Migalastatum

Introducere

Boala Fabry este o afecțiune rară, progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, care afectează bărbații și femeile.

Mutațiile genei GLA, care se află la originea bolii Fabry, determină un deficit al enzimei lizozomale alfa-galactozidază A (alfa-Gal A) care este necesară pentru metabolismul substraturilor glicosfingolipidice (de exemplu, GL-3, lyso-Gb3). Prin urmare, reducerea activității alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de substrat în organele și țesuturile vulnerabile, ceea ce duce la morbiditatea și mortalitatea asociate cu boala Fabry.

Anumite mutații ale genei GLA pot avea ca rezultat producerea unor forme mutante instabile ale alfa-Gal A, caracterizate printr-o pliere anormală.

I.Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu MIGALASTATUM

În boala Fabry imaginea clinică acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme ușoare (mai frecvente la femei heterozigote), cu forme severe (în special la bărbații hemizigoți) prezentând manifestări caracteristice. Prezentarea clinică este variabilă. Odată cu vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la eșecul organic. Insuficiența renală în stadiu terminal și complicațiile cardio-cerebrovasculare pot pune viața în pericol.

• Principalele manifestări din boala Fabry sunt:
• Renale: proteinurie, disfuncții tubulare, insuficiență renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4 - 5);
• Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficiență cardiacă;
• Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranță la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;
• Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, grețuri, vomă, sațietate precoce;
• ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală busc instalată, acufene, vertij
• Pulmonare: tuse, disfuncție ventilatorie obstructivă;
• Cutanate: angiokeratoame;
• Oculare: opacități corneene (cornea verticillata), cristaliniene, modificări vasculare retiniene;
• Osoase: osteopenie, osteoporoză.

• Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry:

Diagnosticul este stabilit pe baza diagnosticului enzimatic, prin determinarea nivelului de activitate a alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activității enzimatice sau chiar absența acesteia confirmă boala; diagnosticul molecular care, prin analiza ADN, permite identificarea mutațiilor. O mențiune specială se impune referitor la femeile purtătoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situează la limita inferioară a normalului; la

acestea este necesară analiza ADN pentru identificarea mutațiilor în vederea precizării stării de purtător.

• subiecți de sex masculin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasmă și leucocite.
• subiecți de sex feminin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasmă și leucocite și/sau mutație la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.

Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu Migalastatum pacienții cu diagnostic cert de boală Fabry care prezintă o mutație sensibilă (”amenable mutation”).

II.Indicațiile terapiei cu migalastatum în BOALA FABRY

Migalastatum este un șaperon farmacologic conceput pentru a se lega selectiv și reversibil, cu afinitate crescută, de situsurile active ale anumitor forme mutante ale genei alfa-Gal A, ale căror genotipuri sunt denumite mutații sensibile.

Legarea Migalastatum stabilizează formele mutante ale genei alfa-Gal A din reticulul endoplasmic și ușurează transferul normal al acestora către lizozomi. Odată acestea ajunse în lizozomi, descompunerea Migalastatum restabilește activitatea alfa-Gal A, ducând la catabolizarea GL-3 și a substraturilor asociate.

Migalastatum este indicat pentru tratamentul de lungă durată al adulților și adolescenților în vârstă de cel puțin 12 ani, cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de alfagalactozidază A) și care prezintă o mutație sensibilă (”amenable mutation”).

Mutațiile genei GLA sensibile și non-sensibile la tratamentul cu Migalastatum sunt enumerate în rezumatul caracteristicilor produsului. Mutațiile genei GLA sunt disponibile și furnizorilor de servicii de sănătate la adresa www.migalastatamenabilitytable.com.

Modificările menționate privind nucleotidele reprezintă modificări potențiale ale secvenței ADN, care determină mutația la nivelul aminoacizilor. Mutația la nivelul aminoacizilor (modificarea secvenței proteice) este cel mai relevantă în stabilirea susceptibilității la tratament:

• Dacă o dublă mutație este prezentă în același cromozom (la bărbați și femei), pacientul respectiv este sensibil în cazul în care dubla mutație este înscrisă ca mențiune separată;
• Dacă o dublă mutație este prezentă în doi cromozomi diferiți (doar la femei), acel pacient este sensibil în cazul în care oricare dintre mutațiile individuale este sensibilă.

III.Obiectivele terapiei cu migalastatum în BOALA FABRY

• Ameliorarea simptomatologiei și
• Prevenirea complicațiilor tardive ale bolii Fabry.
• Rezultatele terapiei cu Migalastatum privind funcția renală:

În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE (terapia de substituție enzimatică), funcția renală a rămas stabilă pe parcursul celor 18 luni de tratament cu Migalastatum. În studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE și în faza de extensie deschisă: Funcția renală a rămas stabilă pe parcursul a până la 5 ani de tratament cu Migalastatum.

• Rezultatele privind funcția cardiacă Indexul masei ventriculului stâng (IMVS):

După 18 luni de tratament cu Migalastatum, în studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE s-a observat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS. În

studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE: tratamentul cu Migalastatum a avut drept rezultat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS.

• Rezultatele privind reducerea substraturilor asociate bolii: În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior TSE și în studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE: tratamentul cu Migalastatum a dus la scăderi semnificative din punct de vedere statistic ale concentrațiilor plasmatice de lyso-Gb3 și ale incluziunilor GL-3 în capilarele interstițiale renale la pacienții cu mutații sensibile.
• Pe parcursul celor 12 luni de tratament cu Migalastatum au fost observate reduceri calitative ale concentrațiilor GL-3 în mai multe tipuri de celule renale: podocite, celule mezangiale și, respectiv, celule endoteliale glomerulare.
• Criterii clinice compuse: În studiul cu tratament anterior TSE, o analiză a criteriilor clinice compuse, constând din evenimente renale, cardiace și cerebrovasculare sau deces, a evidențiat o frecvență a evenimentelor observate în grupul de tratament cu Migalastatum de

29%, comparativ cu 44% în grupul TSE, pe o durată de 18 luni.

• Scala de evaluare a simptomelor gastrointestinale: tratamentul cu Migalastatum a fost asociat cu ameliorări semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, de la momentul inițial la luna 6, în ceea ce privește diareea, precum și cu ameliorări în ceea ce privește refluxul la pacienții care prezentau simptome la momentul inițial.
• Health-Related Quality of Life (HRQOL) a rămas stabilă peste 18 luni de tratament cu

Migalastatum la pacienții trecuți de la tratament anterior cu TSE. La pacienții netratați anterior cu TSE (FACETS), Migalastatum a produs îmbunătățiri semnificative în domeniile vitalității și sănătății generale ale chestionarului Health Status Questionnaire (SF-36) la 18/24 luni.

IV.Stabilirea schemei de tratament cu migalastatum la pacienții cu BOALĂ FABRY

Doze Migalastatum: schema de dozare recomandată la adulți și adolescenți cu vârsta de cel puțin 12 ani este de 123 mg Migalastatum (1 capsulă) o dată la două zile, la aceeași oră.

Doză omisă de Migalastatum nu trebuie luată în 2 zile consecutive. Dacă se omite complet doza aferentă unei zile, pacientul trebuie să ia doza omisă de Migalastatum numai dacă se află în intervalul de 12 ore de la ora normală la care este luată doza. Dacă au trecut mai mult de 12 ore, pacientul trebuie să reia administrarea Migalastatum în următoarea zi și la următoarea oră de administrare programată, conform schemei de administrare o dată la două zile.

Mod de administrare Migalastatum: expunerea scade cu aproximativ 40% atunci când se administrează împreună cu alimente, prin urmare nu trebuie consumate alimente cu cel puțin 2 ore înainte și 2 ore după administrarea Migalastatum, pentru a exista un repaus alimentar de minim 4 ore. În această perioadă se pot consuma lichide clare, inclusiv băuturi carbogazoase.

Pentru asigurarea unor beneficii optime pentru pacient, Migalastatum trebuie luat o dată la două zile, la aceeași oră. Capsulele trebuie înghițite întregi. Capsulele nu trebuie tăiate, sfărâmate sau mestecate.

Durata tratamentului cu Migalastatum: este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieții.

V.Criterii de excludere din tratamentul cu MIGALASTATUM

• Se recomandă monitorizarea periodică a funcției renale, a parametrilor ecocardiografici și a markerilor biochimici (o dată la 6 luni) la pacienții care au început tratamentul cu

Migalastatum sau care au fost trecuți la acest tratament.

• În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu Migalastatum.
• Reacții adverse severe la medicament

Contraindicații:

• hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați.
• pacienți cu mutații non-sensibile.
• femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
• pacienții cu boală Fabry care prezintă o rată de filtrare glomerulară estimată mai mică de 30 ml/min/1,73 m2.
• adolescenți cu vârsta ≥12ani - <18 ani și greutate < 45 kg*) criteriu de temporizare a inițierii tratamentului, până la atingerea greutății de 45 k

VI.Evaluarea și monitorizarea pacienților cu boala fabry la inițierea și pe parcursul terapiei cu MIGALASTATUM

        Evaluare                    Obiective, criterii și mijloace                      Periodicitatea evaluării,
                                                                                              Recomandări
Generală                  Date demografice                                       Inițial
                          Activitatea enzimatică                                 Inițial
                          Genotip                                                Inițial
                          Anamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime)   Inițial, la fiecare 6 luni*)
                          Pedigree-ul clinic                                     Inițial, actualizat la fiecare 6 luni
Renală                    Creatinină, uree serică                                Inițial, la fiecare 6 luni*)
                          Proteinurie/24 ore sau raport                          Inițial, la fiecare 6 luni*)
                          proteinurie/creatininurie din probă random
                          Rata filtrării glomerulare (cl.creatininic)            Inițial, la fiecare 6 luni*)
                          Dializă, transplant (da/nu)                            Inițial, la fiecare 6 luni*)
Cardiovasculară           Tensiunea arterială                                    Inițial, la fiecare 6 luni*)
                          ECG, echocardiografie                                  Inițial, la fiecare 24 luni la pacienți ≤
                                                                                 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienți >
                                                                                 35 ani*)
                          Monitorizare Holter, coronarografie                    Suspiciune aritmii, respectiv, angor
                          Aritmii (da/nu)                                        Inițial, la fiecare 6 luni*)
                          Angor (da/nu)                                          Inițial, la fiecare 6 luni*)
                          Infarct miocardic (da/nu)                              Inițial, la fiecare 6 luni*)
                          Insuficiență cardiacă congestivă (da/nu)               Inițial, la fiecare 6 luni*)
                          Investigații/intervenții cardiace semnificative        Inițial, la fiecare 6 luni*)
                          (da/nu)
Neurologică               Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză)          Inițial, la fiecare 6 luni
                          Toleranța la căldură/frig                              Inițial, la fiecare 6 luni
                          Durere cronică/acută (da/nu), tratament                Inițial, la fiecare 6 luni
                          Depresie (da/nu)                                       Inițial, la fiecare 6 luni
                          Accident vascular cerebral ischemic (da/nu)            Inițial, la fiecare 6 luni*)
                          Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu)               Inițial, la fiecare 6 luni*)
                          Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu)             Inițial, la fiecare 24 - 36 luni*)

ORL                       Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu)                    Inițial, la fiecare 6 luni
                          Audiograma                                             Inițial, la fiecare 24 - 36 luni*)

 Gastroenterologică   Dureri abdominale, diaree (da/nu)                      Inițial, la fiecare 6 luni
 Dermatologică        Angiokeratoame (prezență, evoluție)                    Inițial, la fiecare 6 luni
 Respiratorie         Tuse, sindrom de obstrucție bronșică (da/nu)           Inițial, la fiecare 6 luni
                      Fumat (da/nu)                                          Inițial, la fiecare 6 luni
                      Spirometrie                                            Inițial, anual dacă este anormală, dacă
                                                                             este normală la fiecare 24 - 36 luni
 Oftalmologică        Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex.                   Inițial, anual dacă există tortuozități ale
                      biomicroscopic                                         vaselor retiniene
 Alte teste de        Profil lipidic                                         Inițial, anual
 laborator            Profil trombofilie (proteina C, proteina S,            Inițial, dacă este accesibil
                      antitrombina III, etc.)
 Teste de laborator   GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti-            Inițial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni
 specializate         Agalsidasum Beta                                       de la inițierea tratamentului pentru
                                                                             ambele, dacă sunt accesibile
 Durere/calitatea     Chestionar "Inventar sumar al durerii"                 Inițial, la fiecare 6 luni*)
 vieții               Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)                  Inițial, la fiecare 6 luni*)
                      Chestionar PedsQL (copii)                              Inițial, la fiecare 6 luni*)
  Efecte adverse ale                                                         Monitorizare continuă
  terapiei
*)
   Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariția unor complicații/evenimente renale,
cardiovasculare sau cerebrovasculare

Evaluarea și monitorizarea pacienților cu boală Fabry ce nu beneficiază de tratament cu MIGALASTATUM se face conform criteriilor și mijloacelor expuse la punctul VI, dar cu periodicitate anuală.

VII.Măsuri terapeutice adjuvante și preventive pentru cele mai importante manifestări ale

BOLII FABRY

   Domeniu de                     Manifestări                          Tratament adjuvant și profilactic
     patologie
Renală                Proteinurie                             Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor de
                                                              angiotensină;
                      Uremie                                  Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry
                                                              exclus);
Cardiovasculară       Hipertensiune arterială                 Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu
                                                              pentru combaterea disfuncției endoteliale și a
                                                              vasospasmului;
                      Hiperlipidemie                          Statine;
                      Bloc A-V de grad înalt,                 Cardiostimulare permanentă;
                      bradicardie sau tahiaritmii severe
                      Stenoze coronariene semnificative       PTCA sau by-pass aortocoronarian;
                      Insuficiență cardiacă severă            Transplant cardiac;
Neurologică           Crize dureroase și acroparestezii       Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care
                                                              provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin;
                      Profilaxia accidentelor                 Aspirină 80 mg/zi la bărbați > 30 ani și femei > 35
                      vasculocerebrale                        ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată;
                                                              ambele după accident vasculocerebral ischemic sau
                                                              atac ischemic tranzitor.
                      Depresie, anxietate, abuz de            Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat.
                      medicamente                             Ex. psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;
ORL                   Vertij                                  Trimetobenzamidă, proclorperazină;
                      Hipoacuzie                              Protezare auditivă;
                      Surditate                               Implant cohlear;
Dermatologică         Angiokeratoame                          Terapie cu laser;
Respiratorie                                                  Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;

Gastrointestinală Stază gastrică Mese mici, fracționate; metoclopramid

VIII.Prescriptori

Medicii din specialitățile nefrologie, cardiologie, genetica medicală, neurologie și pediatrie.”