Lumasiranum

Introducere

Scopul actualului protocol este de a prezenta indicația terapeutică a Lumasiranului la pacienții cu hiperoxalurieprimară tip 1 din România, precum și etapele necesare pentru inițierea, ajustarea, monitorizarea și oprirea tratamentului.

HIPEROXALURIA PRIMARĂ (HP) este o boală genetică rară, cronică debilitantă. HP este cauzată de anomalii sau defecte ale unor enzime hepatice specifice, care determină producţia exagerată de oxalat. Astfel, singura strategie de prevenție primară este de a reduce producția hepatică de oxalat. Oxalatul nu poate fi metabolizat și este excretat in principal de catre rinichi. Excreția urinară excesivă de oxalat provoacă urolitiază recurentă, nefrocalcinoză, insuficiență renală acută, infecții de tract urinar, insuficiență renală progresivă. Odată cu declinul ratei de filtare glomerulare pacienții dezvoltă oxaloză sistemică, afectiune multiorganică care se asociază cu morbiditate și mortalitate semnificative. Oxaloza sistemică rezultă din depozitarea sistemică a cristalelor de oxalat de calciu, care nu mai pot fi excretate de rinichii bolnavi, la nivelul altor organe precum ochi, inimă, vasele de sânge, măduva osoasă, nervi periferici, tiroidă, articulații și oase.

Manifestările clinice ale hiperoxaluriei primare sunt heterogene în funcție de vârsta debutului bolii, tipul de prezentare, severitatea hiperoxaluriei, rata de progresie a insuficienței renale.

Astfel, prezentarea clinică variază de la nefrocalcinoză infantilă, incapacitatea de crestere și de a lua în greutate, insuficiență renală, în cazul copiilor, la litiază recurentă sau boală renală cronică în stadiul final în cazul adulților. Formele infantile și cele apărute în copilărie sunt cele mai severe forme ale acestei afecțiuni. Conform datelor din litaratura de specialitate, au fost identificate 3 tipuri ale acesteiboli : hiperoxaluria primară de tip 1, tip 2 si tip 3, clasificarea efectuându-se in funcție de enzima hepatică deficientă. Întrucât hiperoxaluria primară este cauzata de un defect enzimatic hepatic, tratamentul curativ poate fi reprezentat de transplantul dublu hepato-renal, cu riscurile asociate.

HIPEROXALURIA PRIMARĂ de Tip 1(HP1) este o boală genetică rară cu transmitere autozomal recesivă, determinată de existența unor mutații în gena AGXT localizată pe banda cromozomului 2q37.3 (status homozigot, heterozigot compus sau heterozigot simplu, boala fiind prezentă în aceste situatii conform datelor din literatura de specialitate), care asociază disfuncția enzimei hepatice peroxizomale, alanin-glyoxylataminotransferază (AGT).

Hiperoxaluria primară de tip1 este cel mai frecvent diagnosticată (70-80% dintre toate cazurile de HP), iar manifestările clinice sunt cele mai severe. Reducerea activității enzimei AGT sau absența acesteia determină imposibilitatea de transformare a glioxilatului în glicină, rezultând un exces de glioxilat care se transformă în oxalat. Hiperproducția hepatică de oxalat are drept rezultat formarea cristalelor de oxalat-monohidrat de calciu. Din cauza insolubilității oxalatului de calciu, se formează calculi renali, apare nefrocalcinoza, inflamație și fibroză renală, cu insuficiență renală progresivă. Reducerea funcției renale conduce la acumulare sistemică de oxalat de calciu, formarea de depozite extrarenale de oxalat, mai ales la nivelul cordului, pereților arteriali și venoși, oaselor, maduvei osoase, etc. Nefrolitiaza și oxaloza sistemică se pot manifesta incă din timpul primului an de viață. Cei mai mulți pacienți prezintă colici renale sau hematurie între vârstele de 2 și 10 ani și insuficiență renală înaintea vârstei de 20 de ani. Această afecțiune este responsabilă pentru 1% dintre cazurile de insuficiență renală cronică terminală manifestată la copiii din Europa. Datele din literatura de

specialitate atestă că peste 50% dintre pacienții la care debutul simptomelor apare la vârsta adultă, prezintă insuficienţă renală în stadiu terminal în momentul diagnosticului HP1.

I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost –volum)

LUMASIRAN este indicat pentru tratamentul hiperoxaluriei primare tip 1 (HP1) la toate categoriile de vârstă.

II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament cu LUMASIRAN

II.1. Criterii de includere in tratament

• Pacienți din toate categoriile de vârstă, diagnosticați cu hiperoxalurie primară tip 1 (HP1) care au semnat declarație de consimțământ informat pentru tratamentul cu

Lumasiran.

Tabloul clinic și paraclinic al HP1 Hiperoxaluria primară de tip 1 trebuie suspectată în condițiile existenței următoarelor caracteristici clinice și paraclinice:

A. Caracteristici clinice și modificări imagistice :

• Nefrolitiază recurentă. Examinarea ultrasonografică renală evidențiază adesea mai mulți calculi radioopaci bilaterali (tomografia computerizată și radiografia reno- vezicală pot demonstra aspecte similare).
• Nefrocalcinoza. La copiii mai mari sau la adulți, cele mai afectate sunt regiunile cortico-medulare, în timp ce sugarii este mai probabil să prezinte nefrocalcinoză difuză, cu puțini calculi sau fără calculi observabili.
• Copil cu un prim calcul renal.
• Copil mai mic de 12 luni cu insuficiență de dezvoltare și funcție renală alterată
• Boală cronică de rinichi sau insuficiență renală în stadiu terminal la orice vârstă, cu antecedente de calculi renali sau nefrocalcinoză
• Litiază renală cu calculi compuși exclusiv din oxalat-monohidrat de calciu
• Prezența cristalelor de oxalat în orice fluid sau țesut biologic

B. Modificări de laborator

• Excreție urinară crescută de oxalat în mod persistent > 0,7 mmol/1,73 m2/zi sau peste intervalul/intervalele de referință legate de vârstă.
• Concentrație crescută de acid glicolic urinar (glicolat) : apare la aproximativ 75% dintre cazurile de HP1.
• Concentrație plasmatică crescută de oxalat. Persoanele cu HP1 și funcție renală normală au de obicei valori normale sau ușor crescute. Valorile substanțial crescute devin regulă atunci când rata de filtrare glomerulară este < 45 ml/min/1,73 m2.

Concentrațiile de oxalat în plasmă> 50 µmol/L sunt foarte sugestive pentru HP1.

C. Testarea genetică

• Vine în sprijinul confirmării diagnosticului clinic prin identificarea mutațiilor genetice în gena AGXT localizată pe banda cromozomului 2q37.3 (status homozigot, heterozigot compus sau heterozigot simplu, boala fiind prezentă în aceste situatii conform datelor din literatura de specialitate)

Algoritm de evaluare diagnostică al Hiperoxaluriei primare

(adaptat după Edvardsson VO et al. Pediatr Nephrol 2013Pediatr Nephrol. 2013 Oct;

28(10): 1923–1942)

1.Boala cronică de rinichi este definită ca o rată de filtrare glomerulară mai mică de 50 ml/min/1,73 m2 sau creatinina serică mai mare sau egală cu de două ori normalul pentru vârstă.

2.Ghidul nu abordează diagnosticul prenatal [121, 122].

3.Proporția oxalat-creatinină în urină la copiii sănătoși variază continuu în funcție de vârstă.

4.Măsurătorile de oxalat în urină și plasmă și glicolați în urină pentru teste de diagnostic trebuie obținute în timp ce pacientul nu primește suplimente de piridoxină sau vitamine.

5.Creșterea glicolatului în urină în prezența hiperoxaluriei este sugestivă, dar nu poate diagnostica hiperoxaluria primara de tip 1 (HP 1). Creșterea L-gliceratului în urină la un pacien cu hiperoxalurie sugerează HP de tip 2.

6.Raportul urinar oxalat-creatinină este mai mare la sugarii prematuri decât la sugarii la termen, mai ales atunci când primesc nutriție parenterală care conține aminoacizi. Raportul scade atunci când copiii prematuri primesc doar soluții de glucoză și electroliți.

7.Când se suspectează o cantitate foarte mare de oxalat sau un nive scăzut de calciu alimentar ca fiind cauza hiperoxaluriei, dieta trebuie corectată și oxalatul din urină remăsurat pentru verificare.

8.În unele cazuri cu diagnostic clinic ferm de hiperoxalurie primara de tip 1 (HP 1), chiar daca este găsită o singură mutație, este posibil ca mutații de reglare sau intronice profunde sa fie cea doua mutație nedetectată. În astfel de cazuri, descoperirea unei singure mutații asociate bolii în contextul unui fenotip tipic susține diagnosticul clinic de HP.

II.2. Criterii de excludere

Criteriile de excludere se aplica anterior inițierii Lumasiranului.

• Lipsa confirmarii diagnosticului de HIPEROXALURIA PRIMARĂ de Tip 1 (HP1).
• Contraindicații: hipersensibilitate severă la substanța activă sau la oricare dintre excipienți

III.Tratamentul cu LUMASIRAN 189 mg/ml, solutie injectabilă

Lumasiran este un acid ribonucleic dublu catenar interferent (small-interferingRNA) care reduce nivelul glicolat-oxidazei (GO) având ca țintă acidul ribonucleic mesager (mRNA) pentru gena hidroxi-acid oxidazei 1 (HAO1) din hepatocite, prin intermediul interferenței ARN-ului. Nivelurile scăzute de enzimă GO reduc cantitatea de glioxilat disponibilă, un substrat pentru producția de oxalat. Rezultatul terapeutic este de reducere a concentrațiilor de oxalat din urină și din plasmă, cauza subiacentă a manifestării bolii la paciențiicu HP1.

Întrucât enzima GO se află în amonte față de enzima alanin-glioxilat-aminotransferază deficitară, care cauzează HP1, mecanismul de acțiune al Lumasiran este independent de mutația subiacentă a genei AGXT.

• Compoziția și forma farmaceutica

Fiecare ml de soluție conține Lumasiran sodic echivalent a 189 mg Lumasiran.

Fiecare flacon conține 94,5 mg Lumasiran.

Soluție pentru injecție subcutanată.

• Posologie și mod de administrare
• Doza recomandată constă în 3 doze de încărcare administrate o dată pe lună, urmate de doze de întreținere începând de la o lună după ultima doză de încărcare, așa cum este indicat în Tabelul 1.
• Schema terapeutică se stabilește în funcție de greutatea corporală. Doza administrată pacientului (în mg) și volumul (în ml) trebuie calculate după cum urmează: Greutatea corporală a pacientului (kg) × doza (mg/kg) = cantitatea totală (mg) de medicament care trebuiea dministrată. Cantitatea totală (mg) împărțită la concentrație (189 mg/ml)

= volumul total de medicament (ml) care trebuie injectat.

Greutate corporală                           Doză de încărcare                                       Doză de
                                                                                                     (începe
sub 10 kg                                    6 mg/kg o dată pe lună, timp de                         3 mg/kg
                                             3 doze
între 10 kg și sub 20 kg                     6 mg/kg o dată pe lună, timp de 3 doze                  6 mg/kg
                                                                                                     încărcar
                                             (luna 1, luna 2, luna 3 administrare)                   (luna 4 a
20 kg și mai mult                            3 mg/kg o dată pe lună, timp de 3 doze                  3 mg/kg
                                                                                                     încărcar
                                             (luna 1, luna 2, luna 3 administrare)                   (luna 4 a

• Doză omisă

Dacă o doză este administrată cu întârziere sau omisă, tratamentul trebuie administrat cât mai curând posibil. Schema terapeutică cu administrare lunară sau trimestrială prescrisă trebuie reluată de la cea mai recentă doză administrată.

• Mod de administrare:

Doar pentru administrare subcutanată.

Acest medicament este furnizat sub formă de soluție gata de utilizare, într-un flacon unidoză.

• Volumul necesar de LUMASIRAN trebuie calculat pe baza dozei recomandate în funcție de greutate, așa cum este indicat în Tabelul 1.

• Dacă doza este mai mare de 0,5 ml (94,5 mg), este necesar mai mult de un flacon.
• Volumul maxim acceptabil pentru o singură injecție este de 1,5 ml. Dozele care depășesc 1,5 ml trebuie administrate sub formă de injecții multiple (doza totala împărțită în mod egal între
• seringi, fiecare injecție conținând aproximativ același volum) pentru a reduce la minimum disconfortul posibil la nivelul locului injectării, determinat de volumul injecției.

• Perioada de tratament

Tratament cronic.Tratamentul continuă la pacientii cu indicatia terapeutică până la toxicitate semnificativă sau retragerea consimţământului.

IV.Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

IV.1 Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani.

Insuficiență hepatică

Nu au fost efectuate studii cu Lumasiran la pacienți cu insuficiență hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu creștere temporară a valorii bilirubinei totale (bilirubina totală> 1,0 până la 1,5 × LSVN). Se recomandă prudență la tratarea pacienților cu insuficiență hepatică moderată sau severă.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) între 60 și< 90 ml/min/1,73 m²) sau moderată (RFGe între 30 și 59 ml/min/1,73 m²). Sunt disponibile date clinice limitate de la pacienți cu insuficiență renală severă (RFGe= 15- 29 ml/min/1,73 m²), boală renală în stadiu terminal (RFGe< 15 ml/min/1,73 m²) sau cărora li se efectuează dializă. Monitorizarea siguranței este justificată la tratarea pacienților cu insuficiență renală severă sau în stadiu terminal.

Copii și adolescenți

La pacienții cu vârsta sub 1 an, sunt disponibile date limitate. Se recomandă prudență la tratarea acestor pacienți.

IV.2 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

• Nu au fost efectuate studii clinice privind interacțiunile medicamentoase. Studiile in vitro indică faptul că Lumasiran nu este un substrat sau un inhibitor al enzimelor citocromului P450 (CYP). Nu este de așteptat ca Lumasiran să interfere cu enzimele

CYP sau să moduleaze activitea transportorilor de medicamente.

• Utilizarea concomitentă a piridoxinei nu a influențat în mod semnificativ farmacodinamica sau farmacocinetica Lumasiran.

V. Reacții adverse

Reacția adversă raportată cel mai frecvent a fost reacția la locul injectării (32%).

Informațiile cu privire la reacțiile adverse asociate cu Lumasiran, care au fost obținute din studiile clinice, sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Reacțiile adverse sunt codificate ca termeni preferați (TP) încadrul Clasificării pe aparate, sisteme și organe (ASO) Med DRA și sunt prezentate în funcție de frecvență. Frecvența reacțiilor adverse este exprimată conform următoarelor categorii: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și< 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și< 1/100); rare (≥ 1/10000 și< 1/1000); foarte rare (< 1/10000).

Tabelul 2: Reacții adverse

Clasificare pe aparate, sisteme și organe                Reacție adversă                           Frecvență
Tulburări gastrointestinale                              Dureri abdominalea                        Foarte frecvente
Tulburări generale și la nivelul locului de              Reacții la nivelul        locului   de    Foarte frecvente
administrare                                             injectareb

a Include dureri abdominale, dureri în regiunea superioară a abdomenului, dureri în regiunea inferioară a abdomenului, disconfort abdominal și sensibilitate abdominală. b Includ reacții la nivelul locului de injectare : eritem, dureri, prurit, tumefiere , disconfort , modificare a culorii pielii, formare a unei mase la nivelul locului de injectare, indurație, erupție cutanată, echimoze, hematom si exfoliere la nivelul locului de injectare.

VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice

In monitorizarea tratamentului cu LUMASIRAN se urmărește ameliorarea/reducerea ratei de deteriorare a tabloului clinic al bolii prin parametrii biochimici.

• Recomandări generale de monitorizare:

Tip de monitorizare         Modalitate                                            Periodicitate
Generală                    Anamneză                                              Inițial și la fiecare reevaluare
                            Examen clinic complet

Analize de laborator        Probe de sânge:                                       In mod regulat, frecvența depinzând de
                            - Creatinină, RFGe, acid uric, uree,                  stadiul BCRsau de situația clinică
                                 ionogramă, AST, ALT, bilirubină totală
                            - Hemogramă
                            Examen        de   urină:    sumar,     sediment,     La fiecare evaluare
                            proteinurie/24h, urocultură
                            Oxalat urinar din urina colectată 24 h, sau în        La inițierea tratamentului, ulterior la
                            cazul copiilor raport urinar oxalat/creatinină din    interval de 3 luni
                            spot de urină
                            Alți biomarkeri serici și urinari în funcție de
                            stadiul bolii
Imagistică                  Ecografie abdomino-pelvină                            Inițial, la fiecare 6 luni și în caz de
                                                                                  necesitate
                            CT abdomino-pelvin nativ                              Inițial, ulterior annual sau în caz de
                                                                                  necesitate
                            CT toracic pentru evaluarea calcificărilor            Pentru pacienții cu RFGe <             30
                            cardiace, vasculare                                   ml/min/1.73m2 și ori de câte ori se
                                                                                  consideră necesar
                            Radiografii osoase                                    Pentru pacienții cu RFGe <             30
                                                                                  ml/min/1.73m2 și ori de câte ori se
                                                                                  consideră necesar
                            Ecografie cardiacă                                    Initial, ulterior în caz de necesitate
Examinare                   Evaluare urologica, cardiologică, hematologică,       Atunci        când      RFGe       <   30

multidisciplinară     oftalmologică, endocrinologică, neurologică,         ml/min/1.73m2și ori de câte ori se
                      etc in funcție de stadiul bolii și datele clinice.   consideră necesar

Abrevieri: RFGe- rată de filtrare glomerulară estimată; AST- aspartataminotransferaza; ALT- alanilaminotransferaza;BCR- boală cronică de rinichi; CT- tomografie computerizată

Se recomanda evaluarea INITIALA dupa primele 4 luni de tratament consecutiv, urmata de evaluarea PERIODICA la 6 luni.

• Criterii de continuare a tratamentului
• Menţinerea consimţământului şi a complianţei la tratament a pacientului
• Starea clinică a pacientului permite administrarea terapiei în condiţii de siguranţă
• Probele biologice permit continuarea administrării terapiei în condiţii de siguranţă.

• Criterii pentru intreruperea tratamentului

Se recomanda intreruperea tratamentului cand raportul beneficiu clinic/risc este scazut, (riscul de continuare a tratamentului fiind crescut sau beneficiul terapeutic clinic redus) :

• Lipsa de răspuns clinic și biochimic la tratament (concentrația urinara de oxalat pe o perioadă de 24 de ore ajustată în funcție de suprafata corporala, RFGe, creatinina, albumina sau alti biomarkeri disponibili)
• Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Toxicitate semnificativă
• Decizia medicului
• Decizia pacientului

VII. Prescriptori

Medicii din specialităţile nefrologie, nefrologie pediatrică, urologie, pediatrie si genetica medicală.”