Boala Fabry este o afecţiune rară, progresivă, multisistemică, gravă şi extrem de debilitantă, punând în pericol viaţa. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, care afectează bărbaţii şi femeile.
Mutaţiile genei GLA, care se află la originea bolii Fabry, determină un deficit al enzimei lizozomale alfa-galactozidază A (alfa-Gal A) care este necesară pentru metabolismul substraturilor glicosfingolipidice (de exemplu, GL-3, lyso-Gb3). Prin urmare, reducerea activităţii alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de substrat în organele şi ţesuturile vulnerabile, ceea ce duce la morbiditatea şi mortalitatea asociate cu boala Fabry.
Anumite mutaţii ale genei GLA pot avea ca rezultat producerea unor forme mutante instabile ale alfa-Gal A, caracterizate printr-o pliere anormală.
I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu MIGALASTATUM
În boala Fabry imaginea clinică acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme uşoare (mai frecvente la femei heterozigote), cu forme severe (în special la bărbaţii hemizigoţi) prezentând manifestări caracteristice. Prezentarea clinică este variabilă. Odată cu vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la eşecul organic. Insuficienţa renală în stadiu terminal şi complicaţiile cardio-cerebrovasculare pot pune viaţa în pericol.
- Principalele manifestări din boala Fabry sunt:
- Renale: proteinurie, disfuncţii tubulare, insuficienţă renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4 - 5);
- Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă;
- Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranţă la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;
- Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, greţuri, vomă, saţietate precoce;
- ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală busc instalată, acufene, vertij
- Pulmonare: tuse, disfuncţie ventilatorie obstructivă;
- Cutanate: angiokeratoame;
- Oculare: opacităţi corneene (cornea verticillata), cristaliniene, modificări vasculare retiniene;
- Osoase: osteopenie, osteoporoză.
- Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry:
Diagnosticul este stabilit pe baza diagnosticului enzimatic, prin determinarea nivelului de activitate a alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activităţii enzimatice sau chiar absenţa acesteia confirmă boala; diagnosticul molecular care, prin analiza ADN, permite identificarea mutaţiilor. O menţiune specială se impune referitor la femeile purtătoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situează la limita inferioară a normalului; la
acestea este necesară analiza ADN pentru identificarea mutaţiilor în vederea precizării stării de purtător.
- subiecţi de sex masculin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasmă şi leucocite.
- subiecţi de sex feminin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasmă şi leucocite şi/sau mutaţie la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.
Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu Migalastatum pacienţii cu diagnostic cert de boală Fabry care prezintă o mutaţie sensibilă (”amenable mutation”).
II. Indicaţiile terapiei cu migalastatum în BOALA FABRY:
Migalastatum este un şaperon farmacologic conceput pentru a se lega selectiv şi reversibil, cu afinitate crescută, de situsurile active ale anumitor forme mutante ale genei alfa-Gal A, ale căror genotipuri sunt denumite mutaţii sensibile.
Legarea Migalastatum stabilizează formele mutante ale genei alfa-Gal A din reticulul endoplasmic şi uşurează transferul normal al acestora către lizozomi. Odată acestea ajunse în lizozomi, descompunerea Migalastatum restabileşte activitatea alfa-Gal A, ducând la catabolizarea GL-3 şi a substraturilor asociate.
Migalastatum este indicat pentru tratamentul de lungă durată al adulţilor şi adolescenţilor în vârstă de cel puţin 12 ani, cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de alfa- galactozidază A) şi care prezintă o mutaţie sensibilă (”amenable mutation”).
Mutaţiile genei GLA sensibile şi non-sensibile la tratamentul cu Migalastatum sunt enumerate în rezumatul caracteristicilor produsului. Mutaţiile genei GLA sunt disponibile şi furnizorilor de servicii de sănătate la adresa www.migalastatamenabilitytable.com.
Modificările menţionate privind nucleotidele reprezintă modificări potenţiale ale secvenţei ADN, care determină mutaţia la nivelul aminoacizilor. Mutaţia la nivelul aminoacizilor (modificarea secvenţei proteice) este cel mai relevantă în stabilirea susceptibilităţii la tratament:
- Dacă o dublă mutaţie este prezentă în acelaşi cromozom (la bărbaţi şi femei), pacientul respectiv este sensibil în cazul în care dubla mutaţie este înscrisă ca menţiune separată;
- Dacă o dublă mutaţie este prezentă în doi cromozomi diferiţi (doar la femei), acel pacient este sensibil în cazul în care oricare dintre mutaţiile individuale este sensibilă.
III. Obiectivele terapiei cu migalastatum în BOALA FABRY:
- Ameliorarea simptomatologiei şi
- Prevenirea complicaţiilor tardive ale bolii Fabry.
- Rezultatele terapiei cu Migalastatum privind funcţia renală:
În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE (terapia de substituţie enzimatică), funcţia renală a rămas stabilă pe parcursul celor 18 luni de tratament cu Migalastatum. În studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE şi în faza de extensie deschisă: Funcţia renală a rămas stabilă pe parcursul a până la 5 ani de tratament cu Migalastatum.
- Rezultatele privind funcţia cardiacă Indexul masei ventriculului stâng (IMVS):
După 18 luni de tratament cu Migalastatum, în studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE s-a observat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS. În
studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE: tratamentul cu Migalastatum a avut drept rezultat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS.
- Rezultatele privind reducerea substraturilor asociate bolii: În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior TSE şi în studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE: tratamentul cu Migalastatum a dus la scăderi semnificative din punct de vedere statistic ale concentraţiilor plasmatice de lyso-Gb3 şi ale incluziunilor GL-3 în capilarele interstiţiale renale la pacienţii cu mutaţii sensibile.
- Pe parcursul celor 12 luni de tratament cu Migalastatum au fost observate reduceri calitative ale concentraţiilor GL-3 în mai multe tipuri de celule renale: podocite, celule mezangiale şi, respectiv, celule endoteliale glomerulare.
- Criterii clinice compuse: În studiul cu tratament anterior TSE, o analiză a criteriilor clinice compuse, constând din evenimente renale, cardiace şi cerebrovasculare sau deces, a evidenţiat o frecvenţă a evenimentelor observate în grupul de tratament cu Migalastatum de
29%, comparativ cu 44% în grupul TSE, pe o durată de 18 luni.
- Scala de evaluare a simptomelor gastrointestinale: tratamentul cu Migalastatum a fost asociat cu ameliorări semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, de la momentul iniţial la luna 6, în ceea ce priveşte diareea, precum şi cu ameliorări în ceea ce priveşte refluxul la pacienţii care prezentau simptome la momentul iniţial.
- Health-Related Quality of Life (HRQOL) a rămas stabilă peste 18 luni de tratament cu
Migalastatum la pacienţii trecuţi de la tratament anterior cu TSE. La pacienţii netrataţi anterior cu TSE (FACETS), Migalastatum a produs îmbunătăţiri semnificative în domeniile vitalităţii şi sănătăţii generale ale chestionarului Health Status Questionnaire (SF-36) la 18/24 luni.
IV. Stabilirea schemei de tratament cu migalastatum la pacienţii cu BOALĂ FABRY
Doze Migalastatum: schema de dozare recomandată la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de cel puţin 12 ani este de 123 mg Migalastatum (1 capsulă) o dată la două zile, la aceeaşi oră.
Doză omisă de Migalastatum nu trebuie luată în 2 zile consecutive. Dacă se omite complet doza aferentă unei zile, pacientul trebuie să ia doza omisă de Migalastatum numai dacă se află în intervalul de 12 ore de la ora normală la care este luată doza. Dacă au trecut mai mult de 12 ore, pacientul trebuie să reia administrarea Migalastatum în următoarea zi şi la următoarea oră de administrare programată, conform schemei de administrare o dată la două zile.
Mod de administrare Migalastatum: expunerea scade cu aproximativ 40% atunci când se administrează împreună cu alimente, prin urmare nu trebuie consumate alimente cu cel puţin 2 ore înainte şi 2 ore după administrarea Migalastatum, pentru a exista un repaus alimentar de minim 4 ore. În această perioadă se pot consuma lichide clare, inclusiv băuturi carbogazoase.
Pentru asigurarea unor beneficii optime pentru pacient, Migalastatum trebuie luat o dată la două zile, la aceeaşi oră. Capsulele trebuie înghiţite întregi. Capsulele nu trebuie tăiate, sfărâmate sau mestecate.
Durata tratamentului cu Migalastatum: este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieţii.
V. Criterii de excludere din tratamentul cu MIGALASTATUM
- Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale, a parametrilor ecocardiografici şi a markerilor biochimici (o dată la 6 luni) la pacienţii care au început tratamentul cu
Migalastatum sau care au fost trecuţi la acest tratament.
- În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu Migalastatum.
- Reacţii adverse severe la medicament
Contraindicații:
- hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați.
- pacienţi cu mutaţii non-sensibile.
- femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
- pacienții cu boală Fabry care prezintă o rată de filtrare glomerulară estimată mai mică de 30 ml/min/1,73 m2.
- adolescenți cu vârsta ≥12ani - <18 ani și greutate < 45 kg*) criteriu de temporizare a inițierii tratamentului, până la atingerea greutății de 45 k
VI. Evaluarea şi monitorizarea pacienţilor cu boala fabry la iniţierea şi pe parcursul
terapiei cu MIGALASTATUM
Evaluare Obiective, criterii şi mijloace Periodicitatea evaluării,
Recomandări
Generală Date demografice Iniţial
Activitatea enzimatică Iniţial
Genotip Iniţial
Anamneza şi ex. clinic obiectiv (greutate, înălţime) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Pedigree-ul clinic Iniţial, actualizat la fiecare 6 luni
Renală Creatinină, uree serică Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Proteinurie/24 ore sau raport Iniţial, la fiecare 6 luni*)
proteinurie/creatininurie din probă random
Rata filtrării glomerulare (cl.creatininic) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Dializă, transplant (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Cardiovasculară Tensiunea arterială Iniţial, la fiecare 6 luni*)
ECG, echocardiografie Iniţial, la fiecare 24 luni la pacienţi ≤
35 ani, la fiecare 12 luni la pacienţi >
35 ani*)
Monitorizare Holter, coronarografie Suspiciune aritmii, respectiv, angor
Aritmii (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Angor (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Infarct miocardic (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Insuficienţă cardiacă congestivă (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative Iniţial, la fiecare 6 luni*)
(da/nu)
Neurologică Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) Iniţial, la fiecare 6 luni
Toleranţa la căldură/frig Iniţial, la fiecare 6 luni
Durere cronică/acută (da/nu), tratament Iniţial, la fiecare 6 luni
Depresie (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu) Iniţial, la fiecare 24 - 36 luni*)ORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Audiograma Iniţial, la fiecare 24 - 36 luni*) Gastroenterologică Dureri abdominale, diaree (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Dermatologică Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie) Iniţial, la fiecare 6 luni
Respiratorie Tuse, sindrom de obstrucţie bronşică (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Fumat (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Spirometrie Iniţial, anual dacă este anormală, dacă
este normală la fiecare 24 - 36 luni
Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. Iniţial, anual dacă există tortuozităţi ale
biomicroscopic vaselor retiniene
Alte teste de Profil lipidic Iniţial, anual
laborator Profil trombofilie (proteina C, proteina S, Iniţial, dacă este accesibil
antitrombina III, etc.)
Teste de laborator GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti- Iniţial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni
specializate Agalsidasum Beta de la iniţierea tratamentului pentru
ambele, dacă sunt accesibile
Durere/calitatea Chestionar "Inventar sumar al durerii" Iniţial, la fiecare 6 luni*)
vieţii Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Chestionar PedsQL (copii) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
Efecte adverse ale Monitorizare continuă
terapiei
*)
Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente renale,
cardiovasculare sau cerebrovasculareEvaluarea şi monitorizarea pacienţilor cu boală Fabry ce nu beneficiază de tratament cu MIGALASTATUM se face conform criteriilor şi mijloacelor expuse la punctul VI, dar cu periodicitate anuală.
VII. Măsuri terapeutice adjuvante şi preventive pentru cele mai importante manifestări ale
BOLII FABRY
Domeniu de Manifestări Tratament adjuvant şi profilactic
patologie
Renală Proteinurie Inhibitori ai ECA sau blocanţi ai receptorilor de
angiotensină;
Uremie Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry
exclus);
Cardiovasculară Hipertensiune arterială Inhibitori ai ECA, blocanţi ai canalelor de calciu
pentru combaterea disfuncţiei endoteliale şi a
vasospasmului;
Hiperlipidemie Statine;
Bloc A-V de grad înalt, Cardiostimulare permanentă;
bradicardie sau tahiaritmii severe
Stenoze coronariene semnificative PTCA sau by-pass aortocoronarian;
Insuficienţă cardiacă severă Transplant cardiac;
Neurologică Crize dureroase şi acroparestezii Evitarea efortului fizic, a circumstanţelor care
provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin;
Profilaxia accidentelor Aspirină 80 mg/zi la bărbaţi > 30 ani şi femei > 35
vasculocerebrale ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată;
ambele după accident vasculocerebral ischemic sau
atac ischemic tranzitor.
Depresie, anxietate, abuz de Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat.
medicamente Ex. psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;
ORL Vertij Trimetobenzamidă, proclorperazină;
Hipoacuzie Protezare auditivă;
Surditate Implant cohlear;
Dermatologică Angiokeratoame Terapie cu laser;
Respiratorie Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;Gastrointestinală Stază gastrică Mese mici, fracţionate; metoclopramid
VIII. Prescriptori
Medicii din specialităţile nefrologie, cardiologie, genetica medicală, neurologie şi pediatrie.”