Midostaurinum

A. Leucemie Acută Mieloida (LAM) cu mutație FLT3

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:

• Leucemie acută mieloida (LAM) cu mutație FLT3

Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 162 (conform clasificăriiinternaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

II. CRITERII DE INCLUDERE:

Pacienții adulți nou diagnosticați cu leucemie acută mieloida (LAM), cu mutație FLT3 în asociere cu chimioterapia standard de inducție cu daunorubicină/ antracicline și citarabină și de consolidare cu doză mare de citarabină, iar la pacienții cu răspuns complet, ca tratament de întreținere cu midostaurin în monoterapie; Înainte de administrarea midostaurin, pentru pacienții cu LAM trebuie să se obțină o confirmare a mutației FLT3 (duplicare tandem internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD]).

III. CONTRAINDICATII:

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
• Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu
• inhibă puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice
• satisfăcătoare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se depista apariția
• toxicităților legate de midostaurin
• Sarcina și alăptarea

IV. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):

Tratamentul cu midostaurin trebuie inițiat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Doze

Midostaurin trebuie administrat, pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore.

Capsulele trebuie administrate împreună cu alimente, înghițite întregi, cu un pahar cu apă; nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate pentru a se asigura administrarea dozei adecvate și a se evita gustul neplăcut al conținutului capsulei.

Trebuie administrate antiemetice în scop profilactic, în conformitate cu practica medicală locală și în funcție de tolerabilitatea pacientului.

LAM

Doza recomandată este 50 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală.

Midostaurin se administrează în zilele 8-21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducție și consolidare, iar ulterior, la pacienții cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în tratamentul de întreținere, timp de până la 12 cicluri a câte 28 zile . La pacienții cu transplant de celule stem hematopoietice (TCS), administrarea de Midostaurin trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de schema de condiționare pentru TCS.

Modificările dozei în LAM

Recomandările privind modificarea dozelor la pacienții cu LAM sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1

Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienți cu LAM

Fază             Criterii                          Administrarea dozelor de Midostaurin
Inducţie,        Infiltrate pulmonare de           Se întrerupe administrarea pentru restul ciclului de tratament. Se
consolidare şi   grad 3/4                          reia administrarea la aceeași doză când infiltratul ajunge la grad
întreţinere                                        ≤1.
                 Alte toxicități nonhematologice   Se întrerupe administrarea până când toxicitățile considerate a fi
                 de grad 3/4                       cel puțin posibil asociate cu Midostaurin au ajuns la grad ≤2,
                                                   apoi se reia administrarea.
                 Interval QTc > 470 msec şi        Se reduce doza la 50 mg o dată pe zi pentru restul ciclului. Se
                 ≤500 msec                         reia administrarea la doza iniţială în ciclul următor, cu condiţia
                                                   ca intervalul QTc să
                                                   ajungă la ≤470 msec la începutul ciclului respectiv.
                                                   Altfel, se continuă administrarea de Midostaurin 50 mg o dată
                                                   pe zi.
                 Interval QTc > 500 msec           Se întrerupe definitiv sau temporar administrarea
                                                   pentru restul ciclului. Dacă intervalul QTc ajunge la
                                                   ≤470 msec înaintea ciclului următor, se reia administrarea de
                                                   Midostaurin la doza iniţială. Dacă modificările intervalulului
                                                   QTc nu se ameliorează la
                                                   timp pentru a începe ciclul următor, nu se administrează
                                                   Midostaurin în timpul ciclului
                                                   respectiv. Administrarea Midostaurin poate fi întreruptă oricâte
                                                   cicluri este necesar, până când modificările intervalulului QTc
                                                   se ameliorează.
Numai            Neutropenie de grad 4 (NAN        Se întrerupe administrarea până când NAN are valori ≥1,0 x
întreţinere      <0,5 x 10⁹/l)                     10⁹/l, apoi se reîncepe administrarea la o doză de 50 mg de două
                                                   ori pe zi.
                                                   Dacă neutropenia (NAN <1,0 x 10⁹/l) persistă >2 săptămâni și
                                                   se suspectează că ar fi asociată cu Midostaurin, se oprește
                                                   definitiv administrarea
                                                   acestuia.

Toxicitate persistentă de Toxicitatea persistentă de grad 1 sau 2 pe care pacienţii o grad 1/2 consideră inacceptabilă poate determina o întrerupere de 28 zile.

NAN: Număr absolut de neutrofile

V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUTII:

• Numărul de leucocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la inițierea tratamentului.
• Orice infecție gravă activă trebuie să fie controlată înainte de inițierea tratamentului cu Midostaurin în monoterapie. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor, inclusiv orice infecții asociate dispozitivelor și, dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării Midostaurin.
• În cazul pacienților cu risc cardiac, Midostaurin trebuie utilizat cu precauție iar aceștia trebuie monitorizați îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul inițial și în timpul tratamentului).
• Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă Midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT.
• Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică boala pulmonara interstitiala (BPI) sau pneumonită și tratamentul cu Midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥3 (NCI

CTCAE).

• Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu midostaurin și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului.

• Din cauza posibilelor reacții adverse grave la sugarii alăptați, cauzate de midostaurin, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului
• Precautii si monitorizare atenta la pacienții cu insuficiență hepatică severă, insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal.

VI. PRESCRIPTORI:

Iniţierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.

B. Mastocitoza sistemică

I. Indicaţia terapeutică: Mastocitoza Sistemica (MS)

Exclusiv in scopul identificarii si raportarii pacientilor efectiv tratati pe aceasta indicatie, indiferent de criteriile de includere in tratament, se codifică la prescriere prin codul 166 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

Diagnosticul mastocitozei sistemice

Criteriul major de diagnostic pentru mastocitoza sistemică:

Infiltrate multifocale dense de mastocite în măduva osoasă și/sau în alte organe extracutanate (> 15 mastocite în agregat).

Criteriile minore de diagnostic pentru mastocitoza sistemică:

• Peste 25% dintre mastocite în măduva osoasă au anomalii morfologice de tip I sau II sau sunt fuziforme în alte organe extracutanate ;
• Mutaţii activatoare ale c-kit (D816 sau altele) la nivelul mastocitelor din măduva osoasă sau din alte ţesuturi;
• Mastocite în sânge, măduva osoasă sau în alte organe extracutanate ce exprimă aberant CD25 și/sau

CD2;*

• Cantitate totală de triptază din ser > 20 ng/ml persistentă (fără aplicabilitate la pacienţii cu o boală hematologică mieloidă asociată).
• Se consideră mastocitoza ca sistemică dacă se îndeplineste 1 criteriu major şi 1 criteriu minor, sau

3 criterii minore.

CRITERII DE SEVERITATE ÎN MASTOCITOZE, clasificate ca semne “B” şi “C”.

Semne "B": apreciază nivelul crescut de încarcătură cu mastocite și expansiunea neoplazică în linii multiple hematopoietice fără evidențierea leziunilor de organ.

• biopsie de măduvă osoasă cu > 30% infiltrare de mastocite (focal, agregate dense) prin histologie (și

/ sau > 1% prin citometrie în flux) și nivelul seric al triptazei > 200 μg /l

• semne discrete de dismielopoieză în celule de linie non-mastocitară fără citopenie semnificativă, și criterii OMS insuficiente pentru diagnostic de sindrom mielodisplazic (SMD) sau neoplazie mieloproliferativă (NMP)
• organomegalie (hepatomegalie, splenomegalie și / sau limfadenopatie > 2 cm pe CT sau ecografie) fără insuficiență de organe.

Semne "C":

Apreciează insuficiența de organe din cauza infiltrării cu mastocite (confirmată prin biopsie dacă este posibil).

• citopenie (neutrofile <1,0 · 10⁹ / l, hemoglobină <10 g/dl și / sau trombocite <100
• 10⁹/l), datorită disfuncției medulare, fără alte celule hematopoietice non-mastocitare
• cu semne de malignitate
• hepatomegalie cu insuficiență hepatică și/sau ascită și/sau hipertensiune portală
• splenomegalie – splină palpabilă cu hipersplenism
• malabsorbţie cu hipoalbuminemie și pierdere în greutate
• leziuni osteolitice semnificative și/sau fracturi patologice asociate cu infiltrare locală
• cu mastocite

II. Criterii de includere în tratament

Midostaurin se administreaza in monoterapie la pacientii adulti cu:

• Mastocitoza sistemica agresiva (MSA),
• mastocitoza sistemica cu neoplazie hematologica asociata(MS-NHA)
• leucemie cu mastocite (LCM)

MS-NHA= MS cu semne displazice sau proliferative in tesutul hematopoietic MSA= MS cu cel putin 1 semn C LCM= peste 20% mastocite maligne in maduva osoasa

III. Contraindicatii

• Hipersensibilitate la medicament sau oricare dintre excipienti
• Administrarea concomitentă a inductorilor potenți ai CYP3A4, de exemplu, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepină, enzalutamid, fenitoină

lV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):

Tratamentul cu midostaurin trebuie initiat de către un medic cu experiență în gestionarea pacienților cu afecțiuni hematologice.

Doze

Administrare orala, doza este de 100 mg la 12 ore, odata cu ingestia de alimente.

Se pot administra antiemetice in conformitate cu recomandarile medicului curant.

Tratamentul se continua atata timp cat exista beneficiu clinic, sau pana la aparitia toxicitatii inacceptabile.

Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienți cu MSA, MS-NHA sau LCM

Criterii Administarea dozelor de Midostaurin NAN<1,0 x 10⁹/l atribuit Midostaurin la pacienții Se întrerupe administrarea Midostaurin până când fără LCM sau NAN sub 0,5 x 10⁹/l atribuit NAN ajunge la ≥ 1,0 x 10⁹/l, apoi se reia Midostaurin la pacienții cu valoare NAN inițială de administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de 0,5-1,5 x 10⁹/l două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă NAN redus persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin.

Număr de trombocite sub 50 x 10⁹/l atribuit Se întrerupe administrarea Midostaurin până când Midostaurin la pacienții fără LCM sau număr de numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 50 x 10⁹/l, trombocite sub 25 x 10⁹/l atribuit Midostaurin la apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de pacienții cu număr inițial de trombocite de 25-75 x două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește 10⁹/l doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă numărul de trombocite redus persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin.

Valoarea hemoglobinei sub 8 g/dl atribuită Se întrerupe administrarea Midostaurin până când Midostaurin la pacienții fără LCM sau anemie cu valoarea hemoglobinei este mai mare sau egală cu 8g/dl, apoi potențial letal, atribuită Midostaurin la pacienții cu se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două valoare inițială a hemoglobinei de 8-10 g/dl ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă valoarea redusă a hemoglobinei persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin.

Greață și/sau vărsături de grad 3/4 în ciuda Se întrerupe administrarea Midostaurin timp de 3 zile (6 terapiei anti-emetice optime doze), apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește treptat doza la 100mg de două ori pe zi.

Alte toxicități non-hematologice de grad 3/4 Se întrerupe administrarea Midostaurin până când evenimentul ajunge la grad ≤2, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe administrarea Midostaurin dacă toxicitatea nu revine la gradul ≤2 în

maximum 21 zile sau când toxicitatea severă reapare la o doză redusă de Midostaurin.

NAN: Număr absolut de neutrofile Severitate CTCAE: Gradul 1 = simptome ușoare; 2 = simptome moderate; 3 = simptome severe;

4 = simptome cu potențial fatal.

V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

• Numarul de limfocite trebuie monitorizat in mod regulat, mai ales la initierea tratamentului.
• Orice infecție gravă activă trebuie să fie controlată înainte de inițierea tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor, inclusiv orice infecții asociate dispozitivelor și, dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării midostaurinului.
• În cazul pacienților cu risc cardiac, midostaurin trebuie utilizat cu precauție, iar aceștia trebuie monitorizați îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul inițial și în timpul tratamentului).
• La pacienții care prezintă risc de prelungire a intervalului QTc (de exemplu, din cauza administrării concomitente a altor medicamente și/sau tulburări electrolitice) trebuie luate măsuri de precauţie.
• Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT.
• Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică BPI sau pneumonită și tratamentul cu midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥3 (NCI CTCAE).
• Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru făt; femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului
• Din cauza posibilelor reacții adverse grave la sugarii alăptați, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului.
• Precautii si monitorizare atenta la pacientii cu insuficienta renala severa sau boala renala in stadiu terminal.
• Nu exista date suficiente la pacientii cu insuficienta hepatica severa pentru a sugera necesitatea ajustarii dozei.

VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Midostaurin: lipsa de răspuns, apariția unor

toxicități inacceptabile sau intoleranță.

Pentru lipsa de răspuns recomandăm criteriile de răspuns IWG-MRT-ECNM:

• pierderea răspunsului – pierderea răspunsului complet (RC), răspuns parțial
• (RP), îmbunătățire clinică (ÎC) timp de peste 8 săptămâni.
• RC toate cele 4 criterii cel puțin 12 săptămâni: o lipsa agregatelor de mastocite maligne în măduva osoasă sau alt organ extracutanat

o triptaza serică < 20 ng/ml o remisiune hematologică periferică cu neutrofile > 1 x 10⁹/l, cu formula leucocitară normală, Hb > 11 g/dl, trombocite > 100 x 10⁹/l o hepatosplenomegalie sau alte leziuni de organ complet remise demonstrate prin biopsie

• RP toate cele 3 criterii cel puțin 12 săptămâni în absența RC și progresiei de boală (PB): o Reducerea cu > 50% a infiltrării neoplazice cu mastocite în maduva osoasă si/sau alt organ extracutanat demonstrată prin biopsie o Reducerea nivelului triptazei serice cu > 50% (dacă înainte de tratament depășește 40 ng/ml) o Rezoluția a cel puțin unei leziuni de organ demonstrate bioptic (semn C)

• ÎC cu durata de răspuns cel puțin 12 săptămâni: o Necesită cel puțin un criteriu de răspuns nonhematologic sau/și hematologic în absența RC/RP sau PB.

VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea

tratamentului se face de către medicul hematolog.”