Lenalidomidum

I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII

• Mielomul multiplu (MM)

II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC

• Lenalidomida, ca tratament combinat, este indicata pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem.
• Lenalidomida este indicată, în asociere cu dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin un tratament anterior.
• Lenalidomida ca monoterapie, este indicata pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supuși transplantului autolog de celule stem
• Indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizate.

III. CRITERII DE EXCLUDERE

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
• Femei gravide
• Femei aflate în perioada fertilă, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite toate condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii
• Pacienți incapabili să urmeze sau să respecte măsurile contraceptive necesare

IV. TRATAMENT

Considerații generale, pentru toate indicațiile descrise mai jos:

• Regimul de dozaj va fi modificat în funcție de datele clinice și de laborator
• Ajustările de doze, în timpul tratamentului și la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă.
• În cazul apariției neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creștere pentru tratarea pacienților.
• Dacă au trecut mai puțin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă.
• Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă și va lua doza următoare a doua zi, la ora obișnuită.

A. Tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem.

A.1 Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 1,0 x 109 /l și/sau numărul de trombocite < 50 x 109 /l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienții pot continua tratamentul cu lenalidomidă și dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranței.

Etapele reducerii dozelor Lenalidomidăa Dexametazonăa

    Doza inițială                                                       25 mg                    40 mg
    Nivel de dozaj -1                                                   20 mg                    20 mg
    Nivel de dozaj -2                                                   15 mg                    12 mg
    Nivel de dozaj -3                                                   10 mg                    8 mg
    Nivel de dozaj -4                                                   5 mg                     4 mg
    Nivel de dozaj -5                                                   2,5 mg                   Nu este cazul
a Reducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionată separat.

Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă pentru restul cicluluia

Revine la valori ≥ 50 x 109/l Scăderea cu un nivel de dozaj la reluarea dozelor în ciclul următor a În cazul apariției toxicității de limitare a dozei (TLD) > ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomidă va fi întrerupt cel puțin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zile

Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie

Când NAN Acțiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 10 9/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 1 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza este singura formă de toxicitate observată inițială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă și alte Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la forme de toxicitate hematologică, nivelul de dozaj -1, o dată pe zi dependente de doză, în afara neutropeniei

Pentru fiecare scădere ulterioară la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

În cazul toxicității hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior de dozaj (până la doza inițială) după ameliorarea funcției măduvei osoase (fără nicio toxicitate hematologică timp de cel puțin 2 cicluri consecutive : NAN ≥1,5 x 10 9/l, cu un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l la începutul unui nou ciclu).

A.2 Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă urmat de lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienți neeligibili pentru transplant

Tratament inițial: Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Administrarea de lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă nu trebuie inițiată dacă NAN este < 1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l.

Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu de 21 zile în asociere cu bortezomib și dexametazonă.

Bortezomib trebuie administrat prin injecție subcutanată (1,3 mg/m2 suprafață corporală), de două ori pe săptămână, în zilele 1, 4, 8 și 11 ale fiecărui ciclu de 21 zile.

Pentru informații suplimentare cu privire la doză, schema de administrare și ajustările dozei pentru medicamentele administrate concomitent cu lenalidomida, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Se recomandă până la opt cicluri de tratament de 21 zile (24 săptămâni de tratament inițial).

Continuarea tratamentului: Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii Se va continua administrarea de lenalidomidă 25 mg pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 zile, în asociere cu dexametazonă.

Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

Etapele reducerii dozelor

Lenalidomidăa Doza inițială 25 mg Nivel de dozaj -1 20 mg

Nivel de dozaj -2 15 mg Nivel de dozaj -3 10 mg Nivel de dozaj -4 5 mg Nivel de dozaj -5 2,5 mg

ª Reducerea dozei pentru toate medicamentele poate fi gestionată independent

Trombocitopenie Atunci când numărul de trombocite Curs recomandat de acțiune Scade la < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la ≥ 50 x 109/l                                         Reluarea tratamentului cu lenalidomidă,             la
                                                               următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi

Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Atunci când NAN Curs recomandat de acțiunea Scade prima dată la < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 1 x 109/l atunci când neutropenia este Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, singura toxicitate observată la doza inițială Revine la ≥ 0,5 x 109/l atunci când se observă alte Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la toxicități hematologice dependente de doză, în afară nivelul de dozaj -1, o dată pe zi de neutropenie Pentru fiecare scădere ulterioară sub < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

A.3 Lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison, urmată de întreținere cu lenalidomidă, la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant.

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 1,5 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 75 x 109/L.

Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale

orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

Pacienții care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul acociat din cauza intoleranței vor fi tratați cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe care orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.

Etapele reducerii dozelor

                                                      Lenalidomidă        Melfalan           Prednison
    Doza inițială                                     10 mgª              0,18 mg/kg                 2 mg/kg
    Nivel de dozaj -1                                 7,5 mg              0,14 mg/kg                 1 mg/kg
    Nivel de dozaj -2                                 5 mg                0,10 mg/kg         0,5 mg/kg
    Nivel de dozaj -3                                 2,5 mg              Nu este cazul      0,25 mg/kg
a
  Dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a
coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată la valori < 25 x 10 9/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 25 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă și melfalan, la nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă valori < 30 x 109/l Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj - 2 sau -3), o dată pe zi.

Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 10 9/lª Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza este singura formă de toxicitate observată inițială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă și alte Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, de dozaj -1, o dată pe zi în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

B. Lenalidomida este indicată, în asociere cu dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin un tratament anterior.

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 75 x 109/l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 109/l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 și 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament și, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile.

Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenție doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în considerare afecțiunea și starea bolii pacientului.

• Etapele reducerii dozelor

Doza inițială 25 mg Nivel de dozaj -1 15 mg Nivel de dozaj -2 10 mg Nivel de dozaj -3 5 mg

• Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată până la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă valori < 30 x 109/l Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la valori Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă sub 30 x 109/l Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi.

• Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie

Când NAN Acțiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza este singura formă de toxicitate observată inițială, o dată pe zi

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă și Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul alte forme de toxicitate hematologică, de dozaj -1, o dată pe zi dependente de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi. a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei

Combinația lenalidomidă si dexametazonă poate fi utilizată pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin un tratament anterior si în asociere cu alte terapii conform ghidurilor ESMO si NCCN actualizate.

C. Lenalidomidă, ca monoterapie, este indicata pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supuși transplantului autolog de celule stem

Întreținerea cu lenalidomidă la pacienții care au fost supuși transplantului autolog de celule stem (TACS) Întreținerea cu lenalidomidă trebuie inițiată după recuperarea hematologică adecvată ulterioară TACS la pacienții fără semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este < 1,0 x 109 /l, și/sau numărul de trombocite este < 75 x 109 /l. Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg, o dată pe zi, pe cale orală, administrată continuu (în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), până la progresia bolii sau apariția intoleranței. După 3 cicluri de întreținere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

• Etapele reducerii dozelor

Doza initiala (10 mg) În cazul cresterii dozei (15 mg) a

Nivel de dozaj -1                             5 mg                                                     10 mg
Nivel de dozaj -2            5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) 5 mg                                    5 mg
Nivel de dozaj -3                             Nu este cazul                             5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile)
                                          Nu administrați doze sub 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile)
a După 3 cicluri de întreținere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată

• Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 30 x 10 /l 9 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o data pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la urmatorul nivel de dozaj , o data pe zi

• Neutropenie

Când numărul de neutrofile Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 0,5 x 10 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomida Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o data pe zi Pentru fiecare scadere ulterioara sub < 0,5 x 10*9 Întreruperea tratamentului cu lenalidomida Revine la valori ≥0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la urmatorul nivel de dozaj , o data pe zi a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

D. La administrarea lenalidomidei în asociere cu alte medicamente (combinatii terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizate, înainte de inițierea tratamentului trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător)

V. PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI:

Se recomandă profilaxia cu anticoagulante și antiagregante la pacienții care primesc terapie cu lenalidomida.

Pacienți cu insuficiență renală

Lenalidomida este excretată în principal pe cale renală; pacienții cu grade mai pronunțate de insuficiență renală pot avea o toleranță redusă la tratament.

Alegerea dozei trebuie făcută cu prudență și se recomandă monitorizarea funcției renale.

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și mielom multiplu

Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul inițierii terapiei și pe parcursul tratamentului, în cazul pacienților cu insuficiență renală moderată sau severă sau cu insuficiență renală în stadiu final.

Nu există experiență cu studii de fază III privind insuficiența renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă).

Funcția renală (Clcr) Ajustarea dozei

Insuficiență renală moderată 10 mg, o dată pe zi1 (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut)

Insuficiență renală severă 7,5 mg o dată pe zi2 (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) 15 mg, la fiecare două zile

Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza trebuie administrată după dializă. (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) 1Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează.

În țările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

Atenționări privind sarcina

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale grave, cu risc vital. La maimuțe lenalidomida a indus malformații similare celor descrise pentru talidomidă Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariția unui efect teratogen al lenalidomidei la om.

Condițiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepția cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă.

Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertila

Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care îndeplinește cel puțin unul dintre următoarele criterii:

• vârsta peste 50 ani și amenoree instalată în mod natural de peste 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă.)
• insuficiență ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog
• salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente
• genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.

Recomandări

Lenalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt îndeplinite toate condițiile următoare:

• pacienta înțelege riscul teratogen prevăzut pentru făt
• pacienta înțelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puțin 4 săptămâni înaintea inițierii tratamentului, pe toată durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului
• pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree
• pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace
• pacienta este informată și înțelege posibilele consecințele ale unei sarcini, precum și necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă
• pacienta înțelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează lenalidomida, în urma obținerii unui rezultat negativ la testul de sarcină

• pacienta înțelege necesitatea de a efectua teste de sarcină și acceptă efectuarea acestora la fiecare 4 săptămâni, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată
• pacienta confirmă că înțelege riscurile și precauțiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.

Pentru pacienții de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantități extrem de mici în cursul tratamentului și este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanței la subiecții sănătoși .Ca măsură de precauție, și luând în considerare categoriile speciale de pacienți cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficiență renală, toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiții:

• să înțeleagă riscul teratogen prevăzut, în cazul în care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă
• să înțeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă și care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea administrării dozelor și/sau oprirea tratamentului.
• să înțeleagă faptul că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce pacientul se află sub tratament lenalidomidă, sau la scurt timp după ce acesta a încetat să ia lenalidomidă, pacientul trebuie să își informeze imediat medicul curant și să își trimită partenera la un medic specializat sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări.

Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure:

• pacienta îndeplinește condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înțelegere
• pacienta a luat cunoștință de condițiile menționate mai sus.

Contracepție Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze cel puțin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepția cazului în care pacienta se angajează să mențină o abstinență totală și continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind inițierea contracepției.

Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:

• implantul
• dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU)
• acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard
• sterilizarea tubară
• rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative
• anticoncepționale care inhibă ovulația care conțin numai progesteron (desogestrel)

Datorită faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează lenalidomidă în

cadrul unui tratament combinat, și, în mai mică măsură, pacientele cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente.

Dacă o pacientă utilizează în mod obișnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menține timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă.

Implanturile și dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecție în momentul inserției și de apariție a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.

Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt în general recomandate, datorită riscului potențial de infecție în momentul inserției și de apariție a unor pierderi de sânge semnificative la menstruație, care pot determina complicații la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.

Teste de sarcină Conform prevederilor locale, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml, așa cum este descris în continuare. Această cerință include femeile aflate în perioada fertilă, care practică o abstinență totală și continuă. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripției medicale și eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeași zi. La femeile aflate în perioada fertilă, lenalidomida trebuie eliberată într-un interval de 7 zile de la data emiterii prescripției medicale.

Înaintea inițierii tratamentului Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultației medicale în care se prescrie lenalidomida sau într-un interval de 3 zile înaintea consultației, în condițiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul inițierii tratamentului cu lenalidomidă.

Monitorizarea pacientelor și încheierea tratamentului Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, la fiecare cel puțin 4 săptămâni, inclusiv după cel puțin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultației medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultații.

Precauții suplimentare Pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârșitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru eliminarea sigură.

Pacienții nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă.

VI. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE

Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG) Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns

CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5

CR imunofenotipic CR strict plus Absenta PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux& multiparametric (cu >4 culori)

CR strict (sCR) CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC si Absenta PC clonale, evaluate prin imumohistochmie sau citometrie de flux cu 2-4 culori

CR Rezultate negative la testul de imunofixare in ser si urina si Dispariția oricăror plasmoc itoame de la nivelul țesuturilor moi si < 5% PC in MO

VGPR Proteina IM decelabila prin imunofixare in ser si urina, dar nu prin electroforeza sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinara < 100 mg/24 ore

PR Reducerea a proteinei M serice si reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau pana la < 200 mg in 24 ore. Daca proteina M serica si urinara nu sunt decelabile este necesara o reducere > 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate si cele neimplicate, in locul& criteriilor care reflecta statusul proteinei M. Daca proteina M serica si urinara nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesara in locul proteinei& M, daca procentul inițial al PC din MO a fost > 30%. Pe langa criteriile enumerate mai sus, este necesara o reducere > 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, daca acestea au fost inițial prezente

PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.

VII. PRESCRIPTORI

Medici specialisti hematologi (sau, dupa caz, specialisti de oncologie medicală, daca in judet nu exista hematologi).

Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog.