Sindroamele lipodistrofice sunt un grup heterogen de afecțiuni caracterizate prin absența completă sau parțială a țesutului adipos în anumite arii, concomitent cu acumularea sa în alte zone, în absența deprivării nutriționale sau a statusului catabolic.
Poate fi parțiala sau totală, în ambele subtipuri etiologie fiind congenitală sau dobândită; implică pierderea adipocitelor mature, funcționale, cu afectarea adipogenezei, apoptoza adipocitelor și afectarea depunerii trigliceridelor.
Complicațiile lipodistrofiei sunt determinate de deficitul masei adipoase, care detemină depunerea ectopică de lipide la nivelul țesutului adipos, mușchilor și altor organe, conducând la apariția rezistenței la insulină și ulterior a DZ, hipertrigliceridemiei, SOPC și bolii hepatice steatozice nonalcoolice. Lipsa asociată a leptinei, în special la persoanele cu lipodistrofie generalizată, contribuie la apariția simptomelor, precum hiperfagia. Hiperfagia, durerea musculară și disfuncția aparatului reproductiv feminin au un efect semnificativ asupra calității vieții.
În Europa prevalența principalelor tipuri de lipodistrofii este de 1,3-4.7 cazuri/milion, cele parțiale fiind mai frecvente (2.84 cazuri/milion) decât cele totale (mai puțin de 1 caz/milion).
DEFINIȚII ȘI TERMINOLOGIE
Lipodistrofie = extensia anormală a țesutului adipos ≠ Lipoatrofie - pierderea de țesut adipos Depunerea eutopică de grăsime = depunerea grăsimii în țesutul adipos;
Depunerea ectopică de grăsime = depunerea grăsimii în țesuturi nonadipoase, de tipul ficatului, musculaturii scheletice și pancreasului Extensia lipodistrofiei Generalizată Parțială = cu distribuție simetrică Regională = cu distribuție non-simetrică, localizată
CLASIFICAREA SINDROAMELOR LIPODISTROFICE
Tabel 1. Clasificarea sindroamelor lipodistrofice
Generalizate (CGL) = Sindrom Minim 5 forme etiologice (CGL1-5)
Berardinelli-Seip CGL1 (mutație APGAT2) +
CGL 2 (mutație BSCL2) = 95% din cazuri
A. Sindroame Vârstă debut = 0,3 ani (0-12 ani)
lipodistrofice (Anexa 1)
congenitale Parțiale (FPLD) 8 forme etiologice:
(Anexa 2) 1-6. FPLD 1-7
Vârsta de debut 9,9 ani (0-16 ani) 8. lipodistrofia AKT2-linkatăB. Sindroame Lipodistrofia dobândită Determinate de distrucția autoimună a lipodistrofice generalizată (AGL) = Sindrom adipocitelor, deci asociate cu afecțiuni autoimune dobândite Lawrence
Vârsta de debut 5 ani (0-15 ani)
Lipodistrofia dobândită parțială
(APL) = Sindromul Barraquer- Simons Vârsta de debut 8,2 ani (0,5-16 ani) Lipodistrofia asociată infecției HIV Lipodistrofii regionale Ex – post injectări Alte tipuri de lipodistrofii dobândite Asociate cu:
- iradierea întregului organism;
- după transplant de celule hematopetice;
- după anumite tipuri de inhibitori de check-point;
- tumorile diencefalice la copii (eg: astrocitom pilocitic) se pot asocia cu sindroame lipodistrofice generalizată în perioada de nou- născut/sugar, lipodistrofia poate preceda celelalte semne tumorale cu lipodistrofie parțială
C. Sindroame
cu lipodistrofie generalizată Progeroide (Anexa 3)
Sindromul Berardinelli-Seip = lipodistrofia generalizată congenitală (CGL)
CGL este o boală autozomal recesivă caracterizată prin lipsa generalizată a țesutului adipos la nivelul întregului organism. Semnele și simptomele sunt prezente încă de la naștere (congenital), sau din copilăria timpurie: hipertrigliceridemie, rezistența la insulină, risc de diabet zaharat, steatoză hepatică, cardiomiopatie hipertrofică cu risc de insuficiență cardiacă și moarte subită. Datorită absenței aproape în totalitate a țesutului lipidic și la creșterea excesivă a țesutului muscular, pacienții au un aspect fizic foarte musculos și vene vizibile și proeminente.
- Absența generalizată (inclusiv palmo-plantară) a țesutului adipos, observată rapid postpartum, în primii doi ani de viată;
- Manifestări clinice asociate: acanthosis nigicans apărut precoce, abdomen proeminent prin hepato/splenomegalie, cu hernii, musculatura proeminentă;
- Asocieri fenotipice posibile: hipotonie musculară, instabilitate cervicală la sugar și copilul mic;
- Apetit crescut, creștere liniară accelerată cu maturizare osoasă avansată; foarte rar adrenarha sau menarha precoce; talie finală adultă normală sau ușor redusă
- Fenotip de SOPC asociat, cu infertilitate la sexul feminin, dar fertilitate normală la sexul masculin;
- Asocieri descrise: leziuni litice osoase (oase lungi) postpubertare, chisturi osoase, maduvă osoasă hipoplazică. disabilitate intelectuală, cardiomiopatie hipertrofică;
- Afecțiunea mai sever și mai devereme exprimată la sexul feminin, deși prevalența este egală la cele două sexe;
- Insulinorezistența apare la vârste tinere, chiar de la nastere; diabetul apare rar în copilărie, dar este frecvent în perioada de adolescență/adult tânăr; este noncetogenic și de obicei refractar la terapia cu insulină, iar complicațiile diabetului apar frecvent: nefropatie,
retinopatie, pancreatită acută, steatoză hepatică, hipertrigliceridemie importantă cu risc de pancreatită acută.
- Risc de transformare a steatozei în ciroză hepatică.
- Minim 5 etiologii genetice, mutațiile AGPAT2 și BSCL2 fiind responsabile de 95% cazuri (Anexa 1).
Sindromul Lawrence = lipodistrofia generalizată dobândită (AGL).
AGL este o afecțiune mai des intâlnită în rândul femeilor albe (femei:bărbați, 3:1) și apare, de obicei, înainte de adolescență (însă, poate apărea în orice moment al vieții) cu pierderea progresivă a țesutului lipidic la nivelul întregului organism, inclusiv la nivelul palmelor și tălpilor, la persoane anterior sănătoase. O acumulare de lipide poate apărea la nivelul feței, gâtului și axilelor, dar țesutul adipos retroorbitar și la nivelul măduvei spinării este adeseori conservat. Complicațiile metabolice sunt frecvente și pot fi severe, DZ dezvoltându-se în medie după cca 4 ani de la dispariția țesutului adipos; sunt frecvente hipertrigliceridemia, steatoza hepatică cu evoluție spre ciroză, acanthosis nigricans, tulburările menstruale și profilul clinico-biologic de SOPC (1/3 cazuri).
În cazul adolescenților, sindromul este asociat cu un apetit vorace și o creștere accelerată. Debutul este adeseori după o afecțiune febrilă, AGL fiind deseori asociată cu apariția bolilor autoimune.
Se descriu în acest sens 3 tipuri de AGL:
- Tipul I – asociat cu mainfestarea paniculitei - noduli inflamatori urmați de lipoatrofie;
- Tipul II – AGL asociată cu boli autoimune: dermatomiozita cu debut juvenil (8-40% din pacienții cu DMJ dezvoltă AGL), artrita reumatoidă, sleroza sistemică, LES, Sindrom
Sjogren; au fost descrise în literatură câteva cazuri de lipodistrofii generalizate dobândite după terapii cu inhibitori de check-point.
- Tipul III – idiopatică - AGL fără etiologie autoimună identificată (50% cazuri).
Cauzele bolii rămân necunoscute. Ar putea fi factori declanșatori infecțioși (de ex., un caz recent de paniculită apărută după tuberculoză), sau un mecanism autoimun. Conform unei publicații recente, o cauză ar putea fi activarea căii clasice a complementului (C4) - în contradicție cu lipodistrofia parțială dobândită, care afectează jumătatea superioară a organismului uman și este caracterizată de activarea căii alternative a complementului (C3). Progresia lipoatrofiei, focală sau generalizată, a fost raportată la pacienții cu dermatomiozită, la care, de obicei este prezent anticorpul anti-p155. A fost luată în considerare și ipoteza unui factor genetic declanșator.
LIPODISTROFIILE PARȚIALE
Formele familiale FPLD – sunt afecțiuni heterogenă din punct de vedere clinic și genetic, reprezentând un grup de boli autozomal dominante caracterizate prin pierderea selectivă a țesutului adipos subcutanat în diferite regiuni ale corpului (predominent pe membre, fese și coapse), variind de la arii de dimensiuni mici pe anumite segmente ale corpului, până la absența țesutului adipos subcutanat pe toata suprafața corpului, cu redistribuția sa în alte zone, ceea ce le poate conferi pacienților un aspect ”Cushingoid”. Pacienții prezintă un aspect normal la naștere și în perioada
copilăriei în ceea ce privește distribuția lipidelor, însă dezvoltă modificări clinice în apropierea pubertății. Drept consecință a adipogenezei imperfecte, în perioada adolescenței sau la maturitate apar progresiv complicații metabolice precum: rezistența la insulină, diabetul zaharat, steatoza hepatică, acanthosis nigricans, hipertensiune și ateroscleroză prematură cu risc crescut de afecțiuni cardiovasculare coronariene. Unele femei pot prezenta caracteristici ale sindromului ovarelor polichistice, cum ar fi: hirsutism, oligomenoree, ovare polichistice și infertilitate. Pacienții sunt, de obicei, predispuși la boli cardiovasculare precoce.
Lipodistrofiile congenitale parțiale (APL) (Sindromul Barraquer-Simons)
Sunt afecțiuni genetice rare caracterizate prin pierderea selectivă și progresivă în diverse regiuni ale corpului: de obicei reducerea țesutului subcutanat la nivelul membrelor superioare și inferioare și la nivelul trunchiului, concomitent cu depunerea țesutului subcutanat în alte regiuni, mai ales la nivelul feței, gâtului și regiunii intraaabdominale.
În majoritatea cazurilor modificările fenotipice apar la pubertate. Asociază o serie de anomalii metabolice, intensitatea acestora fiind adeseori proporțională cu gradul de pierdere a țesutului adipos: intoleranță la glucoză, DZ, hipertrigliceridemie. Se descriu 8 tipuri de lipodistrofii parțiale familiale (FPLD1-7, FPLD AKT2, din care cele mai frecvente sunt FLPD2-3), 5 cu transmitere autozomal dominantă, 3 cu transmitere autozomal recesivă (Anexa 2).
Lipodistrofia dobândită parțială (APL) (Sindromul Barraquer-Simons)
Lipodistrofia APL este mai frecventă la sexul feminin (raport sex feminin: sex masculin – 4:1) și debutează de obicei în copilărie și adolescență, însă poate să apară și până în a patra sau a cincea decadă a vieții. Pierderea țesutului adipos se produce cranio-caudal, afectând progresiv fața, gâtul, umerii, brațele și trunchiul, concomitent cu acumularea grăsimii în ½ inferioară (coapse, fese și membre inferioare).
Glomerulonefrita mezangiocapilară este prezentă la o treime din pacienții cu APL, apare după o perioadă medie de 5-10 ani de la debutul manifestărilor subcutanate și este asociată cu niveluri serice scăzute ale componentei C 3 a complementului și prezența factorului C3-nefritic.
Deși există un risc crescut de rezistență la insulină și complicații metabolice (inclusiv dereglări menstruale, hirsutism, diabet zaharat, dislipidemie, hipertensiune arterială și steatoză hepatică), acestea sunt observate mult mai rar, comparativ cu alte tipuri de lipodistrofii. Ocazional, pot fi asociate anomalii funcționale, inclusiv surditate senzorială, epilepsie, deficit intelectual, miopatie și modificări ale retinei. Deși etiologia bolii este necunoscută, susceptibilitatea a fost legată de mutațiile heterozigote la nivelul genei LMNB2 (19p12.3), care codifică proteina din anvelopa nucleară a laminei B2. Cu toate acestea, această mutație este foarte inconstantă. Mai mult, apariția timpurie a bolii sugerează cauze genetice încă necunoscute, implicate probabil în imunitatea înnăscută.
Algoritmul de diagnostic al lipodistrofiilor este cuprins în anexa 4.
I. INDICAȚIA TERAPEUTICĂ (face obiectul unui contract cost-volum)
Metreleptin este indicată ca adjuvant, pe langă regimul alimentar, ca terapie de substituţie pentru tratamentul complicaţiilor cauzate de deficitul de leptină la pacienţii cu:
- LD generalizată congenitală diagnosticată (sindrom Berardinelli-Seip) sau LD generalizată dobandită (sindrom Lawrance), confirmată, la adulţi, adolescenţi si copii cu varsta de minim 2 ani;
- LD parţială familială diagnosticată (FPLD) sau LD parţială dobandită (sindrom Barraquer-
Simons), la adulţi și adolescenţi cu varsta de minim 12 ani, la care tratamentele standard au eșuat in atingerea controlului metabolic adecvat.
Rezultate așteptate: scăderea hiperfagiei, îmbunătățirea sensibilității la insulină (scăderea valorilor insulinemiei bazale sau scăderea necesarului de insulină), scăderea valorilor HbA1c, a trigliceridelor serice, ameliorarea steatozei hepatice.
Tratamentul cu Metreleptină
Prevenirea apariției complicațiilor și comorbidităților severe ale lipodistrofiilor. Cauzele majore de mortalitate în LD includ afecțiuni cardiovasculare (cardiomiopatie, infarct miocardic, aritmii), afecțiuni hepatice (insuficiență hepatică, hemoragii gastro-intestinale, carcinom hepatocelular), insuficiență renală, pancreatită acută și sepsis.
II. CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENT
II.1 Criterii de includere în tratamentul cu Metrelptină
Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent:
- CRITERIILE DE VÂRSTĂ
- Vârsta cronologică ≥ 2ani pentru LD generalizată congenitală sau dobândită;
- Vârsta cronologică ≥ 12ani pentru LD parțială congenitală sau dobândită;
- CRITERII DE DIAGNOSTIC CLINIC POZITIV (Brown et al, 2016, Handelsman Y, consens AACE, 2013)
Criteriu clinic obligatoriu - Dispariția sau absența țesutului subcutanat parțial sau generalizat + 2 criterii clinice majore sau 1 criteriu clinic major+două criterii minore (tabel)
Caracteristici Clinice majore Caracteristici Clinice minore Caracteristici suportive 1. Facies și aspect fenotipic Cardiomiopatie hipertrofică Falimentul creșterii la sugari și specific: Poate fi prezentă din perioada de sugar sau copii mici Cushingoid poate apărea și ulterior în devoltare Acromegaloid Progeroid
2. Acanthosis nigricans/elemente Dizabilitate intelectuală Hipogonadism secundar la sexul
clinice de virilizare la sexul Ușoară (IQ: 50–70) și moderată (IQ: 35–50) masculin/amenoree
feminin (fenotip de PCOS la sexul – la cca 80 % din cazurile cu mutații primară/secundară la sexul
feminin) BSCL2, respectiv 10 % din cazurile cu feminin
mutații AGPAT2
3. Xantoame cutanate Pubertate precoce la fetițe
4. Musclatură proeminentă și Hiperfagie disproporționată, uneori cu
flebomegalie la nivelul membrelor nervozitate și agresivitate la copii- 5. Chisturi osoase
- Localizate la nivelul regiunii epifizare și metafizare a oaselor lungi
- Apar de obicei în a doua decadă de viață
Aspect polichistic la evaluarea
radiologică
Îndeosebi în mutațiile AGPAT2
6. Flebomegalie proeminența venelor membrelor
superioare/inferioare datorită absenței
țesutului subcutanat
Aspect clinic similar la membrii familiei
sau istoric familial de pierdere masă
adipoasă/complicații metabolice cu pattern
de tip autozomal recesiv sau autozomal
dominant- CRITERII BIOLOGICE: minim un criteriu metabolic obligatoriu cu minim unul din criteriile de severitate (tabel)
Criteriu metabolic obligatoriu Criterii de severitate (unul din ele însoțind criteriul metabolic obligatoriu) (unul din cele de mai jos) Cerințe mari de insulină (≥200 U/zi ; ≥2 U/kg/zi) Sau Hb A1C > de 7,5% sub terapie antidabetica non-insulinică DIABET ZAHARAT PLUS Sau asociind Hepatomegalie și/sau creșterea transaminazelor în absența altor minim una din urmatoarele afecțiuni cunoscute a se asocia cu afectare hepatică Descrierea imagistică a steatozei hepatice TG preprandial >5,65 mmol/l (500 mg/dl) Sau TG bazale > 250 mg/dl în pofida terapiei hipolipemiante administrate corect HIPERTRIGLICERIDEMIE CU pentru minim 6 luni UNUL DIN URMĂTOARELE sau istoric de pancreatită prin hipertrigliceridemie CRITERII DE SEVERITATE Sau asociind Hepatomegalie și/sau creșterea transaminazelor în absența altor afecțiuni cunoscute a se asocia cu afectare hepatică Descrierea imagistică a steatozei hepatice
Sau dupa minim 6 luni de dietoterapie specifica asociata cu efort fizic la copii
HIPERINSULINEMIE (Insulină Tg crescute > 200 mg/dl
în condiții de repaus alimentar >30 Sau asociind steatoza hepatică (imagistic sau hepatomegalie+citoliză) μU/ml) PLUS minim una din urmatoarele
- Excluderea altor afecțiuni cu aspecte fenotipice/metabolice similare
AFECȚIUNI CU SCĂDERE AFECȚIUNI CU LIPODISTROFII DOBÂNDITE REGIONALE
PONDERALĂ/redistribuție țesut TULBURĂRI /PARȚIALE
adipos METABOLICE
Anorexia nervosa Lipodistrofia HIV
Cașexia neoplazică DZ tip II dezechilibrat după iradierea întregului organism;
Hipertiroidism Obezitatea truncală cu după transplant de celule hematopetice;
sindrom metabolic
Insuficiență adrenocorticală Mutațiile receptorului leptinic după anumite tipuri de inhibitori de check-point;
Sindrom Cushing tumorile diencefalice la copii (eg: astrocitom pilocitic)
se pot asocia lipodistrofie generalizată în perioada de
nou-născut/sugar, lipodistrofia poate preceda celelalte
semne tumorale
Sindrom de malabsorbție Lipodistrofii regionale
Infecții severe Lipomatoza multiplă sistemicăPARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ŞI OBLIGATORIE PENTRU INIŢIEREA
TRATAMENTULUI CU METRELEPTINĂ
- Evaluări nu mai vechi de 1 săptămână,
** evaluări nu mai vechi de 1 lună
Evaluarea și monitorizarea comorbidităților și a răspunsului la terapie se vor face în echipă multidisciplinară, care va cuprinde: medic endocrinolog, diabetolog și nutriționist, gastroenterolog/hepatolog, cardiolog, conform protocolului actual, sub coordonarea medicului evaluator.
A. Criterii clinice
B. Criterii paraclinice
C. Evaluări imagistice și funcționale
A. CRITERII CLINICE
A.1. Istoric familial și personal de: lipodistrofie (vârsta debut, evoluție), DZ, hipertrigliceridemie, steatoză, pancreatită, miopatie, cardiomiopatie, tulburări de conducere
A. 1.1.Mentionarea debutului terapiei și a dozelor de terapie antidiabetică și/sau hipolipemiantă A.1.2. Menționarea consumului zilnic de etanol
A.2. Criterii antropometrice: Talie, Greutate, IMC, scoruri Z (talie, greutate, IMC)
A.3. Examen clinic general:
- dispoziția țesutului adipos (absent/exces sau măsurare pliu cutanat cu calipometru verificat): facial, cervical, trunchi, abdomen, fese, regiunea pubiană, coapse, gambe;
- modificări tegumentare și țesut subcutanat: acanthosis nigricans, hirsutism, hipertricoză, elemente clinice de androgenizare, xantoame cutanate, lipoame, modificări progeroide;
- flebomegalie;
- țesut muscular: atrofie/hipertrofie;
- modificări faciale (ex): micro/macrocefalie, hipoplazie de mandibulă, facies acromegaloid/ cushingoid/ progeroid; aspecte particulare nas, urechi, ochi, gură, implantarea dinților etc
- modificări scheletale – coloana vertebrală, articulații;
- ap cardiovascular: TA, AV; istoric de CMH, CMD, BCI, tulburări de conducere;
- tub digestiv – tulburări de apetit și de aport alimentar, protruzie abdominală, hepato/splenomegalie;
- sistem nervos – dizabilitate intelectuală, hipo/hipertonii, mialgii.
- sistem reproducător: stadiul Tanner B/P/G; tulburări menstruale; TDS; infertilitate primară/secundară
A.4. Examen genetician clinician
B. 1. CRITERII PARACLINICE ȘI EXPLORĂRI COMPLEMENTARE OBLIGATORII
Afecțiune Testare Ritmicitate Observații
Investigații Hemogramă, VSH, La inițierea terapiei, ulterior la 6 luni
generale fibrinogen
Calciu, fosfor, fosfatază
alcalină, albumina
Sodiu,potasiu, clor seric
Diabetul Glicemie a jeun La inițierea terapiei, la 3 luni în Pot dezvolta si DZ tip 1 – se vor
zaharat OGTT primul an de terapie, ulterior la la 6 măsura Ac specifici în cazuri
HbA1c luni selecționate
Rezistența la Insulinemie bazală, peptid La inițierea terapiei, la 3 luni în
insulină C* primul an de terapie, ulterior la 6 luni
(în absența Scor HOMA
criteriilor de
DZ)
Dislipidemia Trigliceride La inițierea terapiei, la 3 luni în
primul an de terapie, ulterior la 6
luni; oricând la apariția durerilor
abdominale/ la apariția xantoamelor
Colesterol total La dg. și anual după vârsta
LDL și HDL colesterol cronologică 10 ani
Afecțiunea TGO, TGP, GGT, Bil T, D La inițierea terapiei, la 3 luni în
hepatică primul an de terapie, ultterior la 6
luni; oricând la apariția durerilor
abdominale/la apariția xantoamelor
Steatoză/ Ecografie hepatică Anual și la nevoie în funcție de Se vor evalua:
fibroză clinică dimensiuni ficat, splină
existența si severitateasteatozei/fibrozei
- existența hipertensiunii portale
În cazul AGL se vor face teste
specifice pentru hepatite
autoimune
FIBROSCAN /FIBROMAX La inițierea terapiei, anual și oricând
în funcție de contextul clinic
Afectarea EKG, ecografie La inițierea terapiei, apoi anual
cardiacă
Afectarea Uree ,creatinină, ac uric La inițierea terapiei, apoi anual
renală Măsurare proteinurie La 3 luni la pacienții cu afectare
- În urina pe 24 ore renală preexistentă
- În spotul urinar, raport
proteine/creatinină
Glicozurie în urina spontană
* peptid C doar la inițierea terapiei, pentru dg etiologicB.2. CRITERII PARACLINICE în funcție de forma clinica de boala (necesari evaluării afecțiunii, dar neobligatorii la initierea terapiei)
Afecțiune Motivație Investigații
Diabetul zaharat/alte Suspiciunea DZ Tip I anticorpi anti-decarboxilaza acidului glutamic;
autoimunopatii Evaluarea altor autoimunopatii anticorpi anti cellule insulare;
(în formele dobândite) anticorpii anti-insulină (CN 5430)
Evaluarea etiopatogenică în formele anticorpi anti-celule parietale gastrice
dobândite anticorpilor anti-transglutaminază IgA
anticorpii anti-peroxidază și anti-tiroglobulină
tiroidieni; TSH, freeT4
anticorpii antisuprarenali și antinucleari
± Complement C3 si C4
± prezența factorului nefritic C3
Evaluarea complicațiilor DZ Examen oftalmologic complet, inclusiv
examinarea cu lampă cu fantă (hiperlipemie)
Biopsie renală
Afecțiunea hepatică Dg diferențial cu hepatitele Ac specifici hepatitelor autoimune
autoimune, în formele dobândite
Afecțiuni digestive Evaluare risc de pancreatită Lipaza, amilază serică
Afectarea cardiacă Forme LD cu afectare cardiacă Creatinkinază
extinsă, cu risc de aritmii Monitorizare HOLTER EKG
maligne/ishcemie miocardică (în Evaluare ischemie cardiacă (ex: teste de efort)
general formele asociate cu sindroame
progeroide, CGL4, FPLD2 prin
mutații LMNA)
Afectarea renală Evaluarea dimensiunilor renale Ecografie/RMN abdominal
(forme de LD asociate afectărilor
renale)
Biopsie renală În funcție de contextul clinic, se pot descrie
Nefropatie diabetică- Glomeruloscleroză focală segmentară (CGL)
- Glomerulonefrita proliferativă mezangială (MPGN) (APL)
Afectarea scheletică Estimarea VO în tulburările pubertare Radiografie mână nondominantă
asociate/statură mică
LD cu risc de subluxație atlanto- RMN coloană cervicală
axoidiană (CGL tip 4)
Evaluarea chisturilor osoase (CGL Studiu scheletic (radiografie convențională/ RMN)
tip1 sau 2) oase lungi/coloană
Afectarea Evaluarea capacității cognitive Scale adecvate vârstei (IQ);
neurologică/micro/macr Excluderea altor leziuni malformative RMN CEREBRAL
ocefalie Excluderea LD dienfecalice din RMN CEREBRAL
tumori cerebrale mari (eg astrocitom)
Evaluarea statusului Adrenarha precoce DHEAS, 17 OHP, +/- androstendion
pubertar FSH, LH, estradiol/testosteron, PRL
Pubertate precoce ecografie pelvis
Pubertate întîrziată/hipogonadism
primar sau secundar
Evaluarea statusului Evaluarea SOPC Testosteron total, liber, ecografie utero-ovariană
reproducător Evaluarea hipogonadismului FSH, LH, estradiol/testosteron, PRL
Inhibina B, AMH
spermogramă
Malignități NU EXISTA CONSENS DE
MONITORIZARE MALIGNITĂȚI
Limfoame, în special Evaluare clinică tegumente, grupe anual
cu celule T ganglionare
Pentru susținerea dg Pentru susținerea dg în forme parțiale Dozare leptină serică (ELISA) #
Asociere incertă cu un răspuns mai
bun la metreleptină
În special în formele Determinări genetice moleculare cu identificarea
parțiale/progeroide mutatiei##
Secvențiere genă candidat
NGS pentru panel de geneTestare WES
Aprecierea obiectivă a cuantumului Evaluare DXA###
de țesut adipos Evaluare RMN a țestului gras Aprecierea distrubuției țestului adipos In suspiciunea de LD dobândite Complement C3 si C4 Dozarea Factorului Nefritic C3 factor antinuclear, factor anti ADN dublu catenar
# NU există valori serice ale leptinei care să definească/excludă lipodistrofiile
absența identificării mutației genice NU exclude etiologia genetică
### nu există referințe DXA care să confirme/infirme dg de lipodistrofie; se pot calcula fat mass index= (FMI), procent de masă grasă/talie2; raportul Android/Gynoid (AG) = raport conținut masă grasă regiuni de interse androidă/ginoidă, raport % masă grasă trunchi/membre
II.2 Criterii de excludere (inclusiv contraindicații)
- Obezitatea generală si boli metabolice care nu sunt asociate cu deficit congenital de leptină/ fara dovezi concomitente de lipodistrofie
- Lipodistrofie legată de HIV;
- Lipodistrofiile regionale/alte tipuri de lipodistrofii dobândite ( postiradiere etc, tabelul 1)
- Boală hepatică cunoscută din alte cauze, inclusiv NASH (Steatohepatita nonalcolică)/ fara dovezi concomitente de lipodistrofie
- Copiii < 2ani ptr LD generalizată și < de 12 ani ptr LD parțială;
- Insuficiență hepatica și renală
- Femei însărcinate
- Femei care alăptează
- Neoplazie activă/istoric de neoplazii maligne hematologice
- Pacienți cu leucopenie, neutropenie, anomalii la nivelul măduvei osoase, limfom și/sau limfadenopatii/persistente/recurente/în curs de evaluare
- Pacienții consumători cronici de etanol, definiți ca un consum zilnic de alcool > 20 g/zi la sexul masculin și > 10 g/zi la sexul feminin
III. TRATAMENT
Opțiuni terapeutice înainte de inițierea terapiei cu metrelptină
Dieta pacienților cu lipodistrofie – considerații generale
- Dieta pacienților cu lipodistrofie va fi stabilită împreună cu medicul nutriționist
- Se va evita dieta hipercalorică la copii; datorită compoziției corporale atipice se indică menținerea unui IMC/ a unei greutăți pentru lungime la limita inferioară a normalului, sau care asigură creșterea staturală normală; în caz de hipertrigliceridemie severă se vor utiliza ulei cu acizi grași cu lanț mediu (ulei de cocos, ulei de palmier)
- Adulții vor urma dietă hipocalorică și hipolipidică: 50-60% carbohidrați, 20-30% grăsimi, cca 20% proteine; se vor evita carbohidrații simpli și se vor utiliza complexe carbohidrați- fibre (carbohidrați cu eliberare lentă), distribuiți în mod egal la mesele zilei și gustări și întotdeauna în asociere cu proteine sau lipide. Grăsimile din alimentație se vor constitui din acizi grași cu lanț lung omega 3 și grăsimi cis-mono-nesaturate.
Înainte de tratamentul cu metreleptină SE VOR INIȚIA ALTE TERAPII SPECIFICE ALE AFECTĂRILOR METABOLIE: terapie antidiabetică specifică, terapie hipolipemiantă etc de catre medicul din specialitatea corespunzatoare, sub coordonarea medicului evaluator.
Schema terapeutică pentru tratamentul cu metreleptin
- doza zilnică recomandată de metreleptină se stabilește în funcție de greutatea corporală, după cum se indică în tabelul de mai jos;
- pentru a exista siguranța că pacienții și persoanele care au grijă de pacienți înțeleg doza corectă care trebuie injectată, medicul prescriptor trebuie să prescrie doza adecvată atât în miligrame, cât și ca volum în mililitri;
- pentru a evita erorile de medicație, inclusiv supradozajul, trebuie respectate notele de orientare din RCP cu privire la calcularea și ajustarea dozei;
- în timpul utilizării Metreleptină se recomandă o evaluare a tehnicii de autoadministrare a pacientului o dată la 6 luni;
- la calcularea dozei trebuie să se utilizeze întotdeauna greutatea corporală efectivă la inițierea tratamentului
- necesita creșterea dozei pe kg, mai ales când ajung la pubertate. Poate fi observată o creștere a incidenței valorilor anormale ale TG și HbA1c,
- tratament cronic
Greutatea la momentul inițial Doza inițială zilnică Ajustări ale dozei Doza zilnică maximă
(volum injectabil) (volumul injecției) (volumul injecției)
Pacienți de sex masculin și 0,06 mg/kg (0,012 ml/kg) 0,02 mg/kg (0,004 ml/kg) 0,13 mg/kg (0,026 ml/kg)
feminin ≤40 kg
Pacienți de sex masculin >40 kg 2,5 mg (0,5 ml) 1,25 mg (0,25 ml) până la 10 mg (2 ml)
2,5 mg (0,5 ml)
Pacienți de sex feminin >40 kg 5 mg (1 ml) 1,25 mg (0,25 ml) până la 10 mg (2 ml)
2,5 mg (0,5 ml)IV. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice
Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru monitorizarea tratamentului cu metreleptin
- Clinic - fisa monitorizare registru
- Paraclinic și explorări complementare
Afecțiune Testare Ritmicitate
Investigații generale Hemogramă, VSH, fibrinogen La inițierea terapiei, ulterior la la 6 luni
Calciu, fosfor, fosfatază alcalină,
albumina Sodiu,potasiu, clor seric
Diabetul zaharat Glicemie a jeun La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de
OGTT terapie, ulterior la la 6 luni
HbA1c
Rezistența la insulină Insulinemie bazală La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de
(în absența criteriilor Scor HOMA terapie, ulterior la la 6 luni
de DZ)
Dislipidemia Trigliceride La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de
terapie, ulterior la 6 luni; oricând la apariția
durerilor abdominale/la apariția xantoamelor
Colesterol total La inițierea terapiei și ulterior la 6 luni;
LDL și HDL colesterol
Afecțiunea hepatică TGO, TGP, GGT, Bil T, D La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de
terapie, ulterior la 6 luni; oricând la apariția
durerilor abdominale
Steatoză/fibroză Ecografie hepatică Anual și la nevoie în funcție de clinică
FIBROSCAN /FIBROMAX La inițierea terapiei, anual și oricând în funcție
de contextul clinic
Afectarea cardiacă Consult cardiologic (EKG, ecografie La inițierea terapiei, apoi anual și intermediarEventual Holter EKG) la nevoie
Afectarea renală Uree , creatinină, ac uric La inițierea terapiei, apoi anual
Măsurare proteinurie La 3 luni la pacienții cu afectare renală
- În urina pe 24 ore preexistentă
- În spotul urinar, raport
proteine/creatinină
Glicozurie în urina spontană
Ecografie renală La 6 luni la pacienții cu afectare renală
preexistentă sau cu modificări biologice
Afectarea gonadică În funcție de context La 6 luni
- Evaluări specifice conform protocoalelor
de pubertate precoce/întârziată
- Evaluări conform protocoalelor de La 6 luni
terapie si monitorizarea SOPC
- Evalări specificie protocoalelor de La 6 luni
hipogonadism
Evaluare funcție TSH, freeT4, ATPO Anual
tiroidiană La nevoie (context clinic, autoimunitate
pozitivă) - ecografie tiroidiană
Afectare Examen oftalmologic complet, inclusiv Anual
oftalmologică examinarea cu lampă cu fantă (hiperlipemie)
În cazul infecțiilor Dozare anticorpi antileptină neutralizanți La nevoie
recurente- Dozele de terapie antidiabetică și/ sau hipolipemiantă
Criteriile de evaluare a eficacităţii terapeutice
- Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog sau diabetolog cu experiență în tratamentul pacienților cu boli metabolice dintr-o clinică universitară (Bucureşti, Iaşi,
Tg. Mureş, Cluj, Timișoara, Oradea, Craiova,Constanța, Sibiu) numit evaluator. La nivelul fiecarui Centru Universitar se va numi o comisie de avizare a initierii si continuarii/intreruperii terapiei alcatuită din medic endocrinolog, diabetolog, genetician clinician, pediatru, cardiolog, gastroenterolog, reumatolog (LP dobandite), hematolog. Șeful clinicii universitare cu drept de prescriere va propune președintele comisiei de avizare, care va fi medic endocrinolog și care va propune ceilalți membri ai comisiei.
- Criterii de apreciere a eficienţei terapiei:
În cursul primului an de terapie este considerat raspuns minim :
- ≥ 0,5% reducere a HbA1C ±
- ≥ 25% reducere a necesarului de insulină ±
- ≥ 15% reducere a trigliceridelor
- reducerea apetitului ( scaderea nr de Kcal zilnice cu care se ajunge la satietate) si secundar
- Modificarea greutatii corporale
- Scaderea dozelor de medicatie antidiabetica/hipolipemiantă
V. Criterii pentru întreruperea definitivă a tratamentului
- reacție alergică sistemică la Metreleptina care pune viața în pericol;
- evenimente adverse care nu au fost explicate ușor de alte cauze care nu au legătură cu tratamentul actual:
- sepsis, pneumonie, osteomielită, celulită;
- pancreatită sau recurență pancreatitică;
- eveniment hepatic grav;
- suspiciunea de apariție de anticorpi neutralizanți când nu mai exista raspuns la dozele ajustate de tratament si /sau apar infecții repetate→dozare ac antileptinici neutralizanți→se întrerupe tratamentul
- nerespectarea cerințelor de automonitorizare și vizite la centrele clinice;
- scădere mai mare de 8% a hematocritului și întreruperea tratamentului recomandat de Serviciul de Hematologie;
- număr de globule albe <2500 µL sau număr absolut de neutrofile <1000 µL și întreruperea tratamentului recomandată de Serviciul de Hematologie;
- limfom aparut in timpul terapiei
- Glomerulonefrita proliferativă mezangială apărută in cursul tratamentului
- absenta criteriilor de eficienta terapeutica
- la cererea pacientului
VI. Prescriptori
Initiere:Medici endocrinologi, medici diabetologi din centrele universitare amintite cu avizul Comisiei de avizare a initierii si continuarii/intreruperii terapiei cf cap IV. Pct. B subpct. 1- care vor verifica criteriile de includere si monitorizare a terapiei la fiecare pacient la fiecare 6 luni.
Continuare: medicii mai sus mentionati sau medicii endocrinologi, diabetologi din zona administrativ teritorială a pacientului, care vor continua prescrierea în dozele și pe durata menționate în scrisoarea medicală.
ANEXA 1
LIPODISTROFII CONGENITALE GENERALIZATE - FORME CLINICO-PATOGENE
Tip CGL tip 1 CGL tip 2 CGL tip 3 CGL tip 4 CGL PPARG
transmitere AR, OMIM #608594 AR, OMIM AR, OMIM #612526 AR, OMIM AR
#269700 #613327
Substrat genetic Mutații AGPAT2, Mutații BSCL2, Mutații CAV1, Mutații CAVIN1 Mutații PPARG
9q34.22,23 11q13 7q31
Fiziopatologie AGPAT2 = 1- BSCL2 codifică CAV 1 codifică CAVIN1 (PPARγ) –
acylglycerol-3- seipina, o caveolina 1 - codifică cavina receptor γ
phosphate proteină cu funcții exprimată în 1, un factor nuclear activat
O-acyltransferaza incomplet caveole, structuri proteic esențial de proliferator
2, care catalizează cunoscute, dar aflate la suprafața în biogeneza peroxisom
acilarea acidului care intervine în celulelor, cu rol în caveolelor Principalul
lisofosfatidic în diferențierea transportul lipidelor reglator al
acidul fosfatidic, adipocitelor și este și fosfolipidelor diferențierii și
compus intermediar concomitent intracellular, cu funcției
în sinteza exprimată în mai formarea picăturilor adipocitare,
triacilgliceridelor și multe țesuturi, lipidice, structuri cu reglator al glicerofosfolipidelor inclusiv testicule și funcții specifice- metabolismului
creier depozitarea lipidic sistemic
lipidelor. și al sensibilității
la insulină
Epidemiologie Mai frecventă la Mai frecventă la
pacienții de origine pacienții de origine
africană europeană,
Orientul mijlociu,
japoneză
Vârsta de debut Imediat după Imediat după La cca 3 luni În perioada de
naștere naștere postpartum sugar
Țesut adipos facial ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓
Țesut adipos de ↔ ↓↓↓↓ ↔ ↔
importanță mecanică
(periorbital, de la nivel
palmoplantar și articular)
Țesut adipos trunchi ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓
Țesut adipos fesier ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓
Țesut adipos măduvă ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↔ ↔ ↔
osoasă
Distribuție/anomalii de Este afectat doar Afectare extinsă, Este afectat doar Este afectat Posibilă
țesut adipos țesutul adipos cu severă și precoce țesutul adipos doar țesutul conservarea
importanță comparativ cu tipul intraabdominal, adipos țesutului adipos
metabolică I: este afectat intermuscular, intraabdominal, facial
(intraabdominal, țesutul adipos cu subcutanat, nu și intermuscular,
intermuscular, importanță cel de la nivelul subcutanat, nu
subcutanat, de la metabolică, dar și măduvei osoase și cel de la
nivelul măduvei cel cu importanță sau cu importanță nivelul măduvei
osoase), nu și cel cu mecanică mecanică osoase sau cu
importanță mecanică (periorbital, de la importanțănivel palmoplantar mecanică și articular)
Diabet zaharat Comun Comun Prezent Comun Prezent
Debutul DZ Adolescență 8-10 ani 8 ani Adolescență
insulinemie ↑↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑↑
trigliceride ↑↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑↑
HDL colesterol ↓↓ sau ↔ ↓↓ sau ↔ -
Leptina ↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓
Acanthosis Prezentă Prezentă Prezentă Prezentă Prezentă
Afectare Dezvoltă chisturi Mers spastic Statură mică Osteopenie,
osoasă/musculară/articu osoase la nivelul deformări
lară oaselor lungi metafizare,
membre rigiditate
postpubertar articulară
Miopatie
congenitală cu
nivele serice
crescute de CK
Instabilitate
atlanto-axialăAfectare cardiacă NA cardiomiopatie NA Alungire interval per
hipertrofică, risc QT, risc crescut
de deces precoce de aritmii
maligne cu
moarte subită
Hipertensiune rară rară Nu este prezentă
Afectare GI NA NA Megaesofag Stenoză pilorică Episoade
congenital recurente de
Steatoză hepatică pancreatităAfectare Inteligență normală Poate asocia
intelectuală/neurologică dizabilitate
intelectuală (de
obicei
ușoară/moderată)
Sdr de neuron
motor superior
Sdr
neurodegenerativ
progresiv, cu
prognostic fatal
Neuropatie
motorie distală
Alte caracteristici Aspect teratozoospernie Poate asocia Lipodistrofie cu
acromegaloid falimentul creșterii debut tardiv în
cu statură mică perioada de
Hipocalcemie prin sugar
rezistență la Afectare
vitamina D nefrotică cu
deficit de IgAANEXA 2
LIPODOSTROFII PARȚIALE CONGENITALE – (FPLD = ”Familial Partial
Lypodystrophies”) – FPLD2 și FPLD3 acoperă minim 50% cazuri
CARACTERIZARE CLINICO-PATOGENICĂ
Tip FPLD1 FPLD2 FPLD3 FPLD4 FPLD5 FPLD6 FPLD7 FPLD AKT2
Sdr. Sdr. Dunnigan linkată
Koebberling
Transmitere Gena LMNA, AD PPARG, AD PLIN1, AD CIDEC, AR LIPE, AR CAV 1, AD AKT2, AD
necunoscut, sau OMIM OMIM OMIM OMIM OMIM OMIM -
AD sau codominant #604367 #170290 #615238 #615980 #606721
poligenic OMIM
OMIM #151660
#608600
Substrat 1q21-22, 3p25.2, 15q26.1 – 3p25.3, 19q13.2 7q31.2 19q13.2
genetic LMNA – PPARG PLIN1, CIDEC LIPE – Lipaza CAV1 – AKT2 -
lamina Peripilina 1 E, hormon- caveolina1 protein kinase
nucleară tip A sensitivă B
Fiziopatologi Incomplet (PPARγ) – Principala CIDEC este Rol principal în Caveolina 1 - Proteinkinaza
e cunoscută, receptor γ fosfoproteină necesară hidroliza exprimată în B este
modificări ale nuclear activat din jurul pentru esterilor de caveole, implicată in
laminei de proliferator picăturilor formarea cholesterol și a structuri aflate transmiterea
nucleare, cu peroxisom lipidice din picăturilor acilglicerolului la suprafața semnalului
efect citotoxic Principalul adipocit, lipidice din țesutul celulelor, cu insulinei,
reglator al reglează uniloculare și adipos rol în mediază
diferențierii și metabolizarea pentru transportul diferențierea
funcției TG din depozitarea lipidelor și adipocitelor
adipocitare, depozite optimă a fosfolipidelor
reglator al adipoase îesutului gras intracellular,
metabolismului cu formarea
lipidic sistemic picăturilor
și al lipidice,
sensibilității la structuri cu
insulină funcții
Mutațiile specifice-PPARG depozitarea determină lipidelor inhibiția diferențierii adipocitelor în cursul diviziunii Epidemiologi Mai frecvent la >500 pacienți 20 familii 4 familii O singură 2 familii 3 pacienți O singură
e sexul feminin Mai frecvent la pacientă familie
descendenții descrisă
din Europa de
nord, fenotip
clinic și
metabolic mai
evident la sex
femininVărsta de Copilărie Pubertate, Variabilă, Copilărie/adol 19 ani Debut după Debut după
debut progresiv predominent escență 30 ani vârsta de 30
adultă ani
Țesut adipos ↔ sau ↑↑ ↑↑↑ ↔ sau ↑↑ ↔ sau ↑ ↑↑↑ +axilar, ↑↑ ↓↓
facial/regiune visceral
cervicală
Țesut adipos ↑↑ ↓↓ ↑↑ ↔ sau ↑ ↔ ↔ ↓↓
trunchi
Țesut adipos ↑↑ ↓↓ sau ↑↑ ↔ sau ↑↑ ↔ sau ↑ ↔ ↑↑ ↓↓ ↑↑
abdomen
Țesut adipos ↓↓↓ ↓↓↓ ↓↓ (mb ↓↓ (mb ↓↓↓ ↓↓ (mb ↑↑ (șolduri, ↓↓ (mb
membre inferioare) inferioare) inferioare) coapse) inferioare)
Țesut adipos ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↔ ↑↑ ↓↓
regiune
fesieră
Țesut adipos ↑↑↑ ↑↑↑
în regiunea
pubiană
(semn
Dunningan)
Țesut adipos ↑↑ visceral ↑↑ ↑↑ axilar, ↑↑ axilar,
în alte regiuni submentonier, visceral torace dorsal,
supraclavicular visceral
Particularități Caracteristica Aspect Similar FPLD2, Lipodistrofie Lipodistrofie Lipodostrofie Lipodistrofie
clinică Cushingoid fără afectarea parțială parțială membre parțială
patognomică = facială limitată la limitată la inferioare cu limitată la ½
existența unei extremități extremități, hipertrofie superioară
delimitări clare hipertrofie adipoasă 1/2 corp, cu
între țesuturile adipoasă superioară acumulare
normale și viscerală corp țesut adiposcele fesier, șolduri, lipoatrofice, coapse concomitent cu raportul crescut pliu cutanat triceps/antebra ț și respectiv abdomen/coap să
Țesut Creșterea Creșterea Aspect Creșterea Distrofie Micrognație,
muscular/oste masei masei ”musculos” masei musculară cu hipoplazie de
oarticular musculare musculare musculare creșterea mandibulă
creatinkinazei
Diabet Zaharat ↑↑ ↑↑ ↑↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↔
Debutul DZ adult Variabil, de la Peste 40 ani
copilărie până
la maturitate
Insulinemie ↑↑ ↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↔ sau ↑↑ ↑↑↑
Trigliceride ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↔ sau ↑↑ ↑↑
Leptină ↓↓
Afectare Risc de boli Cardiomiopati HTA cu debut Cardiomiopati NA Hipotensiune
cardio- cardiovascula e cu debut precoce, e hipertrofică, ortostatică
vasculară re (BCI) brusc și instalarea sa BCI simptomatică
HTA progresie ajută la dg HTA Hipertensiune
rapidă diferențial cu pulmonară
Risc de FPLD2
moarte subită
la vârste tinere
Cardiomiopati
e diltatativă
Steatoză ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑
Afectare tract Risc de NU NU NU NU Pancreatită
digestiv pancreatită Creșterea
motilității
tractuluidigestiv Vărsături ciclice
Afectare NU NU NU NU NU NU Sindrom
intelectuală/ne neurodegener
urologică ativ
Spasticitate
membre
inferioare cu
debut tardiv,
ataxie
Funcție Nu s-a Risc de SOPC Infertilitate SOPC Tulburări Tulburări Absența SOPC
reproductivă descries si infertilitate Amenoree menstruale menstruale telarhăi
fenotip de Risc de primară/secund
SOPC avorturi ară
spontane, SOPC
diabet
gestațional
Altele Rată Sdr nefrotic Microalbumin Cataractă
metabolică Acanthosis, urie congenitală
bazală xantoame Glomeruloscle Retinopatie
crescută roză focală pigmentară
segmentarăANEXA 3
LIPODOSTROFII ASOCIATE SDR. PROGEROIDE
TABEL1 – SDR PROGEROIDE CU LIPODISTROFII GENERALIZATE
Tip FPLD Sdr. Sdr Sdr. Sdr. Sdr. Sdr Sdr. Sdr. Sdr. Sdr.
asociata cu Hutchinso Werner MDPL Keppen- Progeroid Progeroid Ruijs- Cockayne Wiedema Penttinen
displazie n-Gilford atipic și Lubinsky Néstor- Fontaine Aalfs nn‑Raute
mandibulo- sdr Guillermo nstrauch
acrală progeroid
atipic
Susbtrat LMNA, AR LMNA, LMNA, Generaliz KCNJ6, BANF1, SLC25A2 SPRTN, ERCC6, POLR3A, PDGFRB,
genetic LMNA+ AD, AD ată sau AD, AR, 4 AR, ERCC8, AR AR
ZMPSTE24 OMIM parțială OMIM OMIM OMIM OMIM AR, OMIM OMIM
Heterozigot #176670 POLD1, #614098 #614008 #612289 #616200 OMIM #264090 #601812
compus AD, #133540,
MTX2 OMIM #216400
#615381
Vârsta de la Falimentu debut în Prenatal Prenatal Perioada
de naștere, l sever al copilăria de sugar
debut caracter creșterii tardivă
evolutiv- postnatal concomite
tabloul e din nt cu
complet primul an acumular
până la de viață, ea
vârsta țesutului
școlară adipos
visceral
Caracter Falimentul Întârziere Retard de Tulb de Întârziere Deficit Creștere
istici creșterii severă de creștere dezvoltare globală sever de normală
general postnatale dezvoltare globală de creștere sau
e pre și dezvoltar pre și accelerată
postnatală e postnatal Semne de
, statură senescenț
mică ă dinperioada de sugar
Facies Hipoplazie Macrocef Facies Facies Microcefal suturi păr scalp bose Microcefal păr rar, anomalii
de alie efilat, subțire, ie cu ochi craniene rar, frontale, ie cu proemine craniene
mandibulă ( relativă la hipoplazie efilat proemine largi, păr tegument față deficit nțavenelo variate
aspect de dimensiun mandibulă hipoplazie nți, baza rar, ochi e ridate, tringhiular cognitiv, r frunții, (craniosin
”facies de ile feței, Par de nasului proemine vene ă, ochi jos retinopati Macrocef ostoză/
pasăre”) baza și subțire, mandibul îngustă, nți, baza proemine amplasați, e alie fontanele
clavicularăî vârful friabil a tendința nasului nte cataractă, pirgmenta relativă, largi). Părnchiderea nasului de a sta convexă, hipertricoz nas ră, fontanela subțire
tardivă a înguste, cu gura retrognațu ă, bulbos, cataractă, largă, piele
suturilor micrognaț deschisă. ie cu fontanelă micrognaț bose foarte
anomalii ie, Hipertrofie micrognaț anterioară ie, calviție frontale , subțire,
dentare retrognați, gingivală ie largă prematură facies uscată,
alopecie buze (prin Craniosin triunghiul translucid
subțiri osteoliză ostoză, ar cu ă, cu
mandibul frunte hipoplazie leziuni
ară) dinți lată, mandibul nodulare
înghesuiți triunghiula ară, cheloide
ră, hipertelori Retracție
hipoplaei sm tegument
de etaj Fante ară
facial palpebral premaxila
mijlociu, e mici, ră și
baza baza maxilară,
nasului nasului cu aspect
convexă, lățită, de
micrognati Cu nări pseudopr
e, anteversa ognatism
microoftal te, urechi Opacități
moe, jos corneene
urechi inserate, prin
displazice gură neovascul
jos mica, arizație
inserate, bărbia
microdonți rotundă.
e cu
oligodonți
eLipodistr generalizat generaliz generaliza generaliz generaliza generaliz generaliza generaliz generaliza generaliz generaliza
ofie ă ată tă ată și tă/ ată tă ată tă ată tă
progresiv dispariția usoară,
ă îndeosebi atrofie
a țesutului muscular
adipos la ă
nivelul
feței
DZ ↔ / ↑↑ ↑↑ ↑ NU NU NU NU
Insulină ↔ / ↑↑ ↑↑ ↑↑ NU NU NU NU
Reziste ↔ / ↑↑ ↑↑ ↑↑ NU NU NU NU
nță la (copilărie)
insulină
hipertrigl ↔/ ↑↑ ↑↑ ↑↑ NU NU NU NU
iceridem
ie
Steatoz Hepatome Hepatom
ă galie, egalie,
abdomen citoliză
protruzion hepatică,
at steatoză
hepatică
Leptină ↔ sau ușor
↓
Afectare Ateroscler Insuficienț Afectare Fără
cardiova oză ă cardiacă ateroscler
sculară severă. tricuspidia rară oză
Afectare nă
ischemică moderat-
cardiacă severă,sau AVC hipertensi precoce, une la vârste pulmonar
de 6-20 ă, fără
ani semne de
(medie ischemie
14,5 ani) cardiacă
Afectare Hipoplazie Alopecie Degete acroosteo hipoplazie vârstă acroosteol
a de calviculă Întârziere efilate, liză unghială osoasă iză,
osteoarti acroosteoliz a erupției tendință la absența și de întârziată, contractur
culară, ă,contractur dentare, l flexie claviculel falange cifoscolio ă
muscula ă a pliuri interfalan or, distale ză progresiv
ră, articulațiilor, tegument giană și la osteoporo toracică, ă a
dermato , are, flexie a ză contractur articulațiillogică dermatopati distrofie coatelor severă, i or
e restrictivă unghială, scolioză articulare cifoscolioz
cu atrofie coxa severă, ă
cutanată valga, contractur Atrofie
pigmentări contractur i musculară
cutanate e articulare, ,dar fără
articulare distrogfie deficit
progresiv unghială, muscular
edinți tegument
înghesuiți, e subțiri,
cu erupție uscate, cu
întârziată pete
maculare
bruneAfectare Inteligență Dezvoltar Dezvoltar dizabilitat Dezvoltar Întârziere surditate Dezvoltar
neurolo normală e mentală e e e de neurosen e
gică/inte și motorie intelectual intelectual cognitivă achiziție zorială, cognitivă
lectuală normale ă normală ă, normală limbaj, tulburări normală
Afectarea Surditate hipertonie întârziere de
auzului de neurosen cu de alimentați
tip zorială hiperreact achiziții e și de
neurosen ivitate motorii dezvoltare
zorial prin NPI
hipotonie severe,
musculară
tulburări
de
conducer
e auz
Alte Tipul B NU par să Carcinom
manifest asociată cu asocieze hepatocel
ări glomerulosc predispozi ular până
leroză ție la
focală crescută finalizarea
segmentară pentru pubertății
. neoplazii
Insuficien
nță
testiculară
primară
Prognos Supraviețuir Speranța Deces deces Prognosti Supravieț
tic e de viață sub VC 8 până la c vital uire
necunoscut peste luni, VC 12 ani variabil, incomplet
ă, cazuri cu medie supraviețu de la cunoscută deces la ire câteva , posibil
vârstă maximă = luni la deces în
tânără 15 ani viața decada 2
adultă, de viață
medie 6
ani
VC = vârsta cronologicăTABEL 2 - SDR PROGEROIDE CU LIPODISTROFII PARȚIALE
Tip SHORT Marfan Lipodistro Werner Sdr PCYT1A Bloom syndrome Warburg‑Cino
syndrome syndrome with ife syndrome Progeroide lipodystrop tti syndrome
neonatal neonatală cu Cutix hy (CGL tip
progeroid asociată laxa 5)
syndrome–like cu mutație
lipodystrophy CAV1
Susbtrat genetic PIK3R1, AD, FBN1, AD, CAV1, AD, WRN/RECQ AD, ADCL3 AR RECQL3, AR, DDR2, AD,
OMIM #269880 OMIM #616914 OMIM L2, AR, OMIM#616 OMIM OMIM #210900) OMIM#618175
fibrilina #601047 OMIM 603 #123695
#277700 AR tip IIB
(ARCL2B)
OMIM#612
Vârsta de debut Retard de Debut la Debut de Debut în Prenatal
creștere naștere la naștere decada 2
intrauterinăCaracteristici Statură mică, Creștere refuzul Hipostatură Restricție Statură Retard de crestere Statură generale Hiperextensibilit accelerată, alimentație relativă la de creștere mică intrauterină si normală
ate, i falimentul TTG pre și postnatal
Depresie creșterii postnatală
oculară, Hipotonie
anomalie
Rieger
(disgenezie
cameră
anterioară ochi),
erupție dentară
întârziată
Facies Facies facies Cataractă, Facies Facies prelung și Fante
triunghiular, cu progeroid, nas Voce triunghiular îngust palpebrale
frunte cârn proptosis, subțire, cu bose Urechi înguste,
proeminentă, ochi înfundați, pițigăiată frontale, proeminente, retro scăderea
ochi fante Între 20 și urechi și acuității
înfundați,aripi palpebrale 30 ani: proeminent micrognație,aplatiz vizuale, facies
nazale subțiri, antimongoloide atrofie jos inserate, area oaselor prelung, urechi
comisuri buzale Arahnodactilie, tegumentară piele laxă și malare rotate posterior
deprimate, hiperextensibilit , calviție subțire, Pot dezolta eritem Vascularizație
bărbie ate, miopie, desen facial, mâini, corneană
deprimată, ectopie venos antebrațe, crescută cu
urechi cristalin, superficial, exacerbat de apariția panus,
proeminente ectazie durală cataractă expunerea la soare nas subțier cu
boltă palatină sau matitate hipoplazie de
ogivală, corneană, aripi nazale
hiperlaxitate
articulară
Lipodistrofie progresivă (față, Lipodistrofie Lipodistrofie Absența țesutului Lipoatrofie
torace, membre generalizată, parțială, adipos la nivelul față, mâini și
superioare) cu de la naștere predominent feței picioare, conservarea membre Aspect ”emaciat”
feselor și a în copilărie
membrelor Obezitate centrală
inferioare. în viața adultă
DZ ↑↑ (adult tânăr) Fără afectare ↑↑ ↑↑↑ ↑↑
metabolicăInsulină ↑↑ Fără afectare ↑↑↑ ↑↑
metabolicăRezistență la ↑↑ (copilărie și Fără afectare insulină adolescență) metabolică
hipertrigliceridemie Fără afectare ↑↑ ↑↑↑ ↑↑
metabolicăSteatoză Fără afectare Steatoză
metabolică hepatica
precoce și
severă
Afectare Dilatare hipertensiu Ateroscleroz
cardiovasculară rădăcină aorta ne ă, BCI
PVM pulmonară,
Fără
aterocleroză,
fără complicații
cardiace
ischemice
Afectarea Scolioză/cifoză, cutis Pierdere Hipetrpfia
osteoarticulară, pectus marmorată masa generalizată a
musculară, excavatum, musculară, articulațiilor
dermatologică tendință la osteroporoz mâinilor,
cicatrici, ă contracturi și
hipotonie hipertrofii
musculară, articulare
pete Anomalii
lentiginoase dentare,
hiperkeratoză
foliculară
fibroze
palmare,
acroosoteoliză
cu pierederea
unghiilor/deget
elor picioareAfectare Afectarea Dezvoltare Deficit Dezvoltare
neurologică/intelect auzului de tip cognitivă intelectual cognitivă normală
uală neurosenzorial normală moderat
Hipotonie
generalizată
Alte manifestări Devoltare Hipogonadis Hipotiroidism
pubertară m La sexul feminin
normală pubertate
întârziată și
menopauză
precoce
La sexul masculine
progresie
pubertară normal,
dar uneori evoluție
spre atrofie;
criptorhidism
infertilitate
masculină în toate
cazurile
Prognostic Durata de Risc de Risc crescut de Durată de viață
supraviețuire mailgnități neoplazii, tipuri ca medie, câtiva
necunoscută, Neoplazii în populația dintre pacienți
unii pot atinge tiroidiene, generală au depășit 50
viața adultă melanom cele mai frecvente ani
meningiom – leucemii,
sarcoame limfoame
de țesuturi Supraviețuire
moi maxim 30 ani
leucemiineoplazii osoase deces ̴ 50 ani PVM – prolaps de valvă mitrală
ANEXA 4
Adaptat dupa” Practice guideline for lipodystrophy syndromes-clinically important diseases of the Japan Endocrine Society (JES)”(12)
- se suspectează sindroame lipodistrofice la pacienți cu rezistență severă la insulină, diabet zaharat, hipertrigliceridemie și tulburări metabolice, cum ar fi ficatul gras nonalcoolic (NAFLD),
- Este util RMN ponderat T1 whole-body pentru a evalua lipodistrofia. Când lipodistrofia prezintă o simetrie bilaterală, trebuie suspectat sindromul de lipodistrofie parțială. Când lipodistrofia este asimetrică, trebuie suspectat sindromul de lipodistrofie regională. (LD=lipodistrofie; Sdr.=sindrom)”