Nintedanibum (ofev)

I. Indicaţii terapeutice:

Pneumopatii interstițiale difuze – fenotip fibrozant progresiv (PID-FFP) la adulţi (cu excepția Fibrozei pulmonare idiopatice – Protocol terapeutic L014AE - C2-P6.20).

a. Diagnostic:

Pneumopatia interstițială difuză – fenotipul fibrozant progresiv reprezintă un grup divers de pneumopatii interstițiale difuze (PID) care au caracteristici similare din punct de vedere genetic, fiziopatologic și clinic și care sunt caracterizate de o evoluție fibrozantă, progresivă.

Acest fenotip poate fi observat în numeroase subtipuri de PID:

• Pneumonita de hipersensibilitate – forma cronică, fibrozantă;
• Pneumopatie interstițială difuză – formă nespecifică idiopatică (iNSIP), fibrozantă;
• Pneumopatie interstițială neclasificabilă, fibrozantă;
• Pneumopatie interstițială difuză cu fenomene autoimune, fibrozantă;
• Sarcoidoza cu afectare interstițială pulmonară fibrozantă, progresivă;
• Colagenozele cu afectare interstițială difuză progresivă (de exemplu: poliartrita reumatoidă, boala mixtă de țesut conjunctiv, scleroza sistemică, polimiozită/dermatomiozită, sindrom

Sjogren, sindrom antisintetazic, lupusul eritematos sistemic, etc.)

• Fibroza pulmonară familială și/sau genetică;
• Fibroelastoza pleuro-pulmonară;
• Pneumopatiile interstițiale difuze fibrozante progresive induse de medicamente;
• Pneumopatiile interstițiale difuze fibrozante progresive induse de expunerea profesională (silicoză, azbestoză, etc.);
• Alte tipuri de PID fibrozante.

Diagnosticul de PID-FFP este susținut de următoarele:

• Simptome: de obicei pacienții acuză tuse seacă progresivă, dispnee progresivă de efort, toleranță scăzută la efort;
• Semne clinice: auscultația pulmonară poate pune în evidență raluri crepitante fine sau „in velcro”, anomalii articulare sau cutanate (în colagenoze), uneori hipocratism digital;
• Serologie: prezența autoanticorpilor circulanți poate susține un diagnostic de colagenoză;
• Radiologie: tomografia computerizată cu rezoluție înaltă (high resolution computed tomography, HRCT) poate evidenția leziuni de tip interstițial ce modifică arhitectura normală a plămȃnului:
• opacități de tip reticular, bronșiectazii/bronșiolectazii de tracțiune cu sau fără leziuni de

„fagure de miere” sau

• opacități de tip „geam mat”/condensare alveolară cu opacități de tip reticular și bronșiectazii/bronșiolectazii de tracțiune suparaadăugate.
• Probele funcționale respiratorii: scăderea CVF cu raport VEMS/CVF normal sau crescut peste valoarea inferioară limită a normalului (lower limit normal, LLN), scăderea CPT, scăderea VR, scăderea factorului de transfer al CO (DLco). De obicei acestea se intălnesc în disfuncțiile ventilatorii de tip restrictiv;
• Proceduri suplimentare: lavajul bronhiolo-alveolar (LBA), ecografia endobronșică cu puncție-biopsie transbronșică ganglionară, biopsia pulmonară transbronșică, criobiopsia

transbronșică sau biopsia pulmonară chirurgicală, testul de mers 6 minute, testul de efort cardio-pulmonar pot fi utilizate la nevoie în stabilirea unui diagnostic de certitudine.

Discuția multidisciplinară reprezintă standardul de aur în diagnosticul PID-FFP. La aceasta participă medici specialiști pneumologi, reumatologi, radiologi și anatomo-patologi (după caz).

b. Progresivitatea fibrozei poate fi evidențiată pe unul din următoarele:

• pe HRCT – progresia leziunilor de tip fibrotic în ultimele 3-24 luni însoțită de agravarea simptomelor respiratorii (de exemplu aprecierea gradului de dispnee pe scala mMRC - modified Medical Research Council) sau scăderea CVF ≥ 5% din valoarea prezisă; SAU
• scăderea CVF cu ≥ 10% din valoarea prezisă în ultimele 3-24 de luni; SAU
• scăderea CVF ≥ 5% din valoarea prezisă și agravarea simptomelor în ultimele 3-24 luni; SAU
• scăderea factorului de transfer cu ≥ 15% în ultimele 3-24 de luni; SAU
• testul de mers 6 minute cu scăderea distanței parcurse cu >50 metri în ultimele 3-24 luni SAU desaturarea semnificativă (cel putin 4%).

Evaluarea progresivității PID-FFP va fi stabilită de medicul specialist pneumolog. In cazul colagenozelor sau pneumopatiei interstitiale difuze cu fenomene autoimune progresivitatea PID- FFP va fi stabilită împreună cu medicul reumatolog.

II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament

• Criterii de includere în tratamentul cu nintedanib (criteriul d. se aplică după caz): a. Adult (>18 ani); b. Diagnostic de pneumopatie interstițială difuză – fenotip fibrozant progresiv; c. Obiectivarea progresivității fibrozei; d. Răspunsul insuficient la tratamentul de primă linie (dacă acesta există sau este aplicabil), de exemplu:
• tratamentul cortizonic (singur sau în asociere cu imunosupresoare) în sarcoidoză;
• evitarea expunerii la agentul etiologic și tratament cortizonic în pneumonita de hipersensibilitate;
• tratamentul cortizonic/imunosupresor în colagenozele cu afectare interstițială pulmonară.

• Criterii de excludere: a. Intoleranță la nintedanibum sau excipienți, arahide sau soia b. Sarcină în evoluție sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepție eficient. c. Insuficiența hepatică moderată sau severă (Clasa Child-Pugh B, C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N) d. Insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau boală renală terminală care necesită dializă e. Utilizare concomitentă cu ketoconazol, eritromicină, ciclosporină

III. Tratamentul cu nintedanibum:

Doze: Doza uzuală este de 1 cp a 150 mg de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore, fără necesitatea titrării dozei la inţierea tratamentului. Capsulele trebuie administrate cu alimente, înghiţite întregi, cu apă şi nu trebuie mestecate sau zdrobite.

Doza zilnică de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai la pacienţii care nu tolerează doza zilnică de 150 mg de două ori pe zi. Dacă este omisă o doză, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform programului de administrare, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară. Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depăşită.

Durata tratamentului: Nintedanibum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum sau în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient.

Efecte secundare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra potenţialelor efecte secundare şi de a obţine confirmarea în scris a acestei informări.

IV. Contraindicaţii:

• Hipersensibilitate la nintedanibum, excipienţi, arahide sau soia;
• Insuficienţa hepatică moderată și severă (Clasa Child-Pugh B sau C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N);
• Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min);
• Afecțiuni congenitale cu risc hemoragic;
• Sindroame de hipocoagulabilitate congenitale;
• Accident vascular cerebral recent;
• Ischemie miocardică acută (dacă pacientul se află în perioada de tratament cu nintedanibum se întrerupe administrarea);
• Perforația gastrică sau intestinală (nu se permite reluarea tratamentului).

V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:

• Monitorizarea cardiologică atentă a pacienților cu interval QT lung;
• Se oprește tratamentul cu nintedanibum înaintea oricarei intervenții chirurgicale și se poate relua după minim 4 săptămâni postoperator, dacă pacientul este considerat vindecat;
• Au fost raportate cazuri de hemoragie în perioada ulterioară punerii pe piață (inclusiv la pacienți cu sau fără tratament cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie). Prin urmare, acestor pacienți trebuie să li se administreze tratament cu nintedanibum numai dacă beneficiul prevăzut depășește riscul potential.

Tratamentul cu nintedanibum poate fi asociat cu corticosteroizi, imunosupresoare sau alte tipuri de medicamente adaptate fiecărui pacient în parte.

VI. Monitorizarea tratamentului.

Este obligaţia medicului curant. Ea constă în:

• Evaluare clinică şi biologică (transaminaze, bilirubină, fosfataza alcalină) cel puţin o dată pe lună în primele 6 luni apoi minim o dată la trei luni;
• Evaluare funcțională respiratorie la 3-6 luni (minim spirometrie şi DLco);
• Evaluare imagistică - cel puţin o dată la 2 ani prin examen HRCT.

VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului

Oprirea tratamentului cu nintedanibum:

• Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul contrar indicaţiei medicale.

• Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei la tratament care nu răspunde la scăderea dozei sau în cazul unui efect considerat insuficient.
• Refuzul pacientului de a efectua investigațiile necesare monitorizarii PID-FFP (vezi paragraful monitorizare).

VIII. Prescriptori

Tratamentul va fi inițiat, continuat si monitorizat de medicii in specialitatea penumologie si reumatologie.

Modalităţi de prescriere:

Medicul curant va întocmi un dosar ce va consta în:

• Istoricul clinic al pacientului (ce va prezenta detalii asupra criteriilor de includere / excludere);
• Raportul HRCT însoţit de imagini pe CD sau stick de memorie;
• Raportul anatomo-patologic (dacă este cazul);
• Explorare funcţională respiratorie (minim spirometrie şi DLco);
• Alte investigaţii care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere/excludere;
• Declaraţie de consimţământ informat a pacientului privind tratamentul recomandat (Anexa nr.1)*;
• Fișa pacientului cu PID-FFP (Anexa nr. 2).

*Consimţământul informat este obligatoriu la iniţierea tratamentului, precum şi pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat, care face parte integrantă din dosarul pacientului.

Anexa nr. 1

CONSIMŢĂMÂNT     INFORMAT     AL   PACIENTULUI   CU                                PNEUMOPATIE
INTERSTIŢIALĂ DIFUZĂ – FENOTIP FIBROZANT PROGRESIV

Subsemnatul/Subsemnata…………………………………..………….

CNP…....…………… Domiciliat/ă în localitatea …………………….………….., Str…………………………….., nr ……...., bl……..…, sc …....., et …..…., ap ……….., sector/judeţ ……………….……………., telefon ……………..………………, având diagnosticul de ………………………………………………………………………….. declar că sunt de acord să urmez tratamentul cu Nintedanibum.

Aţi fost diagnosticat/diagnosticată de către medicul dumneavoastră curant cu pneumopatie interstițială difuză – fenotip fibrozant progresiv (PID-FFP). Aceasta este o boală cronică, caracterizată prin îngroşarea/cicatrizarea ţesutului pulmonar. Această îngroșare cuprinde pereții alveolelor, ceea ce îngreunează intrarea oxigenului în sânge. Oxigenul insuficient și plămânul modificat duc la respirație grea (la început mai ales la efort) și tuse seacă.

Această boală are nevoie de multe teste pentru a obține un diagnostic corect și necesită urmărire permanentă. Cele mai importante investigații sunt: computerul tomograf cu înaltă rezoluție, explorarea funcțională respiratorie complexă (inclusiv cu factor de transfer prin membrana alveolo-capilară), gazometria, testul de mers 6 minute, bronhoscopia cu lavaj bronhiolo-alveolar și chiar biopsia pulmonară (aceste investigații variază de la caz la caz).

Fiecare pacient diagnosticat cu această boală are o evoluție unică a bolii: cu perioade de stabilitate, alții cu agravare rapidă a bolii sau cu agravare lentă in timp. Sunt lucruri pe care le poți face pentru a menține starea de bine: oprirea fumatului, vaccinarea antigripală, antipneumococică și antiSARS-CoV2, menținerea unei greutăți adecvate, urmărirea saturației sângelui la domiciliu cu ajutorul unui dispozitiv numit pulsoximetru (se fixează pe deget și măsoară saturația oxigenului care ar trebui sa fie peste 90%). Dacă această saturație scade la valori la care medicul dumneavoastră consideră necesar, se poate suplimenta nivelul de oxigen prin oxigenoterapie cronică la domiciliu. Boala dumneavoastră poate evolua sever si poate necesita, la un moment dat, transplant pulmonar.

Medicamentul despre care discutăm în acest consimțământ a fost dovedit eficient în această boală, el putând stopa declinul bolii și prelungi viața.

Pentru a putea lua acest medicament trebuie sa cunoașteți riscurile si beneficiile pentru a putea lua o decizie in cunoștință de cauză. Acest proces este cunoscut sub denumirea de “consimțământ exprimat in cunoștință de cauză”. Citiți cu atenție informațiile si discutați-le cu oricine doriți.

Aceasta persoană poate fi o rudă sau un prieten apropiat. Daca aveți întrebări, adresați-vă medicului pneumolog sau asistentei medicale specializate. Odată ce veți fi informat despre riscurile și beneficiile acestui tratament și despre analizele și controalele necesare pentru a putea beneficia în continuare de el, veți fi rugat să semnați acest formular de consimțământ exprimat în cunoștință de cauză pentru a vă putea include în program. Decizia dumneavoastră de a lua acest tratament este voluntară. Acest lucru înseamnă ca puteți urma acest tratament dacă doriți sau puteți

să refuzați dacă nu doriți. Acordul sau refuzul de a urma acest tratament prin program nu vă va afecta îngrijirea medicală. De asemenea, puteți opri tratamentul și activitățile legate de el în orice moment, fără justificare. Daca alegeți să nu urmați acest tratament puteți discuta cu medicul dumneavoastră despre îngrijirea medicală obișnuită sau despre alte tratamente pentru PID-FFP.

Dacă, în orice moment în timpul tratamentului, manifestați orice simptome neobișnuite, vă rugăm să vă adresați medicului pneumolog sau asistentei specializate.

Este posibil ca pe parcursul tratamentului să aflăm lucruri noi pe care trebuie să le cunoașteți. De asemenea, putem afla eventualele motive pentru care ați putea opri tratamentul. În acest caz, veți fi informat cu privire la orice date noi. Puteți decide, apoi, dacă doriți să luați în continuare tratamentul. Medicul pneumolog poate decide oprirea tratamentului din orice motiv justificat. Iată câteva exemple de motive pentru care ar trebui sa întrerupeți tratamentul:

• Tratamentul nu este eficient
• Continuarea administrării tratamentului ar fi nocivă pentru dumneavoastră
• Nu respectați instrucțiunile
• Rămâneți însărcinată
• Programul este anulat

Dacă hotărați să opriți tratamentul și controalele necesare, trebuie să comunicați acest lucru medicului pneumolog.

Tratamentul prescris prin acest program se numește Nintedanib. Denumirea comercială a medicamentul este Ofev. Este o capsulă gelatinoasă, moale, de culoarea piersicii cea de 100 mg și de culoare maro cea de 150 mg. Fiecare capsulă poate conține 100 mg și respectiv 150 mg de nintedanib. Tratamentul acesta trebuie inițiat si supravegheat de medici specialiști pneumologi sau reumatologi. Trebuie sa luați acest tratament conform instrucțiunilor și nu trebuie folosit la nimic altceva.

Doza zilnică este de 150 mg de două ori pe zi. Dacă această doză nu este tolerata, se recomandă 100 mg de două ori pe zi. Nintedanibul se administrează pe o perioadă nedefinită. În caz de reacții adverse, dozele pot fi ajustate sau oprite temporar pȃnă la dispariția reacției. Dacă tratamentul cu 100 mg de doua ori pe zi nu poate fi tolerat, atunci tratamentul se oprește. Capsulele trebuie luate cu alimente, înghițite întregi, cu apă si nu trebuie mestecate sau zdrobite.

Se contraindică acest medicament daca aveți hipersensibilitate la nintedanib, arahide sau soia.

Reacții adverse posibile:

• Reacții găsitor-intestinale: greață, vărsături, diaree. Este importantă administrarea medicației împreuna cu alimentația. Personalul medical trebuie anunțat pentru scăderea dozelor sau oprirea momentană a medicației și reintroducerea ei după dispariția simptomelor.
• Afectarea funcției ficatului: în cazul creșterii valorilor enzimelor de citoliză hepatică (TGO, TGP), fosfataza alcalină, gama glutamiltransferaza cu sau fără creșterea valorii bilirubinei, trebuie anunțat medicul curant și acesta va lua decizia ajustării/opririi tratamentului conform recomandărilor. Dacă aveți insuficiență hepatică doza poate fi redusă sau nu poate fi luat deloc acest medicament, în funcție de decizia medicului.

Datorită acestei posibile reacții adverse sunt necesare analize ale funcției hepatice înainte de începerea tratamentului și ulterior periodic.

• Hemoragia: administrarea acestui medicament se poate asocia cu un risc crescut de hemoragie. Trebuie sa anunțați medicul înainte de începerea tratamentului daca luați medicamente anticoagulante (pentru “subțierea sângelui”).
• Evenimente tromboembolice arteriale: Se impune prudență la administrarea medicamentului dacă aveți risc cardiovascular crescut. Se poate chiar întrerupe tratamentul dacă apar semne și simptome de ischemie miocardică acută: durere sau presiune la nivelul pieptului, durere la nivelul gȃtului, maxilarului, umărului, brațului, bătăi rapide ale inimii, respirație dificilă, greață, vărsături.
• Tromboembolie venoasă: din cauza mecanismului de acțiune al medicamentului ar putea fi un risc crescut. Anunțați medicul daca aveți durere, umflare, înroșire, senzație de căldura la nivelul unui membru.
• Perforații găsitor-intestinale: din cauza mecanismului de acțiune al medicamentului ar putea fi un risc crescut de perforație gastro-intestinală. Anunțați medicul dacă ați avut o intervenție chirurgicală recentă în zona abdominală, medicamentul trebuie administrat la peste o lună. De asemenea trebuia anunțat medicul în caz de durere severă la nivelul abdomenului, febră, vărsături, rigiditate abdominală.
• Hipertensiune arterială: deoarece acest medicament poate creşte tensiunea arterială, se recomandă măsurarea tensiunii arteriale periodic. De asemenea se impune prudență dacă aveți intervalul QTc prelungit.
• Complicații ale vindecării plăgilor: din cauza mecanismului de acțiune al medicamenului, vindecarea plăgilor poate fi afectată.
• Reacții alergice: anunțați medicul daca aveți alergie cunoscută la soia sau arahide.

Alte atenționări:

• Poate provoca afectare fetală la om. Dacă sunteți femeie la vârsta fertilă, trebuie sa evitați să rămâneți însărcinată pe perioada tratamentului prin măsuri contraceptive adecvate (inclusiv metode contraceptive de barieră, deoarece nu a fost investigat efectul nintedanibului asupra eficacității contraceptivelor orale);
• Are influență mică asupra capacitații de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, de aceea se recomandă prudență;
• Ar putea produce trombocitopenie;
• Poate interacționa cu alte medicamente: ketoconazol, eritromicină, ciclosporină, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare etc. Trebuie anunțat medicul în cazul administrării altor medicamente.

Monitorizarea tratamentului se va efectua:

• Examen clinic și analize de sânge periodic conform indicațiilor;
• Probe funcționale respiratorii la interval de 3-6 luni;
• Computer tomograf de înalta rezoluție cel puțin o dată la 2 ani.

Am fost informat asupra importaței și consecințelor administrării acestei terapii.

Am fost informat că există o probabilitate ca tratamentul să nu fie eficace.

Declar că sunt de acord cu instituirea acestui tratament și cu toate examenele clinice și de laborator necesare unei conduite terapeutice eficace.

Declar că sunt de acord să urmez instrucțiunile medicului, să răspund la întrebări și să semnalez în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.

Mă oblig sa anunț medicul curant în cazul în care trebuie să iau alte medicamente decât cele prescrise de acesta (ex ketoconazol, eritromicină, ciclosporină, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare etc).

Declar că sunt de acord cu întreruperea tratamentului în cazul apariției reacțiilor adverse care nu pot fi gestionate prin reducerea dozelor sau lipsei de răspuns terapeutic.

Medicul specialist care a recomandat tratamentul:

Unitatea sanitara unde se desfășoară monitorizarea: tratamentului……………………………………............................................…….

Va rugam sa răspundeți la întrebările de mai jos încercuind răspunsul potrivit:

• Ați discutat cu medicul curant despre tratamentul pe care îl veți urma?

DA / NU

• Ați înțeles care sunt beneficiile și riscurile acestui tratament?

DA / NU

• Sunteți de acord sa urmați acest tratament?

DA / NU

• Ați înțeles ca reacțiile adverse ale acestui tratament (cum ar fi greața, vărsăturile, diareea, oboseala, anorexia, durerile abdominale, fenomenele trombocite) pot avea consecințe asupra sănătății dumneavoastră și pot impune oprirea tratamentului?

DA / NU

Î

n cazul în care aveți reacții adverse puteți suna la medicul curant Dr Tel……………………………. sau la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale Adresa: Str. Aviator Sănătescu 48, Sector 1, București, Cod 011478, Tel: 021- 317.11.00; 021-317.11.01; 021-317.11.02; 021-317.11.04; 021-316.10.79; 0757.117.259. Fax:

021-316.34.97 Email: adr@anm.ro

Nume și prenume pacient …………..……………………….… Data Semnatură pacient …………..…………………………............

Nume și prenume medic …..………..…………………………. Data Semnatură medic …..………..………………………….............

Anexa nr. 2

Fișa Pacientului cu Pneumopatie Interstițială Difuză – Fenotip Fibrozant Progresiv