Ixazomib

I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII

Mielomul multiplu (MM)

II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC

Ixazomib, în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu care au urmat cel puțin un tratament anterior.

III. CRITERII DE EXCLUDERE

• hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
• deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă, pentru contraindicații suplimentare consultați RCP aferent acestor medicamente.
• sarcina și alăptarea

IV. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul mielomului multiplu.

Doze Doza inițială recomandată de ixazomib este 4 mg, administrată pe cale orală o dată pe săptămână, în zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.

Doza inițială recomandată de lenalidomidă este 25 mg, administrată zilnic în zilele 1 - 21 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.

Doza inițială recomandată de dexametazonă este 40 mg, administrată în zilele 1, 8, 15 și 22 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.

Schema de administrare: ixazomib administrat în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă

Ciclu de 28 de zile (un ciclu de 4 săptămâni)

Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4

Ziua 1     Zilele            Ziua 8   Zilele       Ziua 15    Zilele       Ziua 22    Zilele
           2-7                        9 - 14                  16 - 21                 23 - 28

Ixazomib

Lenalidomidă Zilnic Zilnic Zilnic

Dexametazonă

= administrarea medicamentului

Pentru informații suplimentare privind lenalidomida și               dexametazona,     consultați    rezumatul
caracteristicilor produsului (RCP) aferent acestor medicamente.

Înainte de inițierea unui nou ciclu de tratament:

• Numărul absolut de neutrofile trebuie să fie ≥ 1.000/mm3
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75.000/mm3
• În general, în caz de toxicitate non-hematologică, starea pacientului ar trebui să revină la cea inițială sau ≤ gradul 1, la latitudinea medicului.

Tratamentul trebuie continuat până la evoluția bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

Tratamentul cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pe o durată mai mare de 24 de cicluri trebuie să aibă ca bază evaluarea individuală a raportului beneficiu-risc, deoarece datele privind toleranța și toxicitatea pe o perioadă mai lungă de 24 de cicluri sunt limitate.

Doze întârziate sau omise În cazul în care o doză de ixazomib este întârziată sau omisă, doza trebuie administrată numai dacă următoarea doză este programată la o distanță de ≥ 72 de ore. O doză omisă nu trebuie administrată cu mai puțin de 72 de ore înainte de următoarea doză programată. Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.

Dacă un pacient vomită după administrarea unei doze, nu trebuie să ia din nou doza, ci trebuie să reia administrarea la momentul următoarei doze programate.

Modificări de doză Etapele de reducere a dozei de ixazomib sunt prezentate în Tabelul 1, iar îndrumările de modificare a dozei sunt furnizate în Tabelul 2.

Tabelul 1: Etapele de reducere a dozei de ixazomib

Doza                  inițială Prima reducere la           A doua reducere la               Întrerupere
recomandată*)

4 mg 3 mg 2,3 mg

*) Doza redusă recomandată de 3 mg în prezența insuficienței hepatice moderate sau severe, insuficienței renale

severe sau bolii renale în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă.

Se recomandă o abordare alternantă a modificării dozei pentru ixazomib și lenalidomidă, din cauza suprapunerii toxicităților care determină trombocitopenie, neutropenie și erupție cutanată. Din cauza acestor toxicități, prima etapă în modificarea dozei este aceea de a reduce doza de lenalidomidă/înceta administrarea acesteia. Consultați RCP aferent lenalidomidei, pentru etapele de reducere a dozei pentru aceste toxicități.

Tabelul 2: Ghid de modificare a dozei pentru ixazomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă

Toxicități hematologice Măsuri recomandate

Trombocitopenie (număr de trombocite)

Număr de trombocite < • Întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul de 30.000/mm3 trombocite ajunge la ≥ 30.000/mm3.

• După recuperare, reluați tratamentul cu lenalidomidă cu doza imediat inferioară, conform RCP aferent acestui medicament, și reluați tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei.
• Dacă numărul de trombocite scade din nou la < 30.000/mm3, întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul de trombocite ajunge la ≥ 30.000/mm3.
• După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei și tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*)

Neutropenie (număr absolut de neutrofile)

Număr absolut de neutrofile • Întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul absolut < 500/mm3 de neutrofile este ≥ 500/mm3. Luați în considerare posibilitatea adăugării de G- CSF, conform ghidurilor clinice.

• După recuperare, reluați tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel inferior al dozei, conform informațiilor de prescriere aferente acestui medicament, și reluați tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei.
• Dacă numărul absolut de neutrofile scade din nou la < 500/mm3, întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul absolut de neutrofile este ≥ 500/mm3.
• După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei și tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*)

Erupție cutanată

Gradul† 2 sau 3 • Întrerupeți tratamentul cu lenalidomidă până când erupția cutanată revine la ≤ gradul 1.

• După recuperare, reluați tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel inferior

al dozei, conform RCP aferent acestui medicament.

• Dacă erupția cutanată de gradul 2 sau 3 reapare, întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când erupția cutanată revine la ≤ gradul 1.
• După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei și tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*)

Gradul 4 Întrerupeți schema de tratament.

Neuropatie periferică

Neuropatie periferică de • Întrerupeți tratamentul cu ixazomib până când neuropatia periferică revine la ≤ gradul 1 însoțită de durere gradul 1 fără durere sau la valoarea inițială a pacientului. sau neuropatie periferică de gradul 2 • După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei.

Neuropatie periferică de • Întrerupeți tratamentul cu ixazomib. În general, în caz de toxicitate, înainte de gradul 2 însoțită de durere reluarea tratamentului cu ixazomib, starea pacientului ar trebui să revină la cea sau neuropatie periferică de inițială sau ≤ gradul 1, la latitudinea medicului. gradul 3

• După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei.

Neuropatie     periferică    de Întrerupeți schema de tratament.
gradul 4

Alte toxicități non-hematologice

Alte     toxicități     non- • Întrerupeți tratamentul cu ixazomib. În general, în caz de toxicitate, înainte de
hematologice de gradul 3 sau reluarea tratamentului cu ixazomib, starea pacientului ar trebui să revină la cea
4                            inițială sau cel mult la gradul 1, la latitudinea medicului.
                                  • Dacă toxicitatea este cauzată de ixazomib, după recuperare reluați tratamentul
                                  cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei.

*) În cazul în care situația se repetă, alternați modificarea dozei de lenalidomidă și de ixazomib.

Clasificare pe baza criteriilor terminologice uzuale ale Institutului Național pentru Cancer (National Cancer Institute) (CTCAE) versiunea 4.03.

V. MONITORIZARE:

La inițierea terapiei și periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului):

• criteriile IMWG de evaluare a bolii
• examen clinic
• monitorizat pentru depistarea simptomelor de neuropatie periferică
• hemoleucograma completă
• coagulograma
• probe hepatice (transaminaze, bilirubina)
• probe renale

• electroliți

PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI:

Deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă, pentru informații suplimentare privind atenționările și precauțiile speciale pentru utilizare consultați RCP aferent acestor medicamente.

Trombocitopenie A fost raportată trombocitopenia în asociere cu ixazomib, cea mai mică valoare a numărului de trombocite fiind atinsă de regulă între zilele 14 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, iar revenirea la valorile inițiale având loc până la începutul următorului ciclu.

În timpul tratamentului cu ixazomib numărul de trombocite trebuie monitorizat cel puțin lunar. În primele trei cicluri trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă, conform RCP aferent lenalidomidei.

Trombocitopenia poate fi tratată prin modificarea dozei și transfuzii de masă trombocitară, conform ghidurilor medicale standard.

Toxicități gastro-intestinale Au fost raportate diaree, constipație, greață și vărsături în asociere cu ixazomib, care ocazional necesită utilizarea de medicamente antiemetice și antidiareice și tratament de susținere. Doza trebuie ajustată pentru simptome severe (gradul 3 - 4). În caz de evenimente gastro-intestinale severe se recomandă monitorizarea concentrației serice de potasiu.

Neuropatie periferică A fost raportată neuropatie periferică în asociere cu ixazomib. Pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea simptomelor de neuropatie periferică. Pacienții care prezintă neuropatie periferică nou instalată sau care se agravează pot necesita modificarea dozei.

Edem periferic A fost raportat edem periferic în asociere cu ixazomib. Pacientul trebuie evaluat pentru depistarea cauzelor subiacente și, dacă este necesar, trebuie să i se asigure asistență medicală de susținere. Doza de dexametazonă trebuie ajustată conform informațiilor de prescriere aferente acesteia sau ixazomib pentru simptome de gradul 3 sau 4.

Reacții cutanate A fost raportată erupție cutanată în asociere cu ixazomib. Erupția cutanată trebuie tratată prin măsuri de susținere sau prin modificarea dozei, dacă este de gradul 2 sau mai mare.

Hepatotoxicitate Au fost raportate mai puțin frecvent leziuni hepatice induse de medicament, leziuni hepatocelulare, steatoză hepatică, hepatită colestatică și hepatotoxicitate în asociere cu ixazomib. Este necesară monitorizarea periodică a nivelului enzimelor hepatice, iar doza trebuie ajustată pentru simptome de gradul 3 sau 4.

Sarcina

Femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu ixazomib. Dacă se utilizează ixazomib în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu ixazomib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timpul administrării ixazomib și timp de 90 de zile după încetarea tratamentului. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) a apărut la pacienți cărora li s-a administrat ixazomib. SEPR este o tulburare neurologică rară, reversibilă, care se poate manifesta prin convulsii, hipertensiune arterială, cefalee, conștiență modificată și tulburări de vedere. Pentru confirmarea diagnosticului se utilizează o metodă de imagistică cerebrală, preferabil imagistică prin rezonanță magnetică. La pacienții la care apare SEPR, tratamentul cu ixazomib trebuie întrerupt.

Inductori puternici ai CYP3A Inductorii puternici pot reduce eficacitatea ixazomib; prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A, cum sunt carbamazepina, fenitoina, rifampicina și sunătoarea (Hypericum perforatum). Dacă administrarea concomitentă a unui inductor puternic al CYP3A nu poate fi evitată, monitorizați îndeaproape pacienții pentru ținerea bolii sub control.

REACȚII ADVERSE (Tabelul 3):

Tabelul 3: Reacții adverse la pacienții tratați cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă (toate gradele, gradul 3 și gradul 4)

Aparate, sisteme și organe/reacție adversă             Reacții     adverse Reacții adverse de Reacții adverse
                                                       (toate gradele)     gradul 3           de gradul 4

Infecții și infestări

Infecție la nivelul căilor respiratorii superioare     Foarte frecvente      Mai           puțin
                                                                             frecvente

Herpes zoster Frecvente Frecvente

Tulburări hematologice și limfatice

Trombocitopenie*) Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente

Neutropenie*) Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

Neuropatii periferice*) Foarte frecvente Frecvente

Tulburări gastro-intestinale

Diaree Foarte frecvente Frecvente

Greață Foarte frecvente Frecvente

Vărsături                                              Foarte frecvente   Mai             puțin
                                                                          frecvente

Constipație                                            Foarte frecvente   Mai             puțin
                                                                          frecvente

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Erupție cutanată*) Foarte frecvente Frecvente

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Dorsalgie                                              Foarte frecvente   Mai             puțin
                                                                          frecvente

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Edem periferic Foarte frecvente Frecvente

*) Reprezintă o grupare a termenilor preferați.

Notă: reacțiile adverse la medicament incluse sub forma termenilor preferați se bazează pe MedDRA versiunea 16.0.

CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE

Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG). (Tabelul 4):

Tabelul 4

Subcategorie de Criterii de răspuns răspuns

CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5

CR imunofenotipic CR strict plus Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)

CR strict (sCR) CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori

CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și < 5% PC în MO

VGPR Proteina IM decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară < 100 mg/24 ore

PR Reducerea a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau până la < 200 mg în 24 ore.

Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere > 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M.

Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost > 30%.

Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere > 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente.

PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.

VI. PRESCRIPTORI

Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală).