalua:

Indicele de recovery al FVIII care trebuie monitorizat atunci când titrul de inhibitori scade la 10 BU;

În cazul unei evoluții favorabile (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery FVIII/IX > 66%, T ½ FVIII/FIX > 6 ore) terapia profilactică de tip bypass poate fi întreruptă;

Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare si a concentratiei plasmatice a F VIII si IX în cazul utilizarii produselor EHL! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă!

Monitorizarea tratamentului

Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular;

Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi teste adecvate de laborator (teste de coagulare globale, TEG, TGA. Testele TGA si TEG la pacientul cu inhibitori nu se corelează si nu reflectă întotdeauna evoluția clinică și statusul coagulării!);

Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori.

Criterii de schimbare a produsului:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau alte reacții adverse;

Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenţi de by-pass;

Abord venos foarte dificil sau imposibil, cu schimbare de la produse tip SHL la tip EHL, sau schimbare de la terapia substitutivă la cea non-substitutivă;

Dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti Emicizumab

În caz de:

Coagulare intravasculară diseminată;

Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie Se va reevalua cazul, în funcție de situație se va asocia tratament anticoagulant și se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient.

H. TRATAMENTUL DE SUBSTITUȚIE LA PERSOANELE CU HEMOFILIE CU INHIBITORI ÎN CAZUL INTERVENȚIILOR CHIRURGICALE

Obiective:

Asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale și ortopedice

Criterii de includere: pacienţii cu hemofilie şi anticorpi inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX care necesită intervenţii chirurgicale și ortopedice

Tratament

Produse:

Pentru pacienții cu titru mic de inhibitori (< 5 UB) la care este eficient tratamentul substitutiv cu concentrate de F VIII / IX, indiferent daca se afla sau nu sub tratament profilactic cu emicizumab (pentru hemofilia A) se vor respecta indicațiile de la punctul D (tabel nr. 8, 9 si 10, precum și monitorizarea și criteriile de schimbare a produsului), conform indicatiilor medicului curant și fără a se întrerupe tratamentul cu emicizumab. Pentru intervențiile chirurgicale minore, la pacienții sub tratament cu emicizumab, este posibil să nu fie nevoie de această suplimentare (va fi decizia medicului curant) Pentru pacienții cu hemofilie cu inhibitori în titru mic (< 5 UB), dar neresponsivi la tratamentul cu concentrate de factori de coagulare VIII / IX sau cu raspuns anamnestic sau cu inhibitori în titru mare (> 5 UB), care nu se află sub tratament profilactic cu Emicizumab, se pot folosi:

Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) sau Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) conform recomandărilor de mai jos;

Pentru pacienții cu hemofilie A cu inhibitori cu titru mare sau cu titru mic cu raspuns anamnestic, dar care se află sub tratament profilactic cu Emicizumab, se poate folosi doar Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) conform recomandărilor de mai jos, fără a se întrerupe administrarea Emicizumab;

Pentru pacientii cu hemofilie B cu titru mare sau titru mic cu raspuns anamnestic, se pot folosi Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) sau Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)

Doze:

Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) Doza de încărcare pre-operator este de 100 U/kg corp. Având grijă să nu se depăşească doza maximă zilnică de 200 UI/kg corp/24 de ore, se pot administra 50 U/kg corp, 75 U/kg corp sau 100 U/kg corp, la intervale de 6 ore, 8 ore sau respectiv 12 ore timp de minim 2 - 3 zile post- operator. Ulterior se poate continua cu o doză totală de 100 - 150 U/kg corp/24 de ore. Durata tratamentului post-operator pentru intervenţiile chirurgicale majore este de minim 14 zile.

Mod de administrare: perfuzaţi încet, intravenos. Nu trebuie să se depăşească o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp şi minut.

Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)

Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doză iniţială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2 - 3 ore în primele 24 - 48 de ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului.

În intervenţiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 - 4 ore timp de 6 - 7 zile. Ulterior, intervalul dintre doze poate fi crescut la 6 - 8 ore timp de încă 2 săptămâni

de tratament. Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de minim 14 zile.

Mod de administrare: administrare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 - 5 minute.

Monitorizarea tratamentului

Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare;

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice;

Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi / sau a statusului articular;

Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator (coagulare globală, TEG, TGA, determinarea concentrației plasmatice a FVIII / IX);

Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII si IX în cazul utilizării produselor EHL si a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandarilor producatorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutica incorecta! Testele TGA si TEG la pacientul cu inhibitori nu se corelează și nu reflectă întotdeauna evoluția clinică și statusul coagulării!);

Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori.

Pentru terapia non substitutiva, nu este necesara dozarea de rutina a Emicizumab. În studiile clinice a fost observată, mai puțin frecvent, dezvoltarea anticorpilor anti emicizumab neutralizanți, cu scăderea concentrației plasmatice de emicizumab, care a dus la pierderea eficacității Criterii de schimbare a produsului Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau alte reactii adverse;

Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenţi de by-pass;

Cresterea titrului de inhibitori de la < 5 UB la > 5 UB;

În caz de:

Coagulare intravasculară diseminată;

Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie;

Se va reevalua cazul, în funcție de situație se va asocia tratament anticoagulant și se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient.

HEMOFILIA DOBÂNDITĂ

Definiţie

Hemofilia dobândită este o afecţiune care apare la un moment dat la pacienţii fără antecedente personale (şi familiale) pentru hemoragii. În această situaţie, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori) împotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), având ca rezultat reducerea semnificativă a activităţii factorului respectiv şi consecutiv alterarea coagulării.

Incidenţa

0,2 - 1,5:1.000.000 de locuitori 80 - 90% dintre aceste cazuri prezintă hemoragii grave 8 - 22% din cazuri au evoluţie fatală 50% din cazuri asociază coexistenţa altor afecţiuni sistemice (autoimune, oncologice, infecţii, secundar medicamentos, post-partum) 50% din cazuri sunt idiopatice

Tablou clinic

Manifestările clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputând fi corelată cu rezultatele testelor de laborator. Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proporţională cu acesta! În prezenţa unei anamneze hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervenţiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul ţesutului conjunctiv moale, al pielii şi al mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severă, hemartrozele sunt rare. Evoluţia este gravă, cu o rată a mortalităţii între 8 - 22%.

Conform convenţiilor internaţionale: un titru mare de anticorpi (high-responder) se defineşte printr-o valoare peste 5 BU un titru mic de anticorpi (low-responderi) se defineşte printr-o valoare sub 5 BU

Tratament

Obiective si scheme terapeutice:

Oprirea sângerării:

Pentru pacienţii cu titru mare (> 5 UB) şi cu hemoragii indiferent de gravitate și localizare , se recomandă administrarea următoarelor produse: rFVIIa (pentru pacienții cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, IX, Von Willebrand, indiferent de vârstă) : 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, cel puțin până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. concentrat de complex protrombinic activat (APCC) (pentru pacienții cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, IX, indiferent de vârstă): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore cel puțin până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

Susoctocog Alfa (pentru pacienții cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, de varsta adultă): Doza initială este de 200 U/kg administrată intravenos cu o rata de 1-2 mL/min și se continuă cu doze, frecvenţa (la interval de 4 – 12 ore) si pe o durată de timp în funcție de rezultatele testelor de laborator (activitatea dorită a factorului VIII și menţinerea în limitele recomandate – vezi punctul C. tabelul nr.5 din prezentul protocol și protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14) şi de răspunsul clinic obţinut. Este recomandat ca activitatea plasmatică a FVIII să nu depașească valoarea de 200%. Administrarea se continuă pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Activitatea plasmatică a factorului VIII şi starea clinică se monitorizează la 30 de minute după prima injectare şi la 3 ore după administrarea Susoctocog Alfa. Ulterior, activitatea plasmatică a factorului VIII se determina imediat înainte şi la 30 de minute după administrarea dozelor ulterioare (vezi protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14).

Pentru pacienţii cu titru mic (< 5 UB), cu hemoragii indiferent de gravitate și localizare, se recomandă următoarele produse: inițial concentrate de FVIII/FIX/VW derivate plasmatic sau recombinante, alegând una dintre următoarele variante:

Daca se utilizează produsele clasice derivate plasmatic sau recombinate de tip SHL sau EHL, indiferent de vârstă:

Se administrează doza de 100 - 200 U/kgc. Dacă răspunsul terapeutic este favorabil (definit clinic prin stoparea sângerării, iar paraclinic prin reducerea/corectarea valorii APTT iniţial prelungit), tratamentul se va continua zilnic, cel puţin 2 - 3 zile.

Administrarea unei doze "de neutralizare a inhibitorului" calculată după formula: 20 U/kgc/1 UB + 40 U/kgc, care are ca scop obţinerea unei activităţi minime plasmatice a FVIII/FIX/VW de 20 - 50 U/ml; apoi se continuă la intervale de 4 - 6 - 8 – 12 – 24 de ore în bolusuri cu doza minima de 20 - 50 U/kgc sau 3 - 4 U/kgc în perfuzie continuă, în funcţie de evoluţia valorii factorilor FVIII/IX/VW.

Dozele si frecvența administrărilor vor fi recomandate în funcție de activitatea dorită a factorului VIII/IX/VW și menţinerea în limitele recomandate – vezi punctul C. tabelul nr.5 din prezentul protocol Dacă se utilizează concentrat recombinant de FVIII secvență porcină doar pentru anticorpii inhibitori anti FVIII si vârsta adultă:

Susoctocog Alfa (pentru pacienții cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, de varsta adulta): Doza inițială este de 200 U/kg administrată intravenos cu o rata de 1-2 mL/min si se continua cu doze, frecvenţa (la interval de 4 – 12 ore) și pe o durată de timp în funcție de rezultatele testelor de laborator (activitatea dorită a factorului VIII si menţinerea în limitele recomandate – vezi punctul C. tabelul nr.5 din prezentul protocol și protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14) şi de răspunsul clinic obţinut. Este recomandat ca activitatea plasmatica a FVIII sa nu depășească valoarea de 200%. Administrarea se continuă pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Activitatea plasmatică a factorului VIII şi starea clinică se monitorizează la 30 de minute după prima injectare şi la 3 ore după administrarea Susoctocog Alfa. Ulterior, activitatea plasmatică a factorului VIII se determină imediat înainte şi la 30 de minute după administrarea dozele ulterioare (vezi protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14).

Dacă în primele 24 ore tratamentul cu concentrate de FVIII/IX/VW nu este eficient, se va trece la produse de tip agent by-pass: rFVIIa (pentru anticorpi inhibitori anti F VIII, IX si VW): 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, cel putin până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. concentrat de complex protrombinic activat (APCC) (pentru anticorpi inhibitori anti F VIII, IX):

50 - 100 U/kgc/doză la 12 ore cel putin până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

Pentru situaţiile grave, cu iminenţă de deces, la care tratamentul mai sus menţionat eşuează, se recomandă eliminarea anticorpilor inhibitori prin proceduri de plasmafereză şi imunoadsorbţie, urmate de administrarea de concentrate de factor de coagulare.

Eradicarea şi prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori este un obiectiv important .

Tratamentul constă în administrarea unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: corticosteroizii, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, Imunoglobulina, Rituximab etc), la care se asociază tratamentul specific, acolo unde este cazul, al altor afecţiuni sistemice asociate.

Cele 2 tipuri de tratament, atât cel pentru oprirea sângerării, cât şi cel pentru eradicarea şi prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori, trebuiesc iniţiate concomitent.

Monitorizarea tratamentului Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare;

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice;

Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice. Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator (coagulare globală, TEG, TGA, determinarea concentratiei plasmatice a F VII/IX/FVW);

Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII si IX în cazul utilizarii produselor EHL și a Susoctocog Alfa! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Testele TGA si TEG la pacientul cu inhibitori nu se corelează și nu reflectă întotdeauna evoluția clinică și statusul coagulării!);

Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori.

Criterii de schimbare a produsului

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau alte reacții adverse;

Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenţi de tip by-pass;

Cresterea titrului de inhibitori de la < 5 UB la > 5 UB;

Apariţia anticorpilor inhibitori faţă de factorul VIII secvența porcină și lipsa eficacităţii;

In caz de:

Coagulare intravasculară diseminată;

Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie;

Se va reevalua cazul, în funcție de situație se va asocia tratament anticoagulant și se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient.

• BOALA VON WILLEBRAND

DATE GENERALE

Boala von Willebrand (BVW) este cea mai frecventă coagulopatie congenitală, care poate fi transmisă autosomal dominant sau recesiv, şi care este definită prin sinteza cantitativ redusă (tipul 1 şi 3 al bolii) sau calitativ anormală (tipul 2 de boală) a factorului von Willebrand.

Datorită faptului că gena care comandă producerea acestui factor în organism se situează pe braţul scurt al cromozomului 12, boala se manifestă atât la bărbaţi, cât şi la femei, cu o frecvenţă mai mare a simptomatologiei la sexul feminin. Factorul von Willebrand este una dintre cele mai mari glicoproteine din organism, fiind sintetizat în celulele endoteliale şi în megakariocite. Are un rol foarte important atât în hemostaza primară prin favorizarea aderării trombocitelor la peretele vascular lezat, cât şi în hemostaza secundară, prin transportul şi stabilizarea factorului VIII în torentul circulator sanguin. De aceea, în boala von Willebrand, deşi Factorul VIII este produs în cantitate normală, deficitul/absenţa factorului von Willebrand determină distrugerea rapidă a factorului VIII în circulaţia sanguină.

Transmiterea bolii poate fi:

Autozomal dominanta (tipul 1; subtipurile 2A, 2B şi 2M) Autozomal recesivă (tipul 3, subtipul 2N şi o variantă rară a subtipului 2A (IIC))

Clasificarea BVW

Clasificarea BVW (Sadler et al. 2006), conform Grupului de lucru pentru boala von Willebrand din cadrul Societăţii Internaţionale de Tromboză şi Hemofilie (ISTH), distinge trei tipuri principale ale BVW: tipurile 1 şi 3 includ defectele cantitative ale FVW, iar tipul 2 defectele calitative ale acestuia.

Tipul bolii von Willebrand Caracteristică

1 Lipsa parţială a FVW, defect cantitativ (60 - 80% din cazuri, autozomal dominant) 2 Defecte calitative ale FVW (15 - 30% din cazuri) 2A Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF, asociată cu absenţa selectivă a HMWM (multimerii mari ai factorului von Willebrand) 2B Afinitate crescută a FVW pentru receptorul GPIb al trombocitelor 2M Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF care nu este asociată cu absenţa selectivă a HMWM (multimerii mari ai factorului von Willebrand) 2N Capacitate semnificativ redusă de legare a FVIII 3 Lipsa (aproape) / totală a FVW (1 - 5% din cazuri, autozomal recesiv) Tipul plachetar al BVW Trombocitopatie "de tip plachetar", receptorul GPIb al trombocitelor leagă puternic HMWM-urile (multimerii mari ai factorului von Willebrand).

Tabloul clinic al BVW

Gravitatea episoadelor hemoragice variază de la forme uşoare până la forme severe cu risc vital, mai ales la pacienţii cu tipul 3 de boală. Localizările cele mai frecvente sunt la nivelul mucoaselor (epistaxis, hemoragii gastro-intestinale, gingivale după extracţii dentare). Meno- metroragiile sunt des întâlnite la femei, care pot necesita asocierea pe termen lung a tratamentului substitutiv hemostatic, cu suplimente de fier şi contraceptive orale. Mai rar, pacienţii pot prezenta hematurie sau hemartroze.

Diagnosticul BVW

Pentru diagnosticul bolii von Willebrand se efectuează o serie de teste succesive prin care se confirmă diagnosticul (PT, APTT, antigenul și activitatea factorului von Willebrand, factor VIII, timpul de sângerare, testare genetică, analiza multimerilor).

TRATAMENTUL SUBSTITUTIV ÎN BOALA VON WILLEBRAND

Obiective: oprirea sângerării profilaxia sângerărilor în cazurile severe de hemoragie profilaxia sângerărilor în cazul intervenţiilor chirurgicale şi al recuperării fiziokinetoterapie sau după episoadele hemoragice cu risc vital, indiferent de localizare.

Criterii de includere:

Pentru tratamentul "on demand":

orice episoade de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand şi de vârstă.

Pentru tratamentul profilactic: tratament profilactic de lungă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW: minim 20 - 30 UI FVW/kgc/administrare de două - trei ori pe săptămână, la pacienţii cu fenotip sever de boală, indiferent de tipul bolii și vârstă, la recomandarea medicului curant. În această situație, medicația se poate elibera pentru o perioadă de 90/91/92 de zile; tratament pentru intervenții chirurgicale: cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW înainte, intra- şi post-intervenţii sângerânde (ortopedice, chirurgicale, stomatologice, alte intervenții chirurgicale sau proceduri invazive), indiferent de tipul bolii și vârstă, la recomandarea medicului curant; tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW în perioada fiziokinetoterapiei recuperatorii sau alte situații, indiferent de tipul bolii și vârstă, la recomandarea medicului curant.

Produse utilizate:

Concentrate derivate plasmatic sau recombinante care conţin doar F VW sau care conțin FVIII și FVW, cu raport FVW/FVIII > 1.

Doze utilizate

Initial: 40 – 60 U/kg, continuând cu 20 – 40 U/kg la fiecare 8 - 12 – 24 de ore pentru a menține activitatea FVW în intervalul începând de la minim 30 – 50% pana la 100% sau la un alt nivel care controlează sângerarea.

Pentru concentratele recombinate de FVW se administrează inițial: 40 – 80 U/kg, continuând cu 40 – 60 U/kg la fiecare 8 - 12 – 24 de ore pentru a menține activitatea FVW în intervalul începând de la minim 30 – 50% până la 100% sau la un alt nivel care controlează sângerarea.

Nivelul prin care se controlează sângerarea trebuie menținut minim 5 – 7 zile pentru intervențiile chirurgicale majore și minim 1 – 3 zile pentru intervențiile chirurgicale minore. Ulterior doza, frecvența și durata tratamentului pot varia în funcție de produs și de evoluția clinică, atâta timp cât este considerat necesar. Există situații când administrarea poate fi discontinuă (nu zilnic) dacă se mențin nivelurile adecvate de FVW. Se poate asocia inițial administrare de FVIII dacă nivelul acestuia este redus.

Abordarea terapeutică în cazul femeilor cu boala von Willebrand în timpul sarcinii, naşterii şi perioadei post-partum:

Nivelul FVIII/FVW variază diferit în timpul sarcinii şi în perioada post-partum, depinzând inclusiv de tipul bolii von Willebrand, după cum urmează:

Având în vedere faptul că în timpul sarcinii, și anume în trimestrul II si III, are loc o creştere de 2-3 ori față de nivelul de bază anterior sarcinii a nivelului de FVW, sângerările în această perioadă sunt extreme de rare pentru tipul 1 al bolii, astfel încât multe paciente în această situație nu necesită tratament substitutiv în timpul nașterii. Totuşi, valorile trebuie monitorizate periodic, mai ales în ultimele 10 zile înainte de naştere, intra – și post partum. Dacă nivelul activității FVW este > 50% riscul de sângerare post-partum este minim, iar dacă este < 50% există o probabilitate mare de sângerare;

Pentru pacientele cu formă severă de boala von Willebrand (tipul 3) nu există modificări semnificative ale nivelului de FVIII/FVW în timpul sarcinii;

Modificările calitative din boala Von Willebrand tipul 2 nu se corectează în timpul sarcinii, dar se poate observa în unele situații o crestere a activității F VW;

Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava în timpul sarcinii;

În primele cel putin 1 – 3 săptămâni ale perioadei postpartum nivelul de FVW scade foarte rapid, cu risc major de sângerare excesivă, de aceea lăuzele cu boala von Willebrand necesită monitorizare intraspitalicească timp de 7 - 10 zile post-partum. Ca urmare, este foarte importantă menţinerea unor nivele plasmatice ale activității FVW de > 50% atât imediat antepartum, cât şi intra- și post-partum cel puţin 7 - 10 zile, dozele, frecvența și durata tratamentului depinzând de nivelul de bază anterior sarcinii al activității F VW, de tipul nașterii si de evoluția clinică.

Managementul acestor paciente va fi făcut numai împreună cu un hematolog cu mare experiență în gestionarea stărilor protrombotice specifice sarcinii și perioadei post partum.

Monitorizarea tratamentului

monitorizarea periodică la cel mult 3 luni, clinic, anamestic (inclusiv documente medicale) şi paraclinic (teste de coagulare), a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular, în funcţie de fenotipul bolii, completată la nevoie cu evaluare imagistică;

Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a activității plasmatice a FVIII si FVW. Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! monitorizarea dezvoltării anticorpilor inhibitori.

Criterii de schimbare a produsului

reacţii de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau alte reactii adverse; apariţia inhibitorilor anti- FVW.

OBSERVAŢII FINALE

• Cine prescrie medicaţia

Medicii prescriptori sunt: medicii cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă (la nevoie cu un consult interdisciplinar cu medic hematolog sau pediatru cu experiență în acest domeniu, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog).

• Unde se face prescripţia

Prescrierea medicamentelor de substituţie specifice acestor afecţiuni se face în unităţile sanitare nominalizate pentru derularea PN de hemofilie, cu îndeplinirea criteriilor minimale şi anume, în condiţii de: spitalizare continuă spitalizare de zi sau ambulator de specialitate.

• Pe ce durată de timp se poate face prescripţia

În cazul pacienţilor (indiferent că beneficiază sau nu de profilaxie continuă/intermitentă), care pot prezenta eventuale episoade hemoragice uşoare sau moderate, se poate elibera medicaţia substitutivă corespunzătoare pentru câteva zile la domiciliu, la decizia medicului curant, cu obligativitatea revenirii la medicul curant pentru reevaluare, cu posibilitatea prelungirii tratamentului la nevoie.

Tratamentul profilactic (de lungă sau scurtă durată) se poate elibera la domiciliu pentru o perioadă de maxim 3 luni (90/91/92 de zile în situațiile în care permite legislația), numai în cazurile în care există o colaborare între medicul de familie al pacientului şi medicul specialist curant (pediatru/hematolog/medic de medicină internă) sau complianța bună a pacientului sau a familiei / tutorelui legal (în cazul copiilor). În această situaţie, medicul de familie va fi cooptat pentru monitorizarea clinică la domiciliu a pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie şi comunicarea către medicul specialist a situaţiei pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie.

Condiţia este dovedirea tratamentului (prin returnarea flacoanelor folosite sau prin aplicarea în Caietul de Monitorizare al Bolnavului hemofilic al etichetei de identificare a preparatului utilizat, sau altele).

• Unde se face administrarea tratamentului

Tratamentul poate fi administrat în orice unitate sanitară sau la domiciliu de către tutorele legal sau personalul medical instruiţi în cazul copiilor mici, sau chiar de către pacient în cazul copiilor mari, adolescenţilor/adulţilor instruiţi.”