Hepatită Cronică și Ciroză Hepatică cu Virus VHB

VIRALĂ ȘI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB

• HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENȚI NAIVI

1.1. Criterii de includere în tratament:

• Biochimic:
• ALT peste valoarea normală
• Virusologic:
• AgHBs pozitiv - la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări
• Indiferent de prezența sau absența AgHBe
• IgG antiHVD negativ;
• ADN - VHB >/= 2000 UI/mL
• Evaluarea fibrozei și a activității necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest, Fibroscan sau PBH, tuturor pacienților cu ALT normal și viremie VHB > 2000 UI/mL, la inițierea medicației antivirale. Dacă evaluarea histologică arată cel puțin F1 sau A1 pacienții sunt eligibili pentru medicația antivirală (prin urmare oricare dintre situațiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicație de terapie antivirală la viremie > 2000 UI/mL). În cazul în care se utilizează Fibroscan este necesară o valoare de cel puțin 7 kPa.
• Evaluarea histologică, virusologică și biochimică nu va avea o vechime mai mare de 6 luni.

1.2. Opțiuni terapeutice la pacientul naiv

• Entecavir
• Doza recomandată: 0,5 mg/zi
• Durata terapiei: - până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității.
• Situații în care este indicat Entecavir față de Tenofovir disoproxil fumarat:
• Vârsta peste 60 ani
• Boala osoasă (situații clinice care necesită administrarea de corticosteroizi cronic, osteoporoză)
• Boli renale (rata filtrării glomerulare < 60 mL/min/1.73 m2, albuminurie > 30 mg/24 h, fosfat seric < 2.5 mg/dL, hemodializă)

Observații La pacientul cu insuficiență renală doza de entecavir trebuie adaptată în funcție de clearance-ul creatininei (tabel 1)

• Tenofovir disoproxil
• Doza recomandată: 245 mg/zi
• Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității.

Observații În cazul schemelor terapeutice conținând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de inițierea terapiei precum și monitorizarea funcției renale (clearance-ul creatininei și concentrația plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, și, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienții care prezintă risc de a dezvolta insuficiență renală, inclusiv pacienții care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcției renale.

Tenofovir nu a fost studiat la pacienți cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienții cu afectare renală anterior inițierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opțiune terapeutică, cu doze adaptate la clearance-ul creatininei.

Dacă sub tratament survine o creștere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearance-ul creatininei (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficiența reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile se poate administra tenofovir disoproxil.

• Tenofovir alafenamidă (TAF)

Indicație: tratamentul hepatitei cronice B (HCB) la adulți și copii și adolescenți cu vârsta de cel puțin 6 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 25 kg

• Doza recomandată: 25 mg o dată pe zi, administrată oral, de preferat cu alimente.
• Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs, menținută timp de cel puțin 24 de săptămâni după oprirea tratamentului, însoțită de un nivel de ADN VHB sub limita de detecție sau până la pierderea eficacității.

Tenofovirul alafenamidă (TAF) are avantajul unei siguranțe similare entecavirului și superioare tenofovirului disoproxil în ceea ce privește toxicitatea renală și osoasă. Astfel, situațiile în care este indicat TAF în loc de tenofovir disoproxil sunt:

• pentru pacienții cu vârsta > 60 ani.
• pacienții cu boli osoase (osteoporoză, osteopenie) și pacienții se află sub tratament cronic cu corticosteroizi.
• pacienții cu hipofosfatemie (< 2.5 mg/dL)
• pacienții cu rata filtrării glomerulare < 60 mL/min/1.73 m2
• pacienții cu ciroză hepatică decompensată, hipertensiune arterială necontrolată, diabet zaharat, proteinurie, glomerulonefrită, medicație nefrotoxică concomitentă, transplant de organ.

Nu este necesară ajustarea dozei de medicament la adulți sau adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 35 de kg) cu clearance al creatininei (ClCr) estimat ≥ 15 ml/minut sau la pacienții cu ClCr < 15 ml/minut care efectuează ședințe de hemodializă. În zilele de efectuare a hemodializei, medicamentul trebuie administrat după încheierea tratamentului prin hemodializă. Conform RCP-ului produsului, nu se pot furniza recomandări de doze pentru pacienții cu ClCr < 15 ml/minut care nu efectuează ședințe de hemodializă. Nu există date disponibile pentru a furniza recomandări de doze pentru copiii cu vârstă sub 12 ani și greutate corporală sub 35 kg cu insuficiență renală.

Notă: TAF face obiectul unui contract cost volum.

• Adefovir: nu se folosește ca opțiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistență și reacțiilor adverse renale frecvente.
• Doza recomandată: 10 mg/zi.
• Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității.

• Lamivudina: nu se folosește ca opțiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistență, ci doar în situații speciale: reacții adverse, intoleranță sau contraindicații de administrare Entecavir sau Tenofovir.
• Doza recomandată: 100 mg/zi
• Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității.

Tabel 1. Adaptarea dozelor de analogi nucleozidici/nucleotidici (ANN) în funcție de clearence-ul la creatinină Entecavir* Clearence-ul Pacienți cu rezistență Tenofovir

creatininei           Pacienți naivi la                            Adefovir
                                            la lamivudină sau                       disoproxil
(mL/min)              ANN
                                            ciroză decompensată
> 50                  0,5 mg/zi             1 mg/zi                10 mg/zi         245 mg/zi
30 - 49               0,25 mg/zi            0,5 mg/zi sau          10 mg la 48 h    245 mg la 48 h
                      sau 0,5 mg la 48 h 1 mg la 48 h
10 - 29               0,15 mg/zi sau        0,3 mg/zi sau          10 mg la 72 h    245 mg la 72 -
                      0,5 mg la 72 h        1 mg la 72 h                            96 h
< 10                  0,05 mg/zi sau        0,1 mg/zi sau          Nu se recomandă Nu se recomandă
                      0,5 mg la 7 zile      1 mg la 7 zile
pacienți              0,05 mg/zi sau        0,1 mg/zi sau          10 mg la 7 zile, 245 mg la 7 zile
hemodializați**) sau 0,5 mg la 7 zile       1 mg la 7 zile         după dializă
dializă peritoneală
* La doză < 0,5 mg de entecavir se recomandă soluție orală. Dacă soluția orală nu este disponibilă
  se vor administra comprimate cu spațierea dozelor.
** În zilele cu hemodializă entecavirul se va administra după ședința de hemodializă.

• Interferon pegylat α-2a*
• Doza recomandată: 180 mcg/săptămână.
• Durata terapiei: 48 de săptămâni.
• Ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon.

1.3. Decizia terapeutică inițială - algoritm (fig. 1)

Fig. 1 - Algoritm de tratament în hepatita cronică VHB - decizia terapeutică inițială

1.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir, tenofovir sau lamivudină În tabelul 2 sunt prezentate tipurile de răspuns la tratamentul cu analogi nucleozidici/nucleotidici

Tabel 2 - Tipuri de răspuns în timpul terapiei cu analogi nucleozidici/nucleotidici Tip de răspuns Definiție Lipsă de răspuns Lipsa scăderii viremiei cu cel puțin 2 log10 după 24 săptămâni de terapie Răspuns virusologic Viremie nedetectabilă după 48 săptămâni de terapie Răspuns parțial Scăderea cu mai mult de 2 log10 a viremiei VHB fără obținerea nedetectabilității la 24 de săptămâni de terapie

• pentru pacienții care primesc antiviralele cu bariera genetică joasă (Lamivudina, Adefovir) și care au viremie detectabilă la 48 săptămâni se impune schimbarea terapiei antivirale
• rezistența la lamivudină - ideal a se administra tenofovir.
• pentru pacienții care primesc antivirale cu barieră genetică înaltă (Tenofovir, Entecavir) și care au viremie detectabilă la 48 de săptămâni, însă dinamica viremiilor arată o scădere evidentă a valorilor acestora, se poate continua schema terapeutică. Se consideră că o viremie de sub 1000 UI/mL este o viremie acceptabilă pentru continuarea terapiei. Dacă după 6 luni se constată

că viremia are tendință la creștere, este necesară înlocuirea schemei antivirale.

Va fi considerată eșec terapeutic doar situația în care viremia înregistrează o valoare sub 1000 UI/mL, însă a scăzut cu mai puțin de 2 log10 față de valoarea anterioară terapiei.

• rezistența la entecavir - switch la tenofovir disoproxil/tenofovir alafenamidă
• rezistența la tenofovir disoproxil/tenofovir alafenamidă - deși nu a fost semnalată până în prezent, se recomandă fie switch la entecavir, fie adăugare entecavir

Breakthrough creșterea cu mai mult de 1 log10 a viremiei HBV față de nadir virusologic

Evaluarea răspunsului inițial se face la 6 luni de terapie, prin determinarea:

• ALT;
• ADN-VHB. Dacă acesta nu a scăzut cu mai mult de 2 log10, se consideră rezistență primară și se oprește tratamentul.

Evaluarea ulterioară a pacienților se va face din punct de vedere virusologic astfel:

• La 6 luni interval până la obținerea unei viremii nedetectabile.
• Anual pentru pacienții care au ajuns la viremie nedetectabilă.
• Această evaluare va cuprinde:
• ALT, AST;
• AgHBs/AcHBs; AgHBe/AcHBe în cazul pacienților cu AgHBe pozitiv.
• ADN-VHB.

În funcție de răspunsul biochimic și virusologic tratamentul se va opri sau se va putea continua până la dispariția Ag HBs.

Se poate opri tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la pacienții cu hepatita cronică B AgHBe pozitivă dacă se obține ADN-VHB nedetectabil și seroconversie în sistemul HBe, după 6

• 12 luni de terapie antivirală de consolidare. La latitudinea medicului curant, la această categorie de pacienți se poate continua tratamentul până la dispariția AgHBs.

Se poate lua în considerare oprirea tratamentului cu analogi nucleozidici/nucleotidici numai la pacienții non-cirotici la care s-au realizat cel puțin 3 ani de supresie virală susținută și numai dacă acești pacienți pot fi monitorizați foarte atent după oprirea tratamentului antiviral Creșterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creșterea viremiei la o valoare mai mare de 1000 ui/ml sub tratament se consideră rezistență și lipsă de răspuns terapeutic.

Rezistența și lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului și luarea unei noi decizii terapeutice.

Dispariția AgHBs va impune întreruperea tratamentului antiviral după șase luni de tratament de consolidare, indiferent de apariția sau nu a Ac anti HBs.

Monitorizarea terapiei antivirale cu analogi nucleozidici/nucleotidici - algoritm terapeutic (fig. 2)

Figura 2 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/ nucleotidici

În cazul semnalării rezistenței la un analog nucleozidic/nucleotidic, schema terapeutică va fi modificată conform algoritmului de mai jos (fig. 3).

Figura 3 - Modificarea            schemei    terapeutice     în   cazul   rezistenței   la   analogii
nucleozidici/nucleotidici

1.5. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a În tabelul 3 sunt prezentate tipurile de răspuns în timpul terapiei cu interferon

Tabel 3 - Tipuri de răspuns la tratamentul cu interferon Tip de răspuns Definiție Lipsa de răspuns • la pacienții cu hepatită cronică VHB Ag HBe pozitiv Ag HBs cantitativ > 20000 UI/mL la 24 săpt. de tratament Răspuns • scăderea viremiei cu cel puțin 2 log10 față de valoarea inițială după 24 virusologic săptămâni de tratament

• viremie HBV sub 2000 UI/mL la 48 de săptămâni de terapie

Răspuns • seroconversie în sistem HBe pentru pacienții HBe pozitivi serologic • seroconversie HBs pentru pacienții HBe negativi

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a: (fig. 4)

• pentru pacienții cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe și Ac

HBe la 24, 48 săptămâni de tratament și la 24 săpt. post-terapie

• verificarea viremiei la 24 săpt., la 48 săpt și la 24 săpt. după terminarea terapiei
• inițierea unei noi scheme terapeutice după tratamentul cu interferon/analogi se va face la mai mult de 24 săptămâni de la terminarea terapiei cu îndeplinirea criteriilor de inițiere (reevaluare histologică, virusologică și biochimică la momentul solicitării noii scheme terapeutice)

Evaluare în timpul terapiei:

• Urmărire lunară hemoleucograma completă și ALT, TSH la 3 luni

Evaluare după terminarea terapiei antivirale:

• se va face la 6 luni și la 12 luni de la sfârșitul tratamentului cu Peginterferon: AST, ALT, Ag HBs, Ac anti HBs, Ag HBe, Ac anti- HBe, viremie VHB, precum și evaluarea activității necroinflamatorii și fibrozei hepatice prin Fibromax/Fibroscan/biopsie

hepatică. Se va institui tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici dacă sunt întrunite criteriile de inițiere a tratamentului antiviral.

• HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENȚI PRETRATAȚI

Categorii de pacienți pretratați:

I. Pacienți pretratați cu lamivudină

Criterii de includere în tratament:

Identice cu pacienții naivi a. Terapie cu lamivudină oprită cu mai mult de 6 luni anterior (fără a putea demonstra rezistența la lamivudină) Opțiuni terapeutice

• Entecavir
• Doza recomandată: 1 mg/zi*
• Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității.
• Se adaptează doza la clearence-ul la creatinină (vezi tabel 1)
• În cazul pacienților cu eșec la lamivudină se recomandă tenofovir. Se poate utiliza entecavir 1 mg doar la pacienții care au fost pretratați cu lamivudină (și la care lamivudina a fost oprită de peste 6 luni) fără a putea demonstra rezistența la aceasta. sau

• Tenofovir disoproxil
• Doza recomandată: 245 mg/zi
• Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității.
• În cazul schemelor terapeutice conținând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de inițierea terapiei precum și monitorizarea funcției renale (clearanceul creatininei și concentrația plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, și, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienții care prezintă risc de a dezvolta insuficiență renală, inclusiv pacienții care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcției renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienți cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienții cu afectare renală anterior inițierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opțiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.

Dacă sub tratament survine o creștere a creatininei, dozele de tenofovir disoproxil vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficiența reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile se poate administra tenofovir disoproxil.

sau

• Tenofovir alafenamidă
• Doza recomandată: 25 mg o dată pe zi, administrată oral, de preferat cu alimente.
• Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs, menținută timp de cel puțin 24 de săptămâni după oprirea tratamentului, însoțită de un nivel de ADN VHB sub limita de detecție sau până la pierderea eficacității.
• Tratamentul cu tenofovir alafenamidă (TAF) este de preferat comparativ cu tenofovir disoproxil la pacienții cu hipofosfatemie, osteopenie/osteoporoză,

insuficiența renală sau la cei cu factori de risc pentru toxicitate renală la administrarea de tenofovir disoproxil (rata filtrării glomerulare < 60mL/min/1.73 m2, ciroza hepatică decompensată, hipertensiune necontrolată, diabet zaharat, proteinurie, glomerulonefrita, medicație nefrotoxică concomitentă, transplantul de organe).

TAF nu necesită ajustări frecvente de doză pentru marea majoritate a pacienților, dar monitorizarea rămâne obligatorie.

Se recomandă calcularea ClCr înainte de inițiere și monitorizarea creatininei serice și a fosfatului seric la pacienții cu risc (vârstnici, diabetici, hipertensivi).

Situații speciale:

Gravide: Dacă ADN VHB este >200.000 UI/mL, se recomandă tratamentul cu Tenofovir alafenamide pentru prevenirea transmiterii materno-fetale (se inițiază tratament antiviral în săptămâna 24-28 de gestație pentru a reduce riscul de transmitere la făt).

sau

• Interferon pegylat α-2a*
• Doza recomandată: 180 mcg/săpt
• Durata terapiei: 48 de săptămâni
• Ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon.

b. Pacienți cu lipsă de răspuns sau eșec terapeutic în timpul terapiei cu lamivudină

Criterii de includere în tratament:

Pacienții la care se semnalează eșec în timpul terapiei cu lamivudină, fiind evidentă instalarea rezistenței, se vor trata cu:

Opțiuni terapeutice

• Tenofovir disoproxil
• Doza recomandată: 245 mg/zi
• Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității.
• În cazul schemelor terapeutice conținând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de inițierea terapiei precum și monitorizarea funcției renale (clearanceul creatininei și concentrația plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, și, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienții care prezintă risc de a dezvolta insuficiență renală, inclusiv pacienții care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcției renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienți cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienții cu afectare renală anterior inițierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opțiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.

Dacă sub tratament survine o creștere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficiența reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile se poate administra tenofovir.

sau

• Tenofovir alafenamidă (TAF)
• Doza recomandată: 25 mg o dată pe zi, administrată oral, de preferat cu alimente.
• Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs, menținută timp de cel puțin 24 de săptămâni după oprirea tratamentului, însoțită de un nivel de ADN-VHB sub limita de detecție sau până la pierderea eficacității.
• Tratamentul cu tenofovir alafenamide (TAF) este de preferat comparativ cu tenofovir disoproxil în situațiile prezentate la pct. 2.I.a. sau
• Interferon pegylat α-2a*
• Doza recomandată: 180 mcg/săptămână
• Durata terapiei: 48 de săptămâni
• Ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon.

Evaluarea sub tratament se va face ca și în cazul pacienților naivi.

II. Pacienți pretratați cu alți analogi nucleozidici/nucleotidici

Decizia terapeutică va fi similară cu cea de la pacientul naiv (vezi fig. 3).

Evaluarea sub tratament se va face ca și în cazul pacienților naivi.

III. Pacienți cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon pegylat

alfa 2a Criterii de includere în tratament:

• Se evaluează și se tratează cu analogi nucleozidici/nucleotidici ca și pacienții naivi.

• CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ

Criterii de includere în tratament

• viremie detectabilă, indiferent de valoare;
• IgG anti-VHD negativ;
• ciroză hepatică confirmată (PBH, Fibromax sau Fibroscan).

Opțiuni terapeutice

• Entecavir
• Doza recomandată: 0,5 mg/zi;
• Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității. sau
• Tenofovir disoproxil
• Doza recomandată: 245 mg/zi;
• Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității. sau
• Tenofovir alafenamidă (TAF)
• Doza Recomandată: 25 mg o dată pe zi, administrată oral, de preferat cu alimente.
• Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs, menținută timp de cel puțin 24 de săptămâni după oprirea tratamentului, însoțită de un nivel de ADN VHB sub limita de detecție sau până la pierderea eficacității. sau

• Adefovir: nu se folosește ca opțiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistență.
• Doza recomandată: 10 mg/zi
• Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității. sau
• Lamivudina: nu se folosește ca opțiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistență.
• Doza recomandată: 100 mg/zi
• Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității.

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, tenofovir, adefovir sau lamivudină

• Se vor verifica ALT, AST și viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/Ac HBs.
• Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creșterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB.
• Criteriile de stop tratament sau de înlocuire a acestuia sunt aceleași ca și în cazul pacientului cu hepatită cronică.

• CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ

Criterii de includere în tratament:

• ADN-VHB pozitiv indiferent de valoare
• IgG anti-VHD negativ
• Ciroză clasa Child Pugh B sau C

Opțiuni terapeutice

• Entecavir
• Doza recomandată: 1 mg/zi.
• Durata terapiei: indefinită. sau
• Tenofovir disoproxil
• Doza recomandată: 245 mg/zi
• Durata terapiei: indefinită.

Pacienții vor fi monitorizați atent pentru a depista la timp apariția unor reacții adverse rare, dar redutabile: acidoza lactică și disfuncția renală. sau

• Tenofovir alafenamidă (TAF)
• Doza recomandată: 25 mg o dată pe zi, administrată oral, de preferat cu alimente.
• Durata terapiei: indefinită.

Evaluarea răspunsului la tratament:

• Se vor verifica ALT, AST și viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/Ac HBs.

• Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creșterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB.

• HEPATITA CRONICĂ prin COINFECȚIE VHB + VHC

În cazul în care VHC nu se replică, terapia infecției VHB se poate face atât cu interferon pegylat cât și cu analogi nucleotidici/nucleozidici, ca și în cazul pacientului naiv. În cazul cirozei hepatice decompensate în care interferonul pegylat este contraindicat se pot utiliza analogii nucleozidici/nucleotidici.

Pacienții care prezintă coinfecție VHC (cu RNA-VHC replicativ) și VHB și care îndeplinesc criteriile standard pentru tratamentul VHB trebuie să primească atât tratament cu antivirale directe, cât și tratament cu analogi nucleozidici/nucleotidici, în aceleași condiții ca în cazul monoinfecției VHB.

Pacienții care prezintă coinfecție VHC (cu RNA-VHC replicativ) și VHB și care nu îndeplinesc criteriile standard pentru tratamentul VHB vor primi tratament cu analogi nucleotidici/zidici (ANN) în timpul tratamentului cu antivirale directe și încă 12 săptămâni post-tratament (pe durata tratamentului pentru hepatita C și încă 12 săptămâni), având în vedere riscul activării infecției virale B.

Pacienții cu Ag HBs negativ și anti HBc pozitivi ce urmează tratament cu antivirale directe pentru VHC trebuie monitorizați și testați pentru reactivarea VHB în cazul creșterii valorii transaminazelor.

• COINFECȚIE VHB-HIV

6.1. Indicație de tratament

• Toate persoanele coinfectate cu VHB/HIV trebuie să primească tratament antiretroviral care să includă TDF sau TAF cu excepția prezenței intoleranței la tenofovir în antecedente
• Întreruperea TARV active împotriva VHB trebuie evitată la persoanele cu coinfecție

HIV/VHB din cauza riscului crescut de exacerbare severă a hepatitei și decompensare după reactivarea VHB

6.2. Alegerea tratamentului

• Dacă TDF sau TAF sunt strict contraindicate, se poate prescrie entecavir la persoanele neexpuse anterior la 3TC, împreună cu un TARV eficient.
• Persoanele cu ciroză hepatică și număr scăzut de CD4 trebuie monitorizate atent în primele luni după începerea TARV pentru a nu omite apariția unui eventual sindrom de reconstituire imună, cu decompensarea hepatică subsecventă, din cauza creșterilor enzimelor hepatice. Nota bene: diagnosticarea cirozei poate fi dificilă la persoanele care deja urmează tratament anti-VHB.
• Se impune prudență la trecerea de la scheme de tratament pe bază de TDF/TAF la medicamente cu barieră genetică mai scăzută, de ex. emtricitabină (FTC) sau lamivudină (3TC), în special la persoanele cu ciroză tratate anterior cu 3TC, deoarece este posibilă reapariția viremiei din cauza mutațiilor YMMD arhivate. Acest fenomen a fost descris și la persoane cu antecedente de rezistență a VHB la 3TC, la care TDF a fost înlocuit cu entecavir. Prin urmare, valorile ADN-VHB și ale transaminazelor trebuie verificate în mod regulat.

• Înainte de a simplifica schema TARV prin excluderea TDF/TAF, trebuie verificat statusul

VHB. La persoanele cu HIV care prezintă anticorpi anti-HBc izolați, reapariția ADN- VHB este posibilă, de aceea valorile transaminazelor și ADN-VHB trebuie verificate în mod regulat. Persoanele cu HIV pozitive pentru AgHBs trebuie să continue administrarea TARV care conține TDF sau TAF.

• În cazul persoanelor coinfectate cu VHB/HIV care prezintă modificări ale densității minerale osoase (DMO) sau boala renală cronică (BRC), se vor consulta recomandările privind Ajustarea dozei de ARV în insuficiența renală conform Ghidului EACS 2023.

6.3. Obiectivul tratamentului Durata optimă a tratamentului cu analogi nucleoz(t)idici activi împotriva VHB nu a fost încă determinată și experții recomandă administrarea pe întreaga durată a vieții. În cazul TARV care necesită modificarea asocierii de analogi nucleozidici, tratamentul anti-VHB poate fi oprit cu prudență după confirmarea seroconversiei HBsAg. Întreruperea unui tratament anti-VHB eficient la persoanele cu ciroză nu este recomandat din cauza riscului de decompensare indusă de creșterea enzimelor hepatice la oprirea tratamentului.

6.4. Monitorizarea tratamentului

• Se vor efectua analize hepatice sanguine la fiecare 3 luni în primul an și ulterior la fiecare

6-12 luni.

• Determinările ADN-VHB trebuie efectuate la fiecare 3-6 luni în primul an și ulterior la fiecare 12 luni. Nivelurile AgHBs trebuie verificate la intervale de 12 luni, cel puțin până la pierderea AgHBs.
• COINFECȚIE VHB + VHD

7.1. Pacient naiv Se pot descrie trei situații distincte în coinfecția VHB + VHD: (fig. 5) a. Infecție VHB + VHD cu viremie VHB detectabilă și viremie VHD nedetectabilă b. Infecție VHB + VHD cu viremie VHB nedetectabilă și viremie VHD detectabilă c. Infecție VHB + VHD în care atât viremia VHB cât și viremia VHD sunt detectabile Infecție VHB + VHD + boala decompensată: PEG-IFN nu se administrează la acești pacienți; trebuie evaluați pentru transplantul hepatic.

Analogii nucleozidici/nucleotidici ar trebui luați în considerare pentru tratament în cazul bolii decompensate dacă ADN-VHB este detectabil.

7.1.a. Terapie în situația în care viremia VHB > 2000 UI/mL și viremie VHD nedetectabilă Pacienții coinfectați B+D cu viremie VHD nedetectabilă pot fi tratați ca și pacienții monoinfectați VHB naivi. Se recomandă monitorizarea viremiei VHD anual pentru evidențierea unei eventuale reactivări a infecției VHD.

7.1.b,c. Terapie în situația în care viremia VHB este detectabila sau nedetectabilă și viremia VHD detectabilă indiferent de valoare.

Criterii de includere în tratament: vezi protocol J05AX28

• biochimic:
• ALT mai mare decât valoarea maximă normală
• virusologic:
• AgHBs pozitiv;
• AgHBe pozitiv/negativ;
• IgG anti-HVD pozitiv;
• ADN - VHB detectabil sau nedetectabil;
• ARN - VHD detectabil.

Conduita terapeutică Tratamentul pacienților cu coinfecție VHB + VHD și ARN VHD detectabil se realizează conform Protocolului terapeutic specific pentru infecția cu virusul hepatitic D (VHD), aflat în vigoare.

7.2. Pacientul cu ciroză hepatică decompensată cu viremie detectabilă B Interferonul pegylat este contraindicat la această categorie de pacienți.

Se poate lua în considerare tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la această categorie de pacienți. Se inițiază tratamentul cu Entecavir 1 mg pe zi sau Tenofovir disoproxil 245 mg pe zi sau Tenofovir alafenamidă 25mg/zi dacă se constată non-răspuns virusologic. Durata tratamentului: indefinit.

Pacienții vor fi evaluați pentru transplant hepatic, conform criteriilor în vigoare.

• HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT

Tuturor pacienților ce vor urma terapie imunosupresoare sau chimioterapie trebuie să li se efectueze screeningul VHB înaintea administrării tratamentului (Ag HBs, Ac anti HBs, Ac anti HBc).

Pacienții AgHBs pozitivi candidați pt chimio/imunoterapie (pacienți cu boală oncologică sub chimioterapie, terapie biologică pentru boli inflamatorii intestinale sau pentru alte boli autoimune, pacienți cu hemopatii maligne care necesită chimioterapie, pacienți cu transplant de organ ce necesită terapie imunosupresoare, alte boli care necesită terapie imunosupresoare etc.) trebuie să primească terapie profilactică cu analogi nucleotidici/nucleozidici indiferent de nivelul ADN VHB în timpul terapiei și 6 luni după oprirea medicației imunosupresoare;

Toți pacienții AgHBs negativ cu Ac anti HBc totali pozitivi și Ac anti HBs în titru neprotector vor primi profilaxie a reactivării infecției VHB cu analogi nucleotidici/nucleozidici în cazul în care primesc concomitent terapie imunosupresoare. Terapia cu analogi va fi continuată 6 luni după oprirea medicației imunosupresoare; monitorizarea trebuie continuată cel puțin 12 luni după întreruperea tratamentului cu ANN.

Toți pacienții AgHBs negativi, Ac anti HBc totali pozitivi și care au Ac anti-HBs la titru protector care primesc terapie imunosupresoare vor fi atent monitorizați - Ac anti HBs la 3 luni interval. În cazul în care se constată scăderea importantă a titrului de anticorpi anti HBs (mai putin sau egal 10 UI/L), se va iniția o schemă terapeutică conținând analogi nucleozidici/nucleotidici pentru profilaxia reactivării VHB.

La persoanele Ag HBs -negative, anti-HBc-pozitive care primesc tratament imunosupresor:

• Persoanele la care se administrează tratament imunosupresor intensiv (chimioterapie pentru limfom/leucemie sau transplant de celule stem sau organ solid) trebuie să primească terapii pe

bază de TDF/TAF pentru a se preveni reactivarea VHB. La persoanele la care se detectează alți markeri ai unei posibile expuneri la VHB, inclusiv anticorpi izolați anti-HBs (fără istoric de vaccinare) este necesară monitorizarea atentă pentru depistarea unei eventuale reactivări a VHB.

• La persoanele tratate cu agenți de depleție a limfocitelor B (rituximab, ofatumumab, natalizumab, alemtuzumab,etc) TDF/ TAF trebuie să fie inclus în schema de tratament ARV.

Dacă TDF/ TAF este contraindicat, opțiunile de tratament de linia a 2-a includ etravirine (ETV), 3TC și FTC. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de reactivare virală din cauza rezistenței la 3TC. Persoanele la care nu se administrează TARV cu activitate anti-VHB și care primesc alt tip de tratament imunosupresor (de ex. inhibitor TNF-alfa) trebuie monitorizate atent prin teste ADN-VHB și AgHBs pentru depistarea unei eventuale reactivări VHB. Dacă acest lucru nu este posibil, se recomandă adăugarea TDF/TAF. Valorile HBsAg < 1000 UI/ml la testul de determinare cantitativă sunt predictive pentru pierderea AgHBs.

Opțiuni terapeutice

• Entecavir
• Doza recomandată: 0,5 mg/zi
• La pacienții cu transplant hepatic tratați cu ciclosporină sau tacrolimus, funcția renală trebuie evaluată cu atenție înainte de sau în timpul terapiei cu entecavir (tabel 1)
• Tenofovir disoproxil
• Doza recomandată: 245 mg/zi
• Doza adaptată la clearence-ul la creatinină (tabel 1)
• Tenofovir alafenamidă
• Doza recomandată: 25mg/zi, indiferent de valoarea clearence-ului la creatinină.

• HEPATITĂ CRONICĂ VHB - PACIENT PEDIATRIC

9.1. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB - PACIENȚI NAIVI

9.1.1. Criterii de includere în tratament:

• Vârsta mai mare de 3 ani
• Copii cu greutate >/= 32,6 kg pentru terapia cu Entecavir
• Adolescenți cu vârsta între 12 și < 18 ani cu greutate >/= 35 kg pentru terapia cu Tenofovir
• biochimic:
• ALT >/= 2 x N
• virusologic:
• AgHBs pozitiv - la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări
• Indiferent de prezența sau absența AgHBe
• IgG antiHVD negativ;
• ADN-VHB >/= 2000 UI/ml
• Evaluarea fibrozei și a activității necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau

PBH, tuturor pacienților la inițierea medicației antivirale. Indiferent de gradul de fibroză sau gradul de necroinflamație, pacienții cu hepatită cronică VHB și viremie > 2000 ui/ml, sunt eligibili pentru medicația antivirală. Nu se accepta Fibroscan având în vedere faptul că nu poate evalua activitatea necroinflamatorie.

• Pentru inițierea terapiei cu Entecavir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puțin 6 luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată cu

VHB cu AgHBe pozitiv și minim 12 luni la cei cu copiii cu boală hepatică compensată cu VHB cu AgHBe negativ

• Pentru inițierea terapiei cu Tenofovir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puțin 6 luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată cu

VHB, indiferent de statusul AgHBe.

9.1.2. Schema de tratament la pacientul naiv

• Interferon standard α-2b*
• Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.
• Durata terapiei: 48 de săptămâni
• Tenofovir disoproxil

Adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, și greutate >/= 35 kg

• Doza recomandată: 245 mg/zi
• Durata terapiei: nu se cunoaște durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obținerea seroconversiei în sistemul HBs și încă 6 luni de consolidare, după seroconversie

• Tenofovir alafenamidă

Copii si adolescenti cu varsta de cel putin 6 ani si peste, cu greutate corporala de cel putin 25 kg

• doza recomandată este de 25 mg/zi
• Durata terapiei: nu se cunoaște durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obținerea seroconversiei în sistemul HBs și încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
• Entecavir

Copii și adolescenți cu greutate de cel puțin 32,6 Kg

• Doza recomandată este de 1 cp de 0,5 mg/zi.
• Durata terapiei: nu se cunoaște durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obținerea seroconversiei în sistemul HBs și încă 6 luni de consolidare, după seroconversie

Observații:

• Nu a fost studiat profilul farmacocinetic la copiii și adolescenții cu insuficiență renală și hepatică
• Deși Entecavirul poate fi administrat de la vârsta de 2 ani, deoarece soluția nu a fost înregistrată în România și firma producătoare nu recomandă divizarea tabletelor se impune ca restricție de administrare greutatea minimă de 32,6 kg

9.1.3. Decizia terapeutică inițială - se va ține cont de același algoritm ca și în cazul pacientului adult (fig. 1)

9.1.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon - este identică cu cea prezentată în cazul adultului (tabel 3)

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon:

• Pentru pacienții cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe și ACHBe la 24, 48 săptămâni de tratament și la 24 săptămâni post-terapie
• Verificarea viremiei la 12 săptămâni, la 24 săptămâni, la 48 săptămâni și la 24 săptămâni după terminarea terapiei
• Pentru pacienții cu viremie < 2000 ui la 6 luni după încheierea terapiei cu interferon se va efectua o evaluare a activității necroinflamatorii prin Fibro-actitest sau Fibromax.
• Dacă în săptămâni 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puțin 2 log10, sau la end of treatment viremia este > 2000 ui/ml atunci se recomandă întreruperea terapiei.
• Dacă viremia HBV se menține sub 2000 ui/ml și se constată reducerea activității necroinflamatorii față de momentul inițial, nu se va utiliza o nouă schemă terapeutică iar pacientul va fi monitorizat anual.
• Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare și se constată menținerea necroinflamației la valori similare sau mai mari, pacientul va întrerupe terapia

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Entecavir și Tenofovir:

• Pentru pacienții cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe și ACHBe la 24, 48 săptămâni de tratament și la 24 săptămâni post-terapie
• Verificarea viremiei la 12 săptămâni, la 24 săptămâni, la 48 săptămâni și la fiecare 24 săptămâni până la obținerea seroconversiei și a negativării viremiei, apoi încă 2 determinări la interval de 24 săptămâni fiecare
• Dacă în săptămâna 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puțin 2 log10, se recomandă întreruperea terapiei, considerându-se rezistență primară
• Dacă viremia HBV se menține la săptămâna 48 peste 1000 ui/ml se ia în discuție rezistența secundară și se poate continua terapia 6 luni cu reevaluare
• Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare se continuă terapia până la obținerea seroconversiei în sistemul HBs și încă 6 luni de consolidare, după seroconversie, cu monitorizare: viremie, AgHBs/ACHBs și AgHBe/ACHBe la 6 luni până la obținerea nedetectabilității viremiei și 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă.

9.1.5. Monitorizarea terapiei antivirale - algoritm terapeutic (fig. 6, fig. 7)

Figura 6 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatită cronică VHB în cazul schemelor terapeutice conținând interferon

Figura 7 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/nucleotidici

În afara monitorizării terapiei antivirale, este necesar să se efectueze screeningul pentru carcinom hepatocelular (ecografie abdominală și dozare alfa-fetoproteina) la fiecare 6 luni

9.2 HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENȚI PRETRATAȚI

Pacienți cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon În acest moment pacienții care îndeplinesc criteriile de includere pot primi terapie cu Entecavir sau Tenofovir disoproxil/tenofovir alafenamidă conform schemei terapeutice și de monitorizare identică cu cea a pacienților naivi

9.3. CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ

În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de pacienți

9.4. CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ

În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de pacienți

9.5. HEPATITA CRONICĂ prin COINFECȚIE VHB + VHC

• se tratează virusul replicativ;

• la replicarea Virusului VHB se va introduce schema terapeutică cu Interferon alfa 2b conform schemei și monitorizării pacienților naivi cu hepatită cronică VHB
• la replicarea virusului VHC sau ambele virusuri active se va introduce schema de terapie și monitorizare pentru pacienții naivi cu hepatită cronică VHC

9.6. COINFECȚIE VHB-HIV - fără criterii de inițiere a terapiei ARV Criterii de includere în tratament:

• ca la monoinfecția cu VHB;
• alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART

9.6.1. Tratament doar pentru VHB Schema de tratament

• Interferon standard α-2b
• Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.
• Durata terapiei: 48 de săptămâni

9.6.2. Tratament doar pentru HIV - fără criterii de inițiere a terapiei antivirale față de VHB Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV

9.6.3. Tratament combinat HIV-VHB Criterii de includere în tratament:

• ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) și HIV;

9.6.4. Pacienții cu ciroză VHB și HIV - naivi În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienți

9.7. COINFECȚIE VHB + VHD

Criterii de includere în tratament:

• biochimic:
• ALT >/= 2 x N.
• virusologic:
• AgHBs pozitiv;
• AgHBe pozitiv/negativ;
• IgG anti-HVD pozitiv;
• ADN - VHB pozitiv sau negativ;
• ARN - VHD pozitiv.
• vârsta - peste 3 ani
• Evaluarea fibrozei și a activității necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau

PBH, tuturor pacienților cu TGP normal, viremie VHB > 2000 ui/ml și/sau viremie VHD pozitivă indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel puțin F1 sau A1 pacienții sunt eligibili pentru medicația antivirală (prin urmare oricare dintre situațiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicație de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml).

Se acceptă de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7 kPa.

Schema de tratament

• Interferon standard α-2b
• Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.

• Durata terapiei: 48 de săptămâni
• Se monitorizează biochimic la fiecare 3 luni

9.8. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT

Imunosupresie (tratament chimioterapic și/sau imunosupresor) În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienți

• Pacienți cu ciroză hepatică VHB/VHB+VHD decompensată aflați pe lista de așteptare pentru transplant hepatic
• Terapia antivirală se indică indiferent de nivelul viremiei VHB, cu scopul de a obține negativarea ADN VHB și de a preveni reinfecția grefei.
• Tratamentul antiviral standard indicat este:
• Entecavir 1 mg/zi sau Tenofovir disoproxil 245 mg/zi sau Tenofovir alefenamidă

25mg/zi, timp indefinit, până la transplantul hepatic.

• Dozele analogilor nucleoz(t)idici pot necesita ajustare conform RCP în caz de afectare renală.
• Parametrii clinici și de laborator necesită a fi monitorizați strict (lunar) la pacienții cu scor

MELD > 20, reevaluarea ADN VHB la 3 luni.

10.1. Prevenția reinfecției VHB post-transplant hepatic Posttransplant, prevenția reinfecției se realizează de asemenea cu analogi nucleoz(t)idici potenți, cu rate reduse de rezistență, pe toată perioada vieții post-transplant, în asociere cu Ig anti VHB (HBIG).

Tratamentul indicat:

• Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir disoproxil 245 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină) sau Tenofovir alafenamidă 25 mg/zi , indefinit post-transplant.
• Funcția renală necesită monitorizare strictă post-transplant în contextul asocierii cu inhibitorii de calcineurină.
• Nu este necesară evaluarea stadiului fibrozei/inflamației hepatice.
• De asemenea, în cazul pacienților tratați cu Lamivudină pre-transplant, se va administra entecavir sau tenofovir post-transplant hepatic.
• În cazul reinfecției VHB post-transplant (pozitivarea Ag HBs după o prealabilă negativare post-transplant hepatic) se va administra entecavir sau tenofovir indiferent de nivelul viremiei VHB, indefinit.
• În cazul în care pacientul primește o grefă Ag HBs pozitiv, se va administra de asemenea post-transplant entecavir sau tenofovir indefinit, indiferent de nivelul viremiei VHB.
• În cazul în care pacientul primește o grefă de la donor cu Ac anti HBc pozitivi, Ag HBs negativ, se va administra profilaxie antivirală cu entecavir 0,5 mg/zi, tenofovir disoproxil

245 mg/zi sau tenofovir alafenamidă 25 mg/zi pe toată perioada vieții post-transplant.

10.2. Pacienți Ag HBs pozitivi cu transplant de alte organe solide (rinichi/inimă/pancreas)

10.2.1. Primitor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv

• Tratament pre-transplant - în funcție de viremie/clinică

• Tratament post-transplant - obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi, Tenofovir disoproxil 245 mg/zi sau Tenofovir alafenamidă 25 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină).

10.2.2. Primitor Ag HBs negativ/Ac antiHBc pozitiv/ADN VHB negativ, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv

• Tratament pre-transplant - nu este necesar.
• Tratament post-transplant - obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir disoproxil 245 mg/zi sau Tenofovir alafenamidă 25 mg/zi .

• PACIENȚI CU CARCINOM HEPATOCELULAR

Prezența carcinomului hepatocelular, inclusiv la pacienții cu ciroză hepatică decompensată, nu reprezintă contraindicație pentru inițierea terapiei antivirale, fiind recomandată administrarea analogilor nucleozidici/nucleotidici, conform indicațiilor și criteriilor de includere prevăzute pentru infecția cronică VHB.

• Tratamentul hepatitei VHB la gravide
• Toate femeile gravide trebuie testate pentru AgHBs, Ac antiHBs, Ac antiHBc în primul trimestru de sarcină;
• Femeile care nu sunt imunizate HBV și au factori de risc pentru această infecție trebuie să primească recomandare de vaccinare;
• Femeile AgHBs - negative ce continuă să fie expuse la factori de risc în cursul sarcinii și cele fără testare AgHBs inițială, trebuie testate pentru AgHBs la momentul internării pentru a naște;
• Se recomandă screeningul și vaccinarea membrilor familiei;
• Pacientele infectate cu virusul hepatitei B trebuie informate asupra posibilității transmiterii infecției la făt dar și asupra beneficiilor tratamentului;
• Medicamentele antivirale acceptate pentru tratamentul infecției la femeia gravidă sunt și tenofovirul disoproxil/alafenamidă.
• La femeile sub tratament antiviral care rămân gravide în mod neașteptat, tratamentul trebuie reconsiderat
• Dacă sunt sub tratament cu adefovir sau entecavir tratamentul va fi schimbat cu tenofovir.
• Profilaxia transmiterii infecției la făt:
• Imunizarea pasivă și activă a nou-născutului la naștere: imunoglobulină specifică antihepatită B și respectiv vaccinare, conform schemei naționale de imunizare.
• Dacă mama este AgHBs pozitiv și cu viremie înaltă (HBV DNA > 200.000 IU/mL) în intervalul S24 - 28 se administrează un antiviral (tenofovir disoproxil 245 mg/zi sau Tenofovir alafenamidă 25 mg/zi ) plus imunizarea activă și pasivă a nou-născutului la naștere.
• Dacă terapia începută anterior este întreruptă în cursul sarcinii sau precoce după naștere se recomandă monitorizarea strictă a valorilor ALT și reevaluarea ulterioară a indicației terapeutice.
• Toți copiii născuți din mame AgHBs pozitive necesită imunoprofilaxie: imunoglobuline

HBV și vaccinare HBV (în primele 12 ore, la 1 - 2 luni și la 6 luni după naștere).

• Copiii născuți din mame AgHBs - pozitive vor fi testați pentru AgHBs și Ac anti-HBs la vârsta de 9 - 15 luni.

ALGORITM DE MANAGEMENT A INFECȚIEI CU VHB LA GRAVIDE

Medici prescriptori Inițierea terapiei poate fi făcută doar de medicii din specialitatea gastroenterologie, boli infecțioase, nefrologie (doar pentru pacienții cu afectare renală consecutivă infecției cu virusuri hepatitice), gastroenterologie pediatrică și pediatrie cu supraspecializare/competență/atestat în gastroenterologie pediatrică.

În cazul tratamentului cu analogi nucleotidici/nucleozidici în baza scrisorii medicale emisă de medicul de specialitate, medicul specialist de medicină internă sau medicul de familie pot continua prescrierea, în dozele și pe durata prevăzută în scrisoarea medicală. Medicul de specialitate are obligativitatea monitorizării terapiei conform recomandărilor din protocol.”