Hepatită Cronică și Ciroză Hepatică cu Virus VHB

VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB

• HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI NAIVI

1.1. Criterii de includere în tratament:

• Biochimic:
• ALT peste valoarea normală
• Virusologic:
• AgHBs pozitiv - la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări
• Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe
• IgG antiHVD negativ;
• ADN - VHB >/= 2000 UI/mL
• Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest,

Fibroscan sau PBH, tuturor pacienţilor cu ALT normal şi viremie VHB > 2000 UI/mL, la iniţierea medicaţiei antivirale. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 UI/mL). În cazul în care se utilizează Fibroscan este necesară o valoare de cel puţin 7 kPa.

• Evaluarea histologică, virusologică şi biochimică nu va avea o vechime mai mare de 6 luni.

1.2. Opţiuni terapeutice la pacientul naiv

• Entecavir
• Doza recomandată: 0,5 mg/zi
• Durata terapiei: - până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
• Situaţii în care este indicat Entecavir faţă de Tenofovir disoproxil fumarat:
• Vârsta peste 60 ani
• Boala osoasă (situaţii clinice care necesită administrarea de corticosteroizi cronic, osteoporoză)
• Boli renale (rata filtrării glomerulare < 60 mL/min/1.73 m2, albuminurie > 30 mg/24 h, fosfat seric < 2.5 mg/dL, hemodializă)

Observaţii

La pacientul cu insuficienţă renală doza de entecavir trebuie adaptată în funcţie de clearance-ul creatininei (tabel 1)

• Tenofovir disoproxil
• Doza recomandată: 245 mg/zi
• Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.

Observaţii

În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale.

Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearance-ul creatininei.

Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearance-ul creatininei (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir disoproxil.

• Tenofovir alafenamidă (TAF)

Indicație: tratamentul hepatitei cronice B (HCB) la adulți și copii și adolescenți cu vârsta de cel puțin 6 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 25 kg

• Doza recomandată: 25 mg o dată pe zi, administrată oral, de preferat cu alimente.
• Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs, menținută timp de cel puțin 24 de săptămâni după oprirea tratamentului, însoțită de un nivel de ADN VHB sub limita de detecție sau până la pierderea eficacităţii.

Tenofovirul alafenamidă (TAF) are avantajul unei siguranțe similare entecavirului și superioare tenofovirului disoproxil în ceea ce privește toxicitatea renală și osoasă. Astfel, situațiile în care este indicat TAF în loc de tenofovir disoproxil sunt:

• pentru pacienții cu vârsta > 60 ani.
• pacienții cu boli osoase (osteoporoză, osteopenie) și pacienții se află sub tratament cronic cu corticosteroizi.
• pacienții cu hipofosfatemie (< 2.5 mg/dL)
• pacienții cu rata filtrării glomerulare < 60 mL/min/1.73 m2
• pacienții cu ciroză hepatică decompensată, hipertensiune arterială necontrolată, diabet zaharat, proteinurie, glomerulonefrită, medicație nefrotoxică concomitentă, transplant de organ.

Nu este necesară ajustarea dozei de medicament la adulți sau adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 35 de kg) cu clearance al creatininei (ClCr) estimat ≥ 15 ml/minut sau la pacienții cu ClCr < 15 ml/minut care efectuează ședințe de hemodializă. În zilele de efectuare a hemodializei, medicamentul trebuie administrat după încheierea tratamentului prin hemodializă. Conform RCP-ului produsului, nu se pot furniza recomandări de doze pentru pacienții cu ClCr < 15 ml/minut care nu efectuează ședințe de hemodializă. Nu există date disponibile pentru a furniza recomandări de doze pentru copiii cu vârstă sub 12 ani și greutate corporală sub 35 kg cu insuficiență renală.

Notă: TAF face obiectul unui contract cost volum.

• Adefovir: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă şi reacţiilor adverse renale frecvente.
• Doza recomandată: 10 mg/zi.
• Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.

• Lamivudina: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă, ci doar în situaţii speciale: reacţii adverse, intoleranţă sau contraindicaţii de administrare Entecavir sau Tenofovir.
• Doza recomandată: 100 mg/zi
• Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.

Tabel 1. Adaptarea dozelor de analogi nucleozidici/nucleotidici (ANN) în funcţie de clearence-ul la creatinină Entecavir* Clearence-ul Pacienţi cu rezistenţă Tenofovir

creatininei           Pacienţi naivi la                            Adefovir
                                            la lamivudină sau                       disoproxil
(mL/min)              ANN
                                            ciroză decompensată
> 50                  0,5 mg/zi             1 mg/zi                10 mg/zi         245 mg/zi
30 - 49               0,25 mg/zi            0,5 mg/zi sau          10 mg la 48 h    245 mg la 48 h
                      sau 0,5 mg la 48 h 1 mg la 48 h
10 - 29               0,15 mg/zi sau        0,3 mg/zi sau          10 mg la 72 h    245 mg la 72 -
                      0,5 mg la 72 h        1 mg la 72 h                            96 h
< 10                  0,05 mg/zi sau        0,1 mg/zi sau          Nu se recomandă Nu se recomandă
                      0,5 mg la 7 zile      1 mg la 7 zile
pacienţi              0,05 mg/zi sau        0,1 mg/zi sau          10 mg la 7 zile, 245 mg la 7 zile
hemodializaţi**) sau 0,5 mg la 7 zile       1 mg la 7 zile         după dializă
dializă peritoneală
* La doză < 0,5 mg de entecavir se recomandă soluţie orală. Dacă soluţia orală nu este disponibilă
  se vor administra comprimate cu spaţierea dozelor.
** În zilele cu hemodializă entecavirul se va administra după şedinţa de hemodializă.

• Interferon pegylat α-2a*
• Doza recomandată: 180 mcg/săptămână.
• Durata terapiei: 48 de săptămâni.
• Ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon.

1.3. Decizia terapeutică iniţială - algoritm (fig. 1)

Fig. 1 - Algoritm de tratament în hepatita cronică VHB - decizia terapeutică iniţială

1.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir, tenofovir sau lamivudină În tabelul 2 sunt prezentate tipurile de răspuns la tratamentul cu analogi nucleozidici/nucleotidici

Tabel 2 - Tipuri de răspuns în timpul terapiei cu analogi nucleozidici/nucleotidici Tip de răspuns Definiţie Lipsă de răspuns Lipsa scăderii viremiei cu cel puţin 2 log10 după 24 săptămâni de terapie Răspuns virusologic Viremie nedetectabilă după 48 săptămâni de terapie Răspuns parţial Scăderea cu mai mult de 2 log10 a viremiei VHB fără obţinerea nedetectabilităţii la 24 de săptămâni de terapie

• pentru pacienţii care primesc antiviralele cu bariera genetică joasă (Lamivudina, Adefovir) şi care au viremie detectabilă la 48 săptămâni se impune schimbarea terapiei antivirale
• rezistenţa la lamivudină - ideal a se administra tenofovir.
• pentru pacienţii care primesc antivirale cu barieră genetică înaltă (Tenofovir,

Entecavir) şi care au viremie detectabilă la 48 de săptămâni, însă dinamica viremiilor arată o scădere evidentă a valorilor acestora, se poate continua schema terapeutică. Se consideră că o viremie de sub 1000 UI/mL este o viremie acceptabilă pentru continuarea terapiei. Dacă după 6 luni se constată

că viremia are tendință la creştere, este necesară înlocuirea schemei antivirale.

Va fi considerată eşec terapeutic doar situaţia în care viremia înregistrează o valoare sub 1000 UI/mL, însă a scăzut cu mai puţin de 2 log10 faţă de valoarea anterioară terapiei.

• rezistenţa la entecavir - switch la tenofovir disoproxil/tenofovir alafenamidă
• rezistenţa la tenofovir disoproxil/tenofovir alafenamidă - deşi nu a fost semnalată până în prezent, se recomandă fie switch la entecavir, fie adăugare entecavir

Breakthrough creşterea cu mai mult de 1 log10 a viremiei HBV faţă de nadir virusologic

Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie, prin determinarea:

• ALT;
• ADN-VHB. Dacă acesta nu a scăzut cu mai mult de 2 log10, se consideră rezistenţă primară şi se opreşte tratamentul.

Evaluarea ulterioară a pacienţilor se va face din punct de vedere virusologic astfel:

• La 6 luni interval până la obţinerea unei viremii nedetectabile.
• Anual pentru pacienţii care au ajuns la viremie nedetectabilă.
• Această evaluare va cuprinde:
• ALT, AST;
• AgHBs/AcHBs; AgHBe/AcHBe în cazul pacienţilor cu AgHBe pozitiv.
• ADN-VHB.

În funcţie de răspunsul biochimic şi virusologic tratamentul se va opri sau se va putea continua până la dispariţia Ag HBs.

Se poate opri tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la pacienţii cu hepatita cronică B AgHBe pozitivă dacă se obţine ADN-VHB nedetectabil şi seroconversie în sistemul HBe, după 6

• 12 luni de terapie antivirală de consolidare. La latitudinea medicului curant, la această categorie de pacienţi se poate continua tratamentul până la dispariţia AgHBs.

Se poate lua în considerare oprirea tratamentului cu analogi nucleozidici/nucleotidici numai la pacienţii non-cirotici la care s-au realizat cel puţin 3 ani de supresie virală susţinută şi numai dacă aceşti pacienţi pot fi monitorizaţi foarte atent după oprirea tratamentului antiviral Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei la o valoare mai mare de 1000 ui/ml sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic.

Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice.

Dispariţia AgHBs va impune întreruperea tratamentului antiviral după şase luni de tratament de consolidare, indiferent de apariţia sau nu a Ac anti HBs.

Monitorizarea terapiei antivirale cu analogi nucleozidici/nucleotidici - algoritm terapeutic (fig. 2)

Figura 2 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/ nucleotidici

În cazul semnalării rezistenţei la un analog nucleozidic/nucleotidic, schema terapeutică va fi modificată conform algoritmului de mai jos (fig. 3).

Figura 3 - Modificarea            schemei    terapeutice     în   cazul   rezistenţei   la   analogii
nucleozidici/nucleotidici

1.5. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a În tabelul 3 sunt prezentate tipurile de răspuns în timpul terapiei cu interferon

Tabel 3 - Tipuri de răspuns la tratamentul cu interferon Tip de răspuns Definiţie Lipsa de răspuns • la pacienţii cu hepatită cronică VHB Ag HBe pozitiv Ag HBs cantitativ > 20000 UI/mL la 24 săpt. de tratament Răspuns • scăderea viremiei cu cel puţin 2 log10 faţă de valoarea iniţială după 24 virusologic săptămâni de tratament

• viremie HBV sub 2000 UI/mL la 48 de săptămâni de terapie

Răspuns • seroconversie în sistem HBe pentru pacienţii HBe pozitivi serologic • seroconversie HBs pentru pacienţii HBe negativi

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a: (fig. 4)

• pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi Ac

HBe la 24, 48 săptămâni de tratament şi la 24 săpt. post-terapie

• verificarea viremiei la 24 săpt., la 48 săpt şi la 24 săpt. după terminarea terapiei
• iniţierea unei noi scheme terapeutice după tratamentul cu interferon/analogi se va face la mai mult de 24 săptămâni de la terminarea terapiei cu îndeplinirea criteriilor de iniţiere (reevaluare histologică, virusologică şi biochimică la momentul solicitării noii scheme terapeutice)

Evaluare în timpul terapiei:

• Urmărire lunară hemoleucograma completă şi ALT, TSH la 3 luni

Evaluare după terminarea terapiei antivirale:

• se va face la 6 luni şi la 12 luni de la sfârşitul tratamentului cu Peginterferon: AST, ALT,

Ag HBs, Ac anti HBs, Ag HBe, Ac anti- HBe, viremie VHB, precum şi evaluarea activităţii necroinflamatorii şi fibrozei hepatice prin Fibromax/Fibroscan/biopsie

hepatică. Se va institui tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici dacă sunt întrunite criteriile de iniţiere a tratamentului antiviral.

• HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI PRETRATAŢI

Categorii de pacienţi pretrataţi:

I. Pacienţi pretrataţi cu lamivudină

Criterii de includere în tratament:

Identice cu pacienţii naivi a. Terapie cu lamivudină oprită cu mai mult de 6 luni anterior (fără a putea demonstra rezistenţa la lamivudină) Opţiuni terapeutice

• Entecavir
• Doza recomandată: 1 mg/zi*
• Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
• Se adaptează doza la clearence-ul la creatinină (vezi tabel 1)
• În cazul pacienţilor cu eşec la lamivudină se recomandă tenofovir. Se poate utiliza entecavir 1 mg doar la pacienţii care au fost pretrataţi cu lamivudină (şi la care lamivudina a fost oprită de peste 6 luni) fără a putea demonstra rezistenţa la aceasta. sau

• Tenofovir disoproxil
• Doza recomandată: 245 mg/zi
• Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
• În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance- ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.

Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir disoproxil vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir disoproxil.

sau

• Tenofovir alafenamidă
• Doza recomandată: 25 mg o dată pe zi, administrată oral, de preferat cu alimente.
• Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs, menținută timp de cel puțin 24 de săptămâni după oprirea tratamentului, însoțită de un nivel de ADN VHB sub limita de detecție sau până la pierderea eficacităţii.
• Tratamentul cu tenofovir alafenamidă (TAF) este de preferat comparativ cu tenofovir disoproxil la pacienții cu hipofosfatemie, osteopenie/osteoporoză,

insuficiența renală sau la cei cu factori de risc pentru toxicitate renală la administrarea de tenofovir disoproxil (rata filtrării glomerulare < 60mL/min/1.73 m2, ciroza hepatică decompensată, hipertensiune necontrolată, diabet zaharat, proteinurie, glomerulonefrita, medicație nefrotoxică concomitentă, transplantul de organe).

TAF nu necesită ajustări frecvente de doză pentru marea majoritate a pacienților, dar monitorizarea rămâne obligatorie.

Se recomandă calcularea ClCr înainte de inițiere și monitorizarea creatininei serice și a fosfatului seric la pacienții cu risc (vârstnici, diabetici, hipertensivi).

Situații speciale:

Gravide: Dacă ADN VHB este >200.000 UI/mL, se recomandă tratamentul cu Tenofovir alafenamide pentru prevenirea transmiterii materno-fetale (se inițiază tratament antiviral în săptămâna 24-28 de gestație pentru a reduce riscul de transmitere la făt).

sau

• Interferon pegylat α-2a*
• Doza recomandată: 180 mcg/săpt
• Durata terapiei: 48 de săptămâni
• Ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon.

b. Pacienţi cu lipsă de răspuns sau eşec terapeutic în timpul terapiei cu lamivudină

Criterii de includere în tratament:

Pacienţii la care se semnalează eşec în timpul terapiei cu lamivudină, fiind evidentă instalarea rezistenţei, se vor trata cu:

Opţiuni terapeutice

• Tenofovir disoproxil
• Doza recomandată: 245 mg/zi
• Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
• În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance- ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.

Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir.

sau

• Tenofovir alafenamidă (TAF)
• Doza recomandată: 25 mg o dată pe zi, administrată oral, de preferat cu alimente.
• Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs, menținută timp de cel puțin 24 de săptămâni după oprirea tratamentului, însoțită de un nivel de ADN-VHB sub limita de detecție sau până la pierderea eficacităţii.
• Tratamentul cu tenofovir alafenamide (TAF) este de preferat comparativ cu tenofovir disoproxil în situațiile prezentate la pct. 2.I.a. sau
• Interferon pegylat α-2a*
• Doza recomandată: 180 mcg/săptămână
• Durata terapiei: 48 de săptămâni
• Ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon.

Evaluarea sub tratament se va face ca şi în cazul pacienţilor naivi.

II. Pacienţi pretrataţi cu alţi analogi nucleozidici/nucleotidici

Decizia terapeutică va fi similară cu cea de la pacientul naiv (vezi fig. 3).

Evaluarea sub tratament se va face ca şi în cazul pacienţilor naivi.

III. Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon pegylat

alfa 2a Criterii de includere în tratament:

• Se evaluează şi se tratează cu analogi nucleozidici/nucleotidici ca şi pacienţii naivi.

• CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ

Criterii de includere în tratament

• viremie detectabilă, indiferent de valoare;
• IgG anti-VHD negativ;
• ciroză hepatică confirmată (PBH, Fibromax sau Fibroscan).

Opţiuni terapeutice

• Entecavir
• Doza recomandată: 0,5 mg/zi;
• Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. sau
• Tenofovir disoproxil
• Doza recomandată: 245 mg/zi;
• Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. sau
• Tenofovir alafenamidă (TAF)
• Doza Recomandată: 25 mg o dată pe zi, administrată oral, de preferat cu alimente.
• Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs, menținută timp de cel puțin 24 de săptămâni după oprirea tratamentului, însoțită de un nivel de ADN VHB sub limita de detecție sau până la pierderea eficacităţii. sau

• Adefovir: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă.
• Doza recomandată: 10 mg/zi
• Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. sau
• Lamivudina: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă.
• Doza recomandată: 100 mg/zi
• Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, tenofovir, adefovir sau lamivudină

• Se vor verifica ALT, AST şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/Ac HBs.
• Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB.
• Criteriile de stop tratament sau de înlocuire a acestuia sunt aceleaşi ca şi în cazul pacientului cu hepatită cronică.

• CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ

Criterii de includere în tratament:

• ADN-VHB pozitiv indiferent de valoare
• IgG anti-VHD negativ
• Ciroză clasa Child Pugh B sau C

Opţiuni terapeutice

• Entecavir
• Doza recomandată: 1 mg/zi.
• Durata terapiei: indefinită. sau
• Tenofovir disoproxil
• Doza recomandată: 245 mg/zi
• Durata terapiei: indefinită.

Pacienţii vor fi monitorizaţi atent pentru a depista la timp apariţia unor reacţii adverse rare, dar redutabile: acidoza lactică şi disfuncţia renală. sau

• Tenofovir alafenamidă (TAF)
• Doza recomandată: 25 mg o dată pe zi, administrată oral, de preferat cu alimente.
• Durata terapiei: indefinită.

Evaluarea răspunsului la tratament:

• Se vor verifica ALT, AST şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/Ac HBs.

• Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB.

• HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC

În cazul în care VHC nu se replică, terapia infecţiei VHB se poate face atât cu interferon pegylat cât şi cu analogi nucleotidici/nucleozidici, ca şi în cazul pacientului naiv. În cazul cirozei hepatice decompensate în care interferonul pegylat este contraindicat se pot utiliza analogii nucleozidici/nucleotidici.

Pacienţii care prezintă coinfecţie VHC (cu RNA-VHC replicativ) şi VHB şi care îndeplinesc criteriile standard pentru tratamentul VHB trebuie să primească atât tratament cu antivirale directe, cât şi tratament cu analogi nucleozidici/nucleotidici, în aceleaşi condiţii ca în cazul monoinfecţiei VHB.

Pacienţii care prezintă coinfecţie VHC (cu RNA-VHC replicativ) şi VHB şi care nu îndeplinesc criteriile standard pentru tratamentul VHB vor primi tratament cu analogi nucleotidici/zidici (ANN) în timpul tratamentului cu antivirale directe şi încă 12 săptămâni post-tratament (pe durata tratamentului pentru hepatita C şi încă 12 săptămâni), având în vedere riscul activării infecţiei virale B.

Pacienţii cu Ag HBs negativ şi anti HBc pozitivi ce urmează tratament cu antivirale directe pentru VHC trebuie monitorizaţi şi testaţi pentru reactivarea VHB în cazul creșterii valorii transaminazelor.

• COINFECŢIE VHB-HIV

6.1. Indicație de tratament

• Toate persoanele coinfectate cu VHB/HIV trebuie să primească tratament antiretroviral care să includă TDF sau TAF cu excepția prezenței intoleranței la tenofovir în antecedente
• Întreruperea TARV active împotriva VHB trebuie evitată la persoanele cu coinfecție

HIV/VHB din cauza riscului crescut de exacerbare severă a hepatitei și decompensare după reactivarea VHB 6.2. Alegerea tratamentului

• Dacă TDF sau TAF sunt strict contraindicate, se poate prescrie entecavir la persoanele neexpuse anterior la 3TC, împreună cu un TARV eficient.
• Persoanele cu ciroză hepatică și număr scăzut de CD4 trebuie monitorizate atent în primele luni după începerea TARV pentru a nu omite apariția unui eventual sindrom de reconstituire imună, cu decompensarea hepatică subsecventă, din cauza creșterilor enzimelor hepatice. Nota bene: diagnosticarea cirozei poate fi dificilă la persoanele care deja urmează tratament anti-VHB.
• Se impune prudență la trecerea de la scheme de tratament pe bază de TDF/TAF la medicamente cu barieră genetică mai scăzută, de ex. emtricitabină (FTC) sau lamivudină (3TC), în special la persoanele cu ciroză tratate anterior cu 3TC, deoarece este posibilă reapariția viremiei din cauza mutațiilor YMMD arhivate. Acest fenomen a fost descris și la persoane cu antecedente de rezistență a VHB la 3TC, la care TDF a fost înlocuit cu entecavir. Prin urmare, valorile ADN-VHB şi ale transaminazelor trebuie verificate în mod regulat.

• Înainte de a simplifica schema TARV prin excluderea TDF/TAF, trebuie verificat statusul

VHB. La persoanele cu HIV care prezintă anticorpi anti-HBc izolaţi, reapariţia ADN- VHB este posibilă, de aceea valorile transaminazelor şi ADN-VHB trebuie verificate în mod regulat. Persoanele cu HIV pozitive pentru AgHBs trebuie să continue administrarea TARV care conţine TDF sau TAF.

• În cazul persoanelor coinfectate cu VHB/HIV care prezintă modificări ale densității minerale osoase (DMO) sau boala renală cronică (BRC), se vor consulta recomandările privind Ajustarea dozei de ARV în insuficiența renală conform Ghidului EACS 2023.

6.3. Obiectivul tratamentului Durata optimă a tratamentului cu analogi nucleoz(t)idici activi împotriva VHB nu a fost încă determinată și experții recomandă administrarea pe întreaga durată a vieții. În cazul TARV care necesită modificarea asocierii de analogi nucleozidici, tratamentul anti-VHB poate fi oprit cu prudență după confirmarea seroconversiei HBsAg. Întreruperea unui tratament anti-VHB eficient la persoanele cu ciroză nu este recomandat din cauza riscului de decompensare indusă de creșterea enzimelor hepatice la oprirea tratamentului.

6.4. Monitorizarea tratamentului

• Se vor efectua analize hepatice sanguine la fiecare 3 luni în primul an și ulterior la fiecare

6-12 luni.

• Determinările ADN-VHB trebuie efectuate la fiecare 3-6 luni în primul an și ulterior la fiecare 12 luni. Nivelurile AgHBs trebuie verificate la intervale de 12 luni, cel puțin până la pierderea AgHBs.
• COINFECŢIE VHB + VHD

7.1. Pacient naiv Se pot descrie trei situaţii distincte în coinfecţia VHB + VHD: (fig. 5) a. Infecţie VHB + VHD cu viremie VHB detectabilă şi viremie VHD nedetectabilă b. Infecţie VHB + VHD cu viremie VHB nedetectabilă şi viremie VHD detectabilă c. Infecţie VHB + VHD în care atât viremia VHB cât şi viremia VHD sunt detectabile Infecţie VHB + VHD + boala decompensată: PEG-IFN nu se administrează la aceşti pacienţi; trebuie evaluaţi pentru transplantul hepatic.

Analogii nucleozidici/nucleotidici ar trebui luaţi în considerare pentru tratament în cazul bolii decompensate dacă ADN-VHB este detectabil.

7.1.a. Terapie în situaţia în care viremia VHB > 2000 UI/mL şi viremie VHD nedetectabilă Pacienţii coinfectaţi B+D cu viremie VHD nedetectabilă pot fi trataţi ca şi pacienţii monoinfectaţi VHB naivi. Se recomandă monitorizarea viremiei VHD anual pentru evidenţierea unei eventuale reactivări a infecţiei VHD.

7.1.b,c. Terapie în situaţia în care viremia VHB este detectabila sau nedetectabilă şi viremia VHD detectabilă indiferent de valoare.

Criterii de includere în tratament: vezi protocol J05AX28

• biochimic:
• ALT mai mare decât valoarea maximă normală
• virusologic:
• AgHBs pozitiv;
• AgHBe pozitiv/negativ;
• IgG anti-HVD pozitiv;
• ADN - VHB detectabil sau nedetectabil;
• ARN - VHD detectabil.

Conduita terapeutică

Tratamentul pacienților cu coinfecție VHB + VHD și ARN VHD detectabil se realizează conform Protocolului terapeutic specific pentru infecția cu virusul hepatitic D (VHD), aflat în vigoare.

7.2. Pacientul cu ciroză hepatică decompensată cu viremie detectabilă B Interferonul pegylat este contraindicat la această categorie de pacienți.

Se poate lua în considerare tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la această categorie de pacienţi. Se iniţiază tratamentul cu Entecavir 1 mg pe zi sau Tenofovir disoproxil 245 mg pe zi sau Tenofovir alafenamidă 25mg/zi dacă se constată non-răspuns virusologic. Durata tratamentului: indefinit.

Pacienții vor fi evaluați pentru transplant hepatic, conform criteriilor în vigoare.

• HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT

Tuturor pacienţilor ce vor urma terapie imunosupresoare sau chimioterapie trebuie să li se efectueze screeningul VHB înaintea administrării tratamentului (Ag HBs, Ac anti HBs, Ac anti HBc).

Pacienţii AgHBs pozitivi candidaţi pt chimio/imunoterapie (pacienţi cu boală oncologică sub chimioterapie, terapie biologică pentru boli inflamatorii intestinale sau pentru alte boli autoimune, pacienţi cu hemopatii maligne care necesită chimioterapie, pacienţi cu transplant de organ ce necesită terapie imunosupresoare, alte boli care necesită terapie imunosupresoare etc.) trebuie să primească terapie profilactică cu analogi nucleotidici/nucleozidici indiferent de nivelul ADN VHB în timpul terapiei şi 6 luni după oprirea medicaţiei imunosupresoare;

Toţi pacienţii AgHBs negativ cu Ac anti HBc totali pozitivi şi Ac anti HBs în titru neprotector vor primi profilaxie a reactivării infecţiei VHB cu analogi nucleotidici/nucleozidici în cazul în care primesc concomitent terapie imunosupresoare. Terapia cu analogi va fi continuată 6 luni după oprirea medicaţiei imunosupresoare; monitorizarea trebuie continuată cel puţin 12 luni după întreruperea tratamentului cu ANN.

Toţi pacienţii AgHBs negativi, Ac anti HBc totali pozitivi şi care au Ac anti-HBs la titru protector care primesc terapie imunosupresoare vor fi atent monitorizaţi - Ac anti HBs la 3 luni interval. În cazul în care se constată scăderea importantă a titrului de anticorpi anti HBs (mai putin sau egal 10 UI/L), se va iniţia o schemă terapeutică conţinând analogi nucleozidici/nucleotidici pentru profilaxia reactivării VHB.

La persoanele Ag HBs -negative, anti-HBc-pozitive care primesc tratament imunosupresor:

• Persoanele la care se administrează tratament imunosupresor intensiv (chimioterapie pentru limfom/leucemie sau transplant de celule stem sau organ solid) trebuie să primească terapii pe

bază de TDF/TAF pentru a se preveni reactivarea VHB. La persoanele la care se detectează alți markeri ai unei posibile expuneri la VHB, inclusiv anticorpi izolați anti-HBs (fără istoric de vaccinare) este necesară monitorizarea atentă pentru depistarea unei eventuale reactivări a VHB.

• La persoanele tratate cu agenți de depleție a limfocitelor B (rituximab, ofatumumab, natalizumab, alemtuzumab,etc) TDF/ TAF trebuie să fie inclus în schema de tratament ARV.

Dacă TDF/ TAF este contraindicat, opțiunile de tratament de linia a 2-a includ etravirine (ETV), 3TC și FTC. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de reactivare virală din cauza rezistenței la 3TC. Persoanele la care nu se administrează TARV cu activitate anti-VHB și care primesc alt tip de tratament imunosupresor (de ex. inhibitor TNF-alfa) trebuie monitorizate atent prin teste ADN-VHB și AgHBs pentru depistarea unei eventuale reactivări VHB. Dacă acest lucru nu este posibil, se recomandă adăugarea TDF/TAF. Valorile HBsAg < 1000 UI/ml la testul de determinare cantitativă sunt predictive pentru pierderea AgHBs.

Opţiuni terapeutice

• Entecavir
• Doza recomandată: 0,5 mg/zi
• La pacienţii cu transplant hepatic trataţi cu ciclosporină sau tacrolimus, funcţia renală trebuie evaluată cu atenţie înainte de sau în timpul terapiei cu entecavir (tabel 1)
• Tenofovir disoproxil
• Doza recomandată: 245 mg/zi
• Doza adaptată la clearence-ul la creatinină (tabel 1)
• Tenofovir alafenamidă
• Doza recomandată: 25mg/zi, indiferent de valoarea clearence-ului la creatinină.

• HEPATITĂ CRONICĂ VHB - PACIENT PEDIATRIC

9.1. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI NAIVI 9.1.1. Criterii de includere în tratament:

• Vârsta mai mare de 3 ani
• Copii cu greutate >/= 32,6 kg pentru terapia cu Entecavir
• Adolescenţi cu vârsta între 12 şi < 18 ani cu greutate >/= 35 kg pentru terapia cu Tenofovir
• biochimic:
• ALT >/= 2 x N
• virusologic:
• AgHBs pozitiv - la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări
• Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe
• IgG antiHVD negativ;
• ADN-VHB >/= 2000 UI/ml
• Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau

PBH, tuturor pacienţilor la iniţierea medicaţiei antivirale. Indiferent de gradul de fibroză sau gradul de necroinflamaţie, pacienţii cu hepatită cronică VHB şi viremie > 2000 ui/ml, sunt eligibili pentru medicaţia antivirală. Nu se accepta Fibroscan având în vedere faptul că nu poate evalua activitatea necroinflamatorie.

• Pentru iniţierea terapiei cu Entecavir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puţin 6 luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată cu

VHB cu AgHBe pozitiv şi minim 12 luni la cei cu copiii cu boală hepatică compensată cu VHB cu AgHBe negativ

• Pentru iniţierea terapiei cu Tenofovir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puţin 6 luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată cu

VHB, indiferent de statusul AgHBe.

9.1.2. Schema de tratament la pacientul naiv

• Interferon standard α-2b*
• Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.
• Durata terapiei: 48 de săptămâni
• Tenofovir disoproxil

Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, şi greutate >/= 35 kg

• Doza recomandată: 245 mg/zi
• Durata terapiei: nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie

• Tenofovir alafenamidă

Copii si adolescenti cu varsta de cel putin 6 ani si peste, cu greutate corporala de cel putin 25 kg

• doza recomandată este de 25 mg/zi
• Durata terapiei: nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
• Entecavir

Copii şi adolescenţi cu greutate de cel puţin 32,6 Kg

• Doza recomandată este de 1 cp de 0,5 mg/zi.
• Durata terapiei: nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie

Observaţii:

• Nu a fost studiat profilul farmacocinetic la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală şi hepatică
• Deşi Entecavirul poate fi administrat de la vârsta de 2 ani, deoarece soluţia nu a fost înregistrată în România şi firma producătoare nu recomandă divizarea tabletelor se impune ca restricţie de administrare greutatea minimă de 32,6 kg

9.1.3. Decizia terapeutică iniţială - se va ţine cont de acelaşi algoritm ca şi în cazul pacientului adult (fig. 1)

9.1.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon - este identică cu cea prezentată în cazul adultului (tabel 3)

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon:

• Pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi ACHBe la 24, 48 săptămâni de tratament şi la 24 săptămâni post-terapie
• Verificarea viremiei la 12 săptămâni, la 24 săptămâni, la 48 săptămâni şi la 24 săptămâni după terminarea terapiei
• Pentru pacienţii cu viremie < 2000 ui la 6 luni după încheierea terapiei cu interferon se va efectua o evaluare a activităţii necroinflamatorii prin Fibro-actitest sau Fibromax.
• Dacă în săptămâni 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puţin 2 log10, sau la end of treatment viremia este > 2000 ui/ml atunci se recomandă întreruperea terapiei.
• Dacă viremia HBV se menţine sub 2000 ui/ml şi se constată reducerea activităţii necroinflamatorii faţă de momentul iniţial, nu se va utiliza o nouă schemă terapeutică iar pacientul va fi monitorizat anual.
• Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare şi se constată menţinerea necroinflamaţiei la valori similare sau mai mari, pacientul va întrerupe terapia

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Entecavir şi Tenofovir:

• Pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi ACHBe la 24, 48 săptămâni de tratament şi la 24 săptămâni post-terapie
• Verificarea viremiei la 12 săptămâni, la 24 săptămâni, la 48 săptămâni şi la fiecare 24 săptămâni până la obţinerea seroconversiei şi a negativării viremiei, apoi încă 2 determinări la interval de 24 săptămâni fiecare
• Dacă în săptămâna 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puţin 2 log10, se recomandă întreruperea terapiei, considerându-se rezistenţă primară
• Dacă viremia HBV se menţine la săptămâna 48 peste 1000 ui/ml se ia în discuţie rezistenţa secundară şi se poate continua terapia 6 luni cu reevaluare
• Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare se continuă terapia până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie, cu monitorizare: viremie, AgHBs/ACHBs şi AgHBe/ACHBe la 6 luni până la obţinerea nedetectabilităţii viremiei şi 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă.

9.1.5. Monitorizarea terapiei antivirale - algoritm terapeutic (fig. 6, fig. 7)

Figura 6 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatită cronică VHB în cazul schemelor terapeutice conţinând interferon

Figura 7 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/nucleotidici

În afara monitorizării terapiei antivirale, este necesar să se efectueze screeningul pentru carcinom hepatocelular (ecografie abdominală şi dozare alfa-fetoproteina) la fiecare 6 luni

9.2 HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI PRETRATAŢI Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon În acest moment pacienţii care îndeplinesc criteriile de includere pot primi terapie cu Entecavir sau Tenofovir disoproxil/tenofovir alafenamidă conform schemei terapeutice şi de monitorizare identică cu cea a pacienţilor naivi

9.3. CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de pacienţi

9.4. CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de pacienţi

9.5. HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC

• se tratează virusul replicativ;

• la replicarea Virusului VHB se va introduce schema terapeutică cu Interferon alfa 2b conform schemei şi monitorizării pacienţilor naivi cu hepatită cronică VHB
• la replicarea virusului VHC sau ambele virusuri active se va introduce schema de terapie şi monitorizare pentru pacienţii naivi cu hepatită cronică VHC

9.6. COINFECŢIE VHB-HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei ARV Criterii de includere în tratament:

• ca la monoinfecţia cu VHB;
• alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART

9.6.1. Tratament doar pentru VHB Schema de tratament

• Interferon standard α-2b
• Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.
• Durata terapiei: 48 de săptămâni

9.6.2. Tratament doar pentru HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV

9.6.3. Tratament combinat HIV-VHB Criterii de includere în tratament:

• ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) şi HIV;

9.6.4. Pacienţii cu ciroză VHB şi HIV - naivi În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienţi

9.7. COINFECŢIE VHB + VHD Criterii de includere în tratament:

• biochimic:
• ALT >/= 2 x N.
• virusologic:
• AgHBs pozitiv;
• AgHBe pozitiv/negativ;
• IgG anti-HVD pozitiv;
• ADN - VHB pozitiv sau negativ;
• ARN - VHD pozitiv.
• vârsta - peste 3 ani
• Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau

PBH, tuturor pacienţilor cu TGP normal, viremie VHB > 2000 ui/ml şi/sau viremie VHD pozitivă indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml).

Se acceptă de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7 kPa.

Schema de tratament

• Interferon standard α-2b
• Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.

• Durata terapiei: 48 de săptămâni
• Se monitorizează biochimic la fiecare 3 luni

9.8. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT Imunosupresie (tratament chimioterapic şi/sau imunosupresor) În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienţi

• Pacienţi cu ciroză hepatică VHB/VHB+VHD decompensată aflaţi pe lista de aşteptare pentru transplant hepatic
• Terapia antivirală se indică indiferent de nivelul viremiei VHB, cu scopul de a obţine negativarea ADN VHB şi de a preveni reinfecţia grefei.
• Tratamentul antiviral standard indicat este:
• Entecavir 1 mg/zi sau Tenofovir disoproxil 245 mg/zi sau Tenofovir alefenamidă

25mg/zi, timp indefinit, până la transplantul hepatic.

• Dozele analogilor nucleoz(t)idici pot necesita ajustare conform RCP în caz de afectare renală.
• Parametrii clinici şi de laborator necesită a fi monitorizaţi strict (lunar) la pacienţii cu scor

MELD > 20, reevaluarea ADN VHB la 3 luni.

10.1. Prevenţia reinfecţiei VHB post-transplant hepatic Posttransplant, prevenţia reinfecţiei se realizează de asemenea cu analogi nucleoz(t)idici potenţi, cu rate reduse de rezistenţă, pe toată perioada vieţii post-transplant, în asociere cu Ig anti VHB (HBIG).

Tratamentul indicat:

• Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir disoproxil 245 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină) sau Tenofovir alafenamidă 25 mg/zi , indefinit post-transplant.
• Funcţia renală necesită monitorizare strictă post-transplant în contextul asocierii cu inhibitorii de calcineurină.
• Nu este necesară evaluarea stadiului fibrozei/inflamaţiei hepatice.
• De asemenea, în cazul pacienţilor trataţi cu Lamivudină pre-transplant, se va administra entecavir sau tenofovir post-transplant hepatic.
• În cazul reinfecţiei VHB post-transplant (pozitivarea Ag HBs după o prealabilă negativare post-transplant hepatic) se va administra entecavir sau tenofovir indiferent de nivelul viremiei VHB, indefinit.
• În cazul în care pacientul primeşte o grefă Ag HBs pozitiv, se va administra de asemenea post-transplant entecavir sau tenofovir indefinit, indiferent de nivelul viremiei VHB.
• În cazul în care pacientul primeşte o grefă de la donor cu Ac anti HBc pozitivi, Ag HBs negativ, se va administra profilaxie antivirală cu entecavir 0,5 mg/zi, tenofovir disoproxil

245 mg/zi sau tenofovir alafenamidă 25 mg/zi pe toată perioada vieții post-transplant.

10.2. Pacienţi Ag HBs pozitivi cu transplant de alte organe solide (rinichi/inimă/pancreas) 10.2.1. Primitor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv

• Tratament pre-transplant - în funcţie de viremie/clinică

• Tratament post-transplant - obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi, Tenofovir disoproxil 245 mg/zi sau Tenofovir alafenamidă 25 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină).

10.2.2. Primitor Ag HBs negativ/Ac antiHBc pozitiv/ADN VHB negativ, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv

• Tratament pre-transplant - nu este necesar.
• Tratament post-transplant - obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir disoproxil 245 mg/zi sau Tenofovir alafenamidă 25 mg/zi .

• PACIENȚI CU CARCINOM HEPATOCELULAR

Prezența carcinomului hepatocelular, inclusiv la pacienții cu ciroză hepatică decompensată, nu reprezintă contraindicație pentru inițierea terapiei antivirale, fiind recomandată administrarea analogilor nucleozidici/nucleotidici, conform indicațiilor și criteriilor de includere prevăzute pentru infecția cronică VHB.

• Tratamentul hepatitei VHB la gravide
• Toate femeile gravide trebuie testate pentru AgHBs, Ac antiHBs, Ac antiHBc în primul trimestru de sarcină;
• Femeile care nu sunt imunizate HBV şi au factori de risc pentru această infecţie trebuie să primească recomandare de vaccinare;
• Femeile AgHBs - negative ce continuă să fie expuse la factori de risc în cursul sarcinii şi cele fără testare AgHBs iniţială, trebuie testate pentru AgHBs la momentul internării pentru a naşte;
• Se recomandă screeningul şi vaccinarea membrilor familiei;
• Pacientele infectate cu virusul hepatitei B trebuie informate asupra posibilităţii transmiterii infecţiei la făt dar şi asupra beneficiilor tratamentului;
• Medicamentele antivirale acceptate pentru tratamentul infecţiei la femeia gravidă sunt şi tenofovirul disoproxil/alafenamidă.
• La femeile sub tratament antiviral care rămân gravide în mod neaşteptat, tratamentul trebuie reconsiderat
• Dacă sunt sub tratament cu adefovir sau entecavir tratamentul va fi schimbat cu tenofovir.
• Profilaxia transmiterii infecţiei la făt:
• Imunizarea pasivă şi activă a nou-născutului la naştere: imunoglobulină specifică anti- hepatită B şi respectiv vaccinare, conform schemei naționale de imunizare.
• Dacă mama este AgHBs pozitiv şi cu viremie înaltă (HBV DNA > 200.000 IU/mL) în intervalul S24 - 28 se administrează un antiviral (tenofovir disoproxil 245 mg/zi sau

Tenofovir alafenamidă 25 mg/zi ) plus imunizarea activă şi pasivă a nou-născutului la naştere.

• Dacă terapia începută anterior este întreruptă în cursul sarcinii sau precoce după naştere se recomandă monitorizarea strictă a valorilor ALT și reevaluarea ulterioară a indicației terapeutice.
• Toţi copiii născuţi din mame AgHBs pozitive necesită imunoprofilaxie: imunoglobuline

HBV şi vaccinare HBV (în primele 12 ore, la 1 - 2 luni şi la 6 luni după naştere).

• Copiii născuţi din mame AgHBs - pozitive vor fi testaţi pentru AgHBs şi Ac anti-HBs la vârsta de 9 - 15 luni.

ALGORITM DE MANAGEMENT A INFECŢIEI CU VHB LA GRAVIDE

Medici prescriptori

Iniţierea terapiei poate fi făcută doar de medicii din specialitatea gastroenterologie, boli infecţioase, nefrologie (doar pentru pacienţii cu afectare renală consecutivă infecţiei cu virusuri hepatitice), gastroenterologie pediatrică şi pediatrie cu supraspecializare/competenţă/atestat în gastroenterologie pediatrică.

În cazul tratamentului cu analogi nucleotidici/nucleozidici în baza scrisorii medicale emisă de medicul de specialitate, medicul specialist de medicină internă sau medicul de familie pot continua prescrierea, în dozele şi pe durata prevăzută în scrisoarea medicală. Medicul de specialitate are obligativitatea monitorizării terapiei conform recomandărilor din protocol.”