Idursulfase

I. Generalități

Definiție Sindromul Hunter este determinat de deficiența de Iduronat-2-sulfataza (I2S) care în mod normal clivează grupul sulfat de pe glicozaminoglicanii heparan și dermatan sulfat. O scădere a iduronat-2-sulfatazei conduce la acumularea de glicozaminoglicani nedegradați în lizozomii diferitelor organe și țesuturi, inclusiv la nivelul sistemului nervos central. Acumularea depozitelor de glicozaminoglicani nedegradați conduce la alterarea structurii și funcțiilor țesuturilor și celulelor, rezultând multiple disfuncții de organe și sisteme, producând un spectru larg de manifestări clinice cronice și progresive.

Incidența estimată a sindromului Hunter este de 0,69 - 1,19 la 100.000 de nou-născuți, este aproape exclusiv la populația masculină, deși au fost raportate cazuri și în rândul populației feminine, manifestările clinice fiind la fel de severe. Gena I2S este localizată pe cromozomul X și până acum au fost descrise mai mult de 300 de mutații ale acesteia.

Diagnostic Diagnosticul precoce este esențial pentru creșterea șanselor de îmbunătățire a condiției pacienților cu sindrom Hunter și implică o combinație între diagnosticul clinic, biochimic și molecular.

Diagnosticul clinic În general medicul pediatru pune diagnosticul de sindrom Hunter ca urmare a manifestărilor apărute în primii ani de viață. Vârsta de prezentare la medicul pediatru poate varia în funcție de simptomatologia copilului, care poate varia de la manifestări blânde și discrete până la severe.

De multe ori copiii cu sindrom Hunter sunt supuși diferitelor intervenții chirurgicale înainte de diagnostic și de aceea un istoric chirurgical de hernie, timpanostomie, adenoidectomie, canal carpian poate ridica suspiciunea de sindrom Hunter.

În primele luni de viață simptomele sunt de tip respirator, la care destul de frecvent se asociază hernie ombilicală și inghinală, statură mică, față aspră, macroglosie și hiperplazie gingivală.

Manifestări clinice

• disfuncții respiratorii superioare și creșterea frecvenței infecțiilor respiratorii superioare;
• sindromul de apnee în somn este una din complicațiile destul de comune;
• interesarea structurilor osteoarticulare este o manifestare timpurie a sindromului Hunter și este caracterizată prin disostoză multiplă, macrocefalie, structură anormală a vertebrelor L1 și L2 cu apariția cifozei, creșterea diametrului antero-posterior al toracelui și subțierea diafizelor oaselor lungi, artropatie progresivă, sindrom de canal carpian;
• abdomen mărit ca urmare a hepatosplenomegaliei;
• scăderea acuității auditive;
• cardiomiopatie și boală valvulară;
• neurologic:
• două treimi din pacienți au retard psihomotor, tulburări comportamentale, regresie neurologică. În formele atenuate simptomatologia și semnele clinice apar mai târziu cu disfuncții neurologice minime. La această categorie de pacienți dezvoltarea psihică și

cognitivă este normală, putând ajunge la vârsta adultă când pot să apară manifestări neurologice secundare ca urmare a stenozei cervicale, sindromului de canal carpian și hidrocefaliei;

• în formele severe manifestarea principală poate fi de natură psihică cu retard psihomotor ca urmare a depozitelor de glicozaminoglicani sau datorită altor mecanisme inflamatorii neurotoxice secundare.

În cazurile severe decesul apare în prima sau a doua decadă a vieții ca urmare a bolii respiratorii obstructive sau insuficienței cardiace.

Prevalența semnelor și simptomatologia clinică a pacienților cu sindrom Hunter pot fi reprezentate în tabelul de mai jos:

Organ/Regiune           Semne/Simptomatologie                                                   Prevalența
anatomică
                                                                                                (%)

Regiunea capului Dismorfism facial, facies uscat, macrocefalie, hidrocefalie 95

ORL Macroglosie 70

Otită medie 72

Scăderea auzului 67

Obstrucție nazală 34

Creșterea tonsilelor/adenoide 68

Cardiovascular Murmur cardiac 62

Boală valvulară 57

Gastro-intestinal Hernie abdominală 78

Hepatosplenomegalie 89

Osteoarticular Redoare articulară cu limitarea funcțională sau contractură 84

Cifoză/Scolioză 39

Neurologic Hidrocefalie 17

Convulsii 18

Dificultăți la înghițire 27

Sindrom de canal carpian 25

Dificultăți de efectuare a manevrelor de finețe 33

Hiperactivitate 31

Tulburări cognitive 37

Tulburări comportamentale 36

Diagnosticul biochimic În majoritatea cazurilor, glicozaminoglicanii urinari sunt crescuți, dar nu reprezintă un diagnostic de certitudine pentru sindromul Hunter, fiind necesare evaluări suplimentare. Testarea glicozaminoglicanilor

urinari poate fi cantitativă, dar și calitativă (prin electroforeză și cromatografie) și are dezavantajul unei lipse de specificitate cu multe rezultate fals-negative. Documentarea creșterii glicozaminoglicanilor urinari, în special a dermatanului și heparanului, orientează medicul către testarea enzimatică sanguină care pune diagnosticul definitiv de sindrom Hunter prin obiectivarea deficienței iduronat-2-sulfatazei.

Diagnosticul molecular Deși nu este necesar pentru stabilirea diagnosticului definitiv de sindrom Hunter, testarea genei I2S poate fi utilă în cazurile-limită sau în special pentru cuplurile fertile care solicită consiliere genetică sau testare prenatală, dar au fost descrise mai mult de 300 de mutații ale genei.

II. Tratament

Tratamentul pacienților cu sindrom Hunter se face cu idursulfase care este o formă purificată a enzimei lizozomale iduronat-2-sulfatază, obținută dintr-o linie de celule umane, și care este analog al enzimei produse pe cale naturală.

III. Criterii de includere în tratament:

Pacienți de sex masculin, dar și feminin cu diagnostic de certitudine de sindrom Hunter. Deși toate ghidurile terapeutice recomandă utilizarea idursulfazei la copii cu vârste mai mari de 5 ani, studii clinice recente arată că se poate administra și la copii cu vârste mai mici, rezultatele demonstrând un profil de siguranță și un raport beneficiu-risc similar cu al pacienților peste 5 ani.

IV. Criterii de excludere din tratament

Contraindicații absolute:

• hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, dacă hipersensibilitatea nu este controlată;
• istoric de reacții anafilactice/anafilactoide.

Contraindicații relative - administrarea se face după stabilizare și control:

• tulburări ale sistemului nervos - cefalee, amețeală, tremor;
• tulburări cardiace - aritmie, tahicardie;
• tulburări cardiace - hiper- sau hipotensiune arterială;
• tulburări respiratorii - dispnee, bronhospasm, hipoxie, afecțiuni respiratorii ale căilor aeriene inferioare;
• tulburări gastrointestinale - dureri abdominale severe, vărsături;
• tulburări cutanate - erupții cutanate extinse, eritem cutanat extins.

Atenționări speciale La unii pacienți au fost observate reacții anafilactice care pot pune viața în pericol și după câțiva ani de la inițierea tratamentului. Reacții anafilactice tardive au fost observate și până la 24 de ore de la reacția inițială.

V. Doze

Idursulfaza se administrează în doze de 0,5 mg/kg la intervale de o săptămână, sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 3 ore, durată care poate fi redusă treptat la 1 oră în cazul în care nu s-au observat reacții adverse asociate perfuziei. Se poate avea în vedere administrarea la domiciliu a perfuziei cu elaprase în cazul pacienților care au fost tratați timp de mai multe luni în spital și care au o bună toleranță la perfuzie.

Administrarea perfuziei la domiciliu trebuie să se facă sub supravegherea unui medic sau a unui cadru medical.

VI. Monitorizarea tratamentului

La pacienții sub tratament cu idursulfază standardul                    de    monitorizare     îl   reprezintă    nivelul
glicozaminoglicanilor urinari care arată răspunsul terapeutic.
Monitorizarea clinică se efectuează în mod regulat de către medic conform tabelului de mai jos:

Evaluare Recomandare

Istoric medical Evaluare clinică și evaluarea dezvoltării Bianual

Examinare fizică         Evaluare clinică, măsurarea greutății, înălțimii, tensiunii arteriale, circumferința   Bianual
                         craniului

Neurologic Evaluare cognitivă Anual

Cardiovascular Ecocardiogramă, EKG Anual

Musculoscheletal Evaluarea osteoarticulară Anual

VII. Criterii de întrerupere temporară sau totală a tratamentului

• formă severă sau avansată la care nu se observă nicio eficacitate terapeutică;
• după 6 - 12 luni de administrare fără documentarea vreunui beneficiu terapeutic evident;
• exacerbarea tulburărilor comportamentale ca urmare a administrării idursulfazei;
• declin neurologic progresiv;
• reacții adverse grave legate de administrarea idursulfazei;
• comorbidități amenințătoare de viață;
• sarcină;
• alăptare.

VIII. Prescriptori:

Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se vor face de către medicii din specialitățile: pediatrie, gastroenterologie, hematologie.

NOTĂ:

Monitorizarea copiilor și adulților cu sindrom Hunter se face semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj pentru copii și în Spitalul Clinic Județean de Urgență - Clinica Medicală II - din Cluj, pentru adulți.