Miglustat

A. Boala Gaucher

I. Definiție

Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β- glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutații la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanțe de natură lipidică care se acumulează în celulele macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină și oase.

Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) și retard de creștere, dacă debutul clinic survine în copilărie.

Boala Gaucher are 3 forme:

• tip 1;

• tip 2 (forma acută neuronopată);

• tip 3 (forma cronică neuronopată).

Diagnosticul specific se stabilește pe baza următoarelor criterii:

• valoare scăzută a β glucocerebrozidazei < 15-20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)
• prezența unor mutații specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizata 1q21)-diagnostic molecular.

Tratamentul specific al bolii Gaucher include terapia de substitutie enzimatica (TSE) si terapia de reducere a substratului (TRS) si este necesar toata viata. In tara noastra, sunt disponibile in prezent doua medicamente incadrate in prima categorie TSE (Imiglucerasum si Velaglucerase) care se administreaza intravenos si alte doua din cea de a doua categorie TRS (Eliglustat si Miglustatum), care se administreaza per oral.

Tratamentul de substituție enzimatică constituie opțiunea standard pentru pacienții care necesită tratament pentru boala Gaucher de tip I, netratați anterior. Miglustatum poate fi indicat la pacienti cu varsta de peste 18 ani cu boala Gaucher tip 1 , forma usoara sau medie care nu pot fi suspusi terapiei de substitutie enzimatica (au contraindicatii la TSE). In aceasta situatie Miglustatum trebuie evaluat comparativ (din punct de vedere al raportului beneficii vs. riscul efectelor adverse) cu Eliglustat (celalalt medicament din categoria TRS, disponibil in Romania), decizand in consecinta. Inainte de initierea tratamentului pacientii trebuie reevaluați conform tabelului nr. 1.

Tabelul 1

Evaluarea Ex. Cardio-

Ex. Bioumorale                                          Evaluarea bolii osoase                        Calitatea Vieții
                                       organomegaliei**                             Pulmonare

- Hemoleucogramă:                  1. Volumul splinei 1. IRM*** (secțiuni       1. ECG              SF-36 Health
Hemoglobina Nr. Trombocite         (IRM/CT            coronale; T1 si T2 ) a                        Survey
Leucocite                          volumetric)        întregului femur                              (Raportarea
                                                                                2. Rx. toracic
- Markeri Biochimici*                                 (bilateral)                                   pacientului - nivel
Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1;                                                3.Ecocardiografie de
                                   2. Volumul
CCL18; etc1)                                                                    (Gradientul la      sănătate la nivel
                                   hepatic (IRM /CT 2. Rgr.
ACE                                                                             nivel de tricuspida funcțional si stare
                                   volumetric)        - femur (AP- bilateral)
Fosfataza acida tartrat rezistenta                                              - PSDV-) pentru de bine)
                                                      - coloană vertebrală (LL)
- Analiza mutațiilor                                                            pacienți cu vârsta
- Teste hepatice                                                                mai mare de 18
                                                      3. DEXA (de coloana
AST/ALT                                                                         ani.
                                                      lombara si de col femural
bilirubina (directă si indirectă)
                                                      bilateral)
gamma GT colinesteraza
timp de protrombină proteine
totale albumina
- Evaluări metabolice: Colesterol
(T, HDL, LDL) Glicemie;
HbA1C Calciu; Fosfor;
Fosfataza alcalină;
Sideremia; feritină
- Teste opționale:
imunoglobuline cantitativ

capacitate totală de legare a Fe, Vit. B12

Evaluare la stabilirea diagnosticului

markeri sensibili ai activității bolii

• unul dintre cele trei teste

** organomegalia se va exprima atât in cm3 cât și în multiplu față de valoarea normală (MN) corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100

*** IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice.

II. Criterii de includere în tratament

Sunt eligibili pentru includerea în tratament cu Miglustatum numai pacienții adulti cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher tip I, ușoară sau moderată și nu pot fi supuși terapiei de substituție enzimatică (au contraindicatii):

• Creștere viscerală: a) Splenomegalie: ≤5 MN* (forma usoara); >5 → ≤ 15 MN* (forma medie)

b) Hepatomegalie: ≤1,25 MN* (forma usoara); >1,25 → ≤ cu 2,5 MN* (forma medie)

*Pentru calculul MN (multiplu vs. normal) a se vedea explicatia mentionata sub tabele.

• Citopenie:

a) Hb scazuta (anemie datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze) - <12 g/dl → ≥10 g/dl (forme usoare); <10 g/dl → ≥ 9 g/dl (forme medii) b) Trombocite < 150000/mmc → ≥ 120000/mmc (forme usoare); < 120000/mmc → ≥ 60000/mmc (forme medii)

• Boală osoasă usoara/moderata definită prin: dureri osoase (daca se exclud alte cauze), osteopenie, infiltrare medulara.

III. Criterii de excludere a pacienților

• Hipersensibilitatea la substața activă sau la oricare dintre excipienți
• 2. Insuficiență renală severă (clearance-ul la creatininei
• 30ml/min și 1,73m2)
• Insuficiență hepatică
• Sarcină și alăptare

IV. Schema terapeutică

Tratamentul de substituție enzimatică constituie opțiunea standard pentru care pacienții care necesită tratament pentru boala Gaucher de tip I netratați anterior. Pacienții care au contraindicații la terapia de substituție enzimatică sau la care terapia de substituție enzimatică nu a demonstrat îmbunătățirea statusul clinic pot fi tratați cu Miglustatum în doze de 100 mg de trei ori pe zi.

La unii pacienți poate fi necesară reducerea temporară a dozei la 100 mg o dată sau de două ori pe zi din cauza diareei și la pacienții cu insuficiență renală cu un clearance al creatininei ajustat de 50-70 ml/minut și 1,73 m2, administrarea începe cu doza de 100 mg de două ori pe zi, iar pentru pacienții cu un clearance al creatininei ajustat la 30-50 ml/minut și 1,73 m2 administrarea începe cu doza de 100 mg o dată pe zi

V. Monitorizarea pacienților

„Intervalele monitorizarea a pacienților cu boală Gaucher tip I ușoară sau moderată se vor efectua conform tabelului nr. II se vor avea în vedere următoarele obiective:

• Anemia:

• hemoglobina trebuie să crească:
• ≥ 11 g/dl (la femei);
• ≥ 12 g/dl (la barbati)
• Trombocitopenia:

• fără sindrom hemoragipar spontan;
• trombocitele trebuie să crească:
• de cel puțin 1,5 ori (la pacienții nesplenectomizați);
• la valori normale (la pacienții splenectomizați)
• Hepatomegalia

• obținerea unui volum hepatic = 1-1,5 xN 1)
• Splenomegalia

• obținerea unui volum splenic ≤ 2-8xN 2)
• Dureri osoase

• absente
• Crize osoase

• absente
• Ameliorare netă a calității vieții

Notă:

) multiplu vs normal MN (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100 ) multiplu vs normal MN (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100

Tabelul II

Evaluare in cursul monitorizării

Parametru                              La fiecare 6    La fiecare 12-24
                                           luni              luni

Hemoleucograma

Hb X X

Nr. Trombocite X X

Markeri biochimici Chitotriozidaza(sau: lyso GL-1; CCL18; etc1) ACE X (oricare din teste) Fosfataza acida tartrat rezistenta

Evaluarea organomegaliei*

Volumul Splenic (IRM/CT volumetric) X

Volumul Hepatic (IRM /CT volumetric) X

Evaluarea bolii osoase

• IRM **(sectiuni coronale; T1 si T2 ) a intregului femur (bilateral) X

• Rgr.: X
• femur (AP- bilateral)

X

• coloana vertebrala (LL)

X

• DEXA (de coloana lombara si de col femural) X

Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV X

Teste bio-umorale*** X

Calitatea vieții

SF-36 Health Survey (sănătate la nivel funcțional și stare de bine) X markeri sensibili ai activității bolii

• organomegalia se va exprima atât in cm3 cât și în multiplu față de valoarea normală (MN)

corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splina = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100

** IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroza avasculară; leziuni litice.

*** A se vedea in tabelul nr. I

VI. Criterii de intrerupere a tratamentului

• Eventualele efecte adverse ale terapiei care impiedica pacientul sa continuie tratamentul:
• diaree (raportata la 80% dintre pacienti), flatulenta si dureri abdominale.
• tremor (raportat la 37% dintre pacienti)
• scadere in greutate (raportata la 8% dintre pacienti).
• Evolutie nefavorabila a bolii sub tratament
• Lipsa de complianta la tratament.

In situatia intreruperii tratamentului cu Miglustatum se va avea in vedere tratamentul cu Eligustat.

VII. Prescriptori

Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de către medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie.

NOTĂ:

Monitorizarea pacienților cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o dată pe an în Spitalul Clinic Județean de Urgenta - Clinica Medicala II - din Cluj.

B. Boala Niemann-Pick

Boala Niemann-Pick tip C (NPC) este o afecțiune genetică rară, progresivă, neuroviscerală, cu evoluție severă și potențial letal. Transmiterea este autozomal recesivă, fiind determinată de mutații în genele NPC1 (majoritatea cazurilor) sau NPC2.

Boala este caracterizată printr-un defect al transportului intracelular al colesterolului și al altor lipide, determinând acumularea lizozomală de lipide neesterificate în special în creier, ficat și splină, ceea ce duce la deteriorare neurologică progresivă și afectare viscerală.

I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu miglustatum

• Indicație (face obiectul unui contract cost volum):

Miglustatum este indicat pentru tratamentul manifestărilor neurologice progresive la pacienții cu NPC pacienți copii și adulți cu diagnostic confirmat

• Manifestări clinice sugestive pentru NPC:

Neurologice:

• ataxie cerebeloasă
• tulburări de mișcare (distonie, tremor)
• paralizie supranucleară a privirii verticale
• disfagie, disartrie
• deteriorare cognitivă progresivă, demență
• epilepsie

Psihiatrice:

• tulburări de comportament
• psihoză, depresie

Viscerale:

• hepatosplenomegalie (mai frecvent în copilărie)
• afectare hepatică

• Criterii de confirmare a diagnosticului:

Diagnosticul de NPC se stabilește prin:

• diagnostic molecular:
• identificarea mutațiilor patogene în genele NPC1/NPC2 și/sau
• teste biochimice specifice:
• testul filipin (în fibroblaste)
• biomarkeri specifici (ex: oxisteroli plasmatici)
• Mecanism de acțiune:

Miglustatum este un inhibitor al glucozilceramid-sintazei, reducând sinteza glicolipidelor și acumularea acestora în celule (terapie de reducere a substratului).

• Obiectivele terapiei:
• încetinirea progresiei neurologice
• stabilizarea funcțiilor motorii și cognitive
• îmbunătățirea calității vieții
• prelungirea supraviețuirii

II. Stabilirea schemei de tratament cu miglustatum

Doze:

• Adulți și adolescenți ≥12 ani:
• 200 mg de 3 ori pe zi
• Copii <12 ani:
• doză ajustată în funcție de suprafața corporală

Suprafata corporala (m2) - Doza recomandata

> 1,25 200 mg de trei ori pe zi > 0.88 – 1,25 200 mg de doua ori pe zi > 0,73 – 0,88 100 mg de trei ori pe zi > 0,47 – 0,73 100 mg de doua ori pe zi ≤ 0,47 100 mg o data pe zi

Mod de administrare:

• administrare orală
• poate fi administrat cu sau fără alimente
• se recomandă dietă cu conținut redus de lactoză și carbohidrați (pentru reducerea efectelor digestive)

Durata tratamentului:

• tratament cronic, pe termen lung, în funcție de răspunsul clinic

III. Criterii de excludere / întrerupere a tratamentului

• lipsa beneficiului clinic (progresie rapidă)
• reacții adverse severe:
• diaree severă
• scădere ponderală importantă
• neuropatie periferică
• complianță redusă
• contraindicații medicale majore

IV. Evaluarea și monitorizarea pacienților cu NPC tratați cu miglustatum

              Domeniu                         Evaluare                                  Periodicitate
General                     Anamneză, examen clinic                      Inițial, la 6 luni
Neurologic                  Scala de dizabilitate NPC                    La 6 luni
Cognitiv                    Evaluare neuropsihologică                    Anual
Imagistic                   RMN cerebral                                 La 12–24 luni
Nutrițional                 Greutate, status nutrițional                 La 3–6 luni
Digestiv                    Monitorizare diaree                          Continuu
Neuropatie                  Examen neurologic                            La 6–12 luni

              Domeniu                       Evaluare                            Periodicitate
Laborator                   Hemoleucogramă, funcție hepatică      La 6 luni

V. Măsuri terapeutice adjuvante și suportive

              Domeniu                      Manifestări                             Tratament
Neurologic                  Epilepsie                             Antiepileptice
Motor                       Spasticitate                          Baclofen, fizioterapie
Nutrițional                 Disfagie                              Dietă adaptată, gastrostomă
Psihiatric                  Tulburări comportament                Tratament specific
Respirator                  Aspirații                             Reabilitare respiratorie

VI. Prescriptori: medici cu specialitățile: neurologie, neurologie pediatrică, genetică medicală,

pediatrie, medicină internă.”