Omalizumabum

Omalizumab este un anticorp monoclonal umanizat, obținut prin recombinare ADN care se leagă în mod selectiv de imunoglobulina

• umană E (IgE) și previne legarea IgE de Fc
• RI (receptor IgE de mare afinitate) de bazofile și mastocite, reducând astfel cantitatea de

IgE libere, disponibilă pentru declanșarea cascadei alergice. Anticorpul este o kappa IgG1 care conține regiuni-cadru umane împreună cu regiuni complementare de anticorp sursă murinic care se leagă de IgE. Tratamentul subiecților atopici cu omalizumab a determinat

• scăderea numărului receptorilor Fc
• RI (fenomen de down-regulation) de pe suprafața bazofilelor.

Omalizumab inhibă inflamația mediată de IgE, fapt evidențiat de numărul redus de eozinofile din sânge și țesuturi și de mediatorii inflamatorii diminuați, inclusiv IL-4, IL-5 și IL-13, prin celule care aparțin sau nu sistemului imunitar înnăscut si adaptativ.

I. Indicații terapeutice:

• Adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste)

Omalizumab este indicat ca tratament adjuvant pentru îmbunătățirea controlului astmului bronșic la pacienții cu astm alergic sever persistent, care prezintă test cutanat pozitiv sau reactivitate in vitro la un alergen permanent din aer și care au funcția pulmonară redusă (FEV1<80%), precum si simptome frecvente in timpul zilei sau treziri bruste in timpul noptii si care au avut multiple exacerbari astmatice severe confirmate, in ciuda administrarii zilnice pe cale inhalatorie de doze mari de corticosteroizi și agoniști beta2 cu acțiune de lungă durată.

• Copii (cu vârsta între 6 și <12 ani)

Omalizumab este indicat ca tratament adjuvant pentru îmbunătățirea controlului astmului bronșic la pacienții cu astm alergic sever persistent, care prezintă test cutanat pozitiv sau reactivitate in vitro la un alergen permanent din aer și simptome frecvente în timpul zilei sau treziri bruște în timpul nopții și care au avut multiple exacerbări astmatice severe confirmate, în ciuda administrării zilnice pe cale inhalatorie de doze mari de corticosteroizi și agoniști beta2 cu acțiune de lungă durată.

II. Criterii de includere:

• adulti, adolescenți și copii de la vârsta de 6 ani
• diagnostic de astm sever, conform recomandarilor Strategiei Globale pentru Managementul și Prevenirea Astmului (GINA);
• alergie IgE mediată confirmată prin una din (inclusiv în antecedente):

a) test cutanat prick pozitiv la minimum un aeroalergen peren; b) IgE specifice prezente la minimum un aeroalergen peren (peste nivelul prag indicat de laborator);

• management al astmului optimizat de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă: a) tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (vezi tabel anexa 1), în asociere cu beta2 agonist cu durată lungă de acțiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă și aderență la tratament confirmată de medicul curant); b) managementul corect al comorbidităților (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau altor condiții (fumatul de țigarete);
• lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una din: a) control redus al simptomelor (scor ACT < 20 sau scor ACQ > 1,5) b) exacerbari frecvente (>/= 2/an) care necesita corticoseroizi orali sau exacerbari severe (>/= 1/an) care necesita spitalizare

III. Criterii de excludere:

Hipersensibilitate / intoleranță la omalizumab sau la unul din excipienți

IV. Tratament:

• Posologie:

Doza și frecventa administrarii adecvate de Omalizumab pentru aceste afecțiuni sunt stabilite in functie de cantitatea initiala de lgE (Ul/ml), determinata inainte de inceperea tratamentului și greutatea corporala (kg). Inainte de administrarea dozei initiale, pacientilor trebuie sa li se determine concentratia IgE prin orice determinare uzuala a lgE totale serice, pentru stabilirea dozei.

Este puțin probabil ca pacienții cu astm alergic, cu concentrația IgE inițială mai mică de 76 UI/ml să obțină beneficii terapeutice.

Înaintea inițierii terapiei, medicii care prescriu acest medicament trebuie să se asigure că pacienții adulți și adolescenți, cu valori ale concentrației IgE mai mici de 76 UI/ml și copii (cu vârsta de la 6 până la <12ani) cu valori ale concentratiei IgE mai mici de 200 UI/ml prezintă reactivitate certă (RAST) in vitro la un alergen permanent.

Pe baza acestor determinari, pentru fiecare administrare pot fi necesare 75 pâna la 600 mg de Omalizumab, administrate fractionat in 1 pana la 4 injectari.

Doza administrata și intervalul în funcție de masa corporala și de nivelul IgE serice totale sunt figurate in tabel (anexa 2).

Omalizumab nu trebuie administrat pacientilor care, inainte de inceperea tratamentului, prezinta valori ale concentratiei plasmatice de lgE sau ale greutatii corporale, exprimate in kilograme, in afara limitelor din tabelul de dozare.

Doza maxima recomandata este de 600 mg omalizumab la fiecare doua saptamani

• Mod de administrare :

Omalizumab se administreaza injectabil subcutanat. Omalizumab nu trebuie administrat pe cale intravenoasa sau intramusculara. omalizumab 300 mg seringă preumplută și toate concentrațiile de omalizumab in stilou injector preumplut nu sunt indicate utilizării de către pacienții cu vârsta <12 ani. Omalizumab 75 mg seringă preumplută și Omalizumab 150 mg seringă preumplută pot fi utilizate la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani cu astm alergic.

Dacă este nevoie de mai mult de o injecție pentru a obține doza necesară, injecțiile trebuie administrate în două sau mai multe locuri de injectare.

Pacienții fara antecedente cunoscute de anafilaxie iși pot autoadministra omalizumab sau medicamentul le poate fi administrat de un apartinator, incepand cu doza a patra, daca un medic stabilește ca acest lucru este adecvat. Pacientul sau apartinatorul trebuie sa fi fost instruit anterior cu privire la tehnica corecta de injectare și la recunoașterea primelor semne și simptome ale reacțiilor adverse grave.

• Durata:

Omalizumab se administrează inițial pe o durată de 16 săptămâni, urmată de o evaluare de către medicul curant pentru a stabili efectul tratamentului asupra controlului astmului (vezi monitorizare). În cazul unui efect favorabil, tratamentul se administrează indefinit, cu reevaluarea anuală a efectului și continuarea tratamentului la cei cu efect favorabil.

• Reactii adverse posibile :

În timpul studiilor clinice privind astmul alergic la adulti și adolescenti cu varsta de 12 ani și peste, cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost cefaleea și reactiile la locul injectarii, incluzand durere la locul injectarii, inflamatie, eritem și prurit. ln studiile clinice la copii cu varsta cuprinsa intre 6 și < de 12 ani, reactiile adverse cel mai frecvent raportate au inclus cefalee, pirexie și dureri în regiunea abdominala superioara. Majoritatea acestor reactii au avut o severitate ușoara sau moderata.

Raportarea reactiilor adverse: profesioniștii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare (https://adr.anm.ro).

V. Atentionari și precautii pentru utilizare

• Reactii alergice de tip 1

Daca apar alte reacții alergice grave sau o reacție anafilactica, administrarea omalizumab trebuie întrerupta imediat și trebuie inițiat tratament adecvat. Pacientii trebuie informati ca sunt posibile reactii de acest tip și, în cazul aparitiei reactiilor alergice, trebuie solicitata ingrijire medicala prompta.

• Boala serului

Boala serului și reacții asemănatoare bolii serului, care sunt reactii alergice de tip III întarziate, au fost observate la pacientii tratati cu anticorpi monoclonali umanizati, din care face parte omalizumab. De obicei, debutul a avut loc la 1-5 zile de la administrarea primei injectii sau a injectiilor ulterioare, și dupa un tratament de lunga durata. Simptomele care sugereaza boala serului includ artrita/artralgii, eruptii cutanate (urticarie sau alte forme), febra și limfadenopatie. Antihistaminicele și corticosteroizii pot fi utili pentru prevenirea sau tratarea acestei afectiuni, iar pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze orice simptome suspectate.

3.Sindromul Churg-Strauss și sindromul hipereozinofilic Rar, pacienții cu astm sever pot prezenta sindrom hipereozinofilic sistemic sau vasculita granulomatoasa eozinofilica alergica (Sindrom Churg-Strauss), ambele fiind de obicei tratate cu corticosteroizi cu administrare sistemica. tn cazuri rare, pacientii tratati cu medicamente antiasmatice, inclusiv omalizumab, pot prezenta sau dezvolta eozinofilie sistemica și vasculita. Aceste evenimente sunt frecvent asociate cu reducerea tratamentului cu corticosteroizi administrati oral.

La acești pacienti, medicul trebuie sa fie atent la aparitia eozinofiliei marcate, eruptiilor vasculitice, agravarea simptomelor pulmonare, anomaliilor sinusurilor paranazale,complicatiilor cardiace și/sau neuropatiei.

În toate cazurile severe ale tulburarilor sistemului imunitar mentionate mai sus trebuie avuta in vedere intreruperea administrarii omalizumab.

• Infestari parazitare (helminti) lgE pot fi implicate in raspunsul imunitar in cazul unor infestari helmintice. Este necesara prudenta la pacientii cu risc crescut de infestari helmintice, in special Tn cazul calatoriilor in zone in care infestarile helmintice sunt endemice. ln cazul in care pacientii nu raspund la tratamentul anti-helmintic recomandat, trebuie avuta în vedere intreruperea tratamentului cu omalizumab.

• Omalizumab nu a fost studiat la pacientii cu sindrom hiperimunoglobulinic E sau aspergiloza bronhopulmonara alergica sau pentru profilaxia reactiilor anafilactice, inclusiv a celor provocate de alergeni alimentari, dermatita atopica sau rinita alergica. Omalizumab nu este indicat pentru tratamentul acestor afectiuni.
• Tratamentul cu omalizumab nu a fost studiat la pacientii cu tulburari autoimune, conditii mediate de complexe imune sau cu insuficienta renala sau hepatica pre-existente. Se recomanda prudenta atunci cand omalizumab este administrat la aceste populatii de pacienti.
• Dupa inceperea tratamentului cu omalizumab, nu se recomanda intreruperea brusca a corticosteroizilor administrati sistemic sau inhalator. Reducerea dozei de corticosteroizi trebuie efectuata sub supravegherea directa a unui medic și poate fi necesar ca aceasta sa fie efectuata gradat.

VI. Monitorizarea tratamentului:

Evaluarea pacientului după 16 săptămâni de tratament printr-o evaluare globală a medicului specialist care se bazează pe (și se justifică prin) compararea următorilor parametri cu valorile preexistente tratamentului cu omalizumab:

• controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (anexele 3 și 4);
• frecvența exacerbărilor severe;
• spirometrii minim 3 pe an

Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca:

• răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menținerea funcției pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4 luni);
• răspuns parțial favorabil (cel puțin 1 criteriu de răspuns favorabil);
• răspuns nefavorabil sau agravare

Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienții cu răspuns favorabil (complet sau parțial) la 16 săptămâni de administrare de omalizumab.

Pentru pacienții care vor continua tratamentul peste 16 săptămâni evaluarea va fi anuală după aceleași criterii ca mai sus, cu decizia de a continua tratamentul în cazul în care se menține efectul favorabil inițial.

VII. Criterii pentru intreruperea tratamentului

Intreruperea tratamentului cu Omalizumab a) decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Omalizumab, contrar indicației medicale; b) decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Omalizumab în cazul intoleranței la tratament sau efectului insuficient sau absent.

VIII. Prescriptori

Medicamentul poate fi prescris de către medicii din specialitățile pneumologie, pneumologie pediatrica, pediatrie, alergologie și imunologie clinică.

Anexa 1 Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori GINA 2024

Adulți și adolescenți (> 12 ani)

Corticosteroid inhalator doză zilnică (mcg) (doza masurata)

                                    Mica               Medie                    Mare
Beclometazonă dipropionat           200-500            500-1000                 ≥1000
(pMDI,HFA, particule standard)
Beclometazonă dipropionat (pMDI     100-200            200-400                  ≥400
HFA, particule ultrafine)
Budesonidă (DPI sau pMDI, HFA       200-400            400-800                  ≥800
particule standard)
Ciclesonidă (pMDI, particule        80-160             >160-320                 ≥320
ultrafine HFA)
Fluticazonă furoat (DPI)                             100                        200
Fluticazonă propionat (DPI)         100-250            250-500                  ≥500
Fluticazonă propionat (pMDI,        100-250            250-500                  ≥500
particule standard HFA)
Mometazonă furoat (DPI)                            Depinde de produs, Vezi prospectul
Mometazonă furoat (pMDI,                          200-400                      >400
particule standard HFA)

Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani

Corticosteroid inhalator doză zilnică (mcg) (doza masurata)

                                    Mica               Medie                    Mare
Beclometazonă dipropionat           100-200            200-400                  ≥400
(pMDI,HFA, particule standard)
Beclometazonă dipropionat (pMDI     50-100             100-200                  ≥200
HFA, particule ultrafine)
Budesonidă (DPI sau pMDI, HFA       100-200            200-400                  ≥400
particule standard)
Budesonidă (nebulizator)            250-500            500-1000                 ≥1000
Ciclesonidă (pMDI, particule        80                 >80 -160                 ≥160
ultrafine HFA)
Fluticazonă furoat (DPI)                             50                         N/A
Fluticazonă propionat (DPI)         50-100             100-200                  ≥200
Fluticazonă propionat (pMDI,        50-100             100-200                  ≥200
particule standard HFA)
Mometazonă furoat (pMDI,                             100                        200
particule standard HFA)

Anexa 2

Doze folosite în funcție de masa corporală și de nivelul IgE serice totale determinate anterior începerii tratamentului:

• caractere normale pe fond alb - doza o dată la 4 săptămâni;

• caractere bold pe fond alb - doza o dată la 2 săptămâni;

• fond închis - nu se administrează.

Concentrație Greutate corporală (kg) inițială IgE

               > 20 - 25   > 25 - 30   > 30 - 40   > 40 - 50    > 50 - 60   > 60 - 70    > 70 - 80   > 80 - 90   > 90 - 125 > 125 - 150
(UI/ml)

> 30 - 100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300

> 100 - 200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600

> 200 - 300 150 150 225 300 300 450 450 450 600 375

> 300 - 400 225 225 300 450 450 450 600 600 450 525

> 400 - 500 225 300 450 450 600 600 375 375 525 600

> 500 - 600 300 300 450 600 600 375 450 450 600

> 600 - 700 300 225 450 600 375 450 450 525

> 700 - 800 225 225 300 375 450 450 525 600

> 800 - 900 225 225 300 375 450 525 600

> 900 - 1000 225 300 375 450 525 600

> 1000 - 1100 225 300 375 450 600

> 1100 - 1200 300 300 450 525 600

> 1200 - 1300 300 375 450 525

> 1300 - 1500 300 375 525 600

Anexa 3 Chestionar privind controlul asupra astmului (ACT™)-adulți și adolescenți

• În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceți la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la școală sau acasă?

Tot timpul Majoritatea timpului O parte din timp Puțin timp Niciodată

    1                         2                           3                                      4                          5
2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați avut dificultăți de respirație?

Mai mult de o data pe zi O dată pe zi De 3 - 6 ori pe săptămână O dată sau de două ori pe săptămână Deloc

            1                         2                         3                                     4                            5
3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-ați trezit în timpul nopții sau mai devreme decât de obicei
dimineața, din cauza simptomelor astmului dvs. (respirație șuierătoare, tuse, respirație dificilă, apăsare
sau durere în piept)?

4 sau mai multe nopți pe săptămână 2-3 nopți pe săptămână O dată pe săptămână O dată sau de două ori Deloc

                    1                                   2                          3                           4                     5
4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați utilizat medicația de criză, prin inhalator sau nebulizator?

De 3 sau mai multe ori pe zi De 1 sau 2 ori pe zi De 2 sau 3 ori pe săptămână O dată pe săptămână sau mai puțin Deloc

                1                         2                              3                                4                      5
5. Cum ați evalua controlul pe care l-ați avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?

Nu a fost controlat deloc Slab controlat Oarecum controlat Bine controlat Controlat pe deplin

1 2 3 4 5

Interpretare 25 - astm perfect controlat 20-24 – astm bine controlat 15-20 – astm parțial controlat <15 – astm necontrolat

Chestionar privind controlul astmului în copilărie pentru copii între 4 și 11 ani. (C-ACT)

• Cum stai cu astmul azi?

Foarte rău Rău Bine Foarte bine

     0                         1                              2                                            3
2. Cât de mult te supără când când alergi, faci gimnastică sau faci sport?

E o mare problemă,                          E o problemă                   E o mica problemă,                  Nu e o problemă
nu pot face ceea ce vreau                și nu îmi place                   dar e în regulă

          0                                         1                                        2                                      3
3. Tușești din cauza astmului?

Da, tot timpul Da, cea mai mare parte a timpului Da, câteodată Nu, niciodată

0 1 2 3

• Te trezești noaptea din cauza astmului?

Da, tot timpul Da, cea mai mare parte a timpului Da, câteodată Nu, niciodată

0 1 2 3

• În ultimele 4 săptămâni, în câte zile a avut copilul dumneavoastră simptome de astm în timpul zilei?

Niciuna            1-3 zile        4-10 zile            11-18 zile          19-24 zile              zilnic
    5                 4                 3                    2                 1                       0
6. În ultimele 4 săptămâni, în câte zile a respirat șuierător copilul dumneavoastră în timpul zilei din cauza astmului?

Niciuna            1-3 zile        4-10 zile            11-18 zile          19-24 zile            zilnic
    5                 4                 3                    2                  1                    0
7. În ultimele 4 săptămâni, în câte zile s-a trezit noaptea copilul dumneavoastră din cauza astmului?

Niciunul           1-3 zile           4-10 zile             11-18 zile             19-24 zile              zilnic
   5                  4                  3                      2                     1                       0

Interpretare:

25 - astm perfect controlat 20-24 – astm bine controlat 15-20 – astm parțial controlat <15 – astm necontrolat

Anexa 4 Asthma Control Questionnaire®(ACQ)

• În ultimele 7 zile, cât de des v-ați trezit, în medie, 0 Niciodată noaptea, din cauza astmului? 1 Rareori

2 De puține ori 3 De câteva ori 4 De multe ori 5 De foarte multe ori 6 Nu am putut să dorm din cauza astmului

• În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie, 0 Nu am avut simptome simptomele dvs. de astm, când v-ați trezit dimineața? 1 Simptome foarte slabe

2 Simptome slabe 3 Simptome moderate 4 Simptome destul de grave 5 Simptome grave 6 Simptome foarte grave

• În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă ați fost, în general, 0 Deloc limitat/ă în activitățile dvs. din cauza astmului? 1 Foarte puțin limitat/ă

2 Puțin limitat/ă 3 Moderat limitat/ă 4 Foarte limitat/ă 5 Extrem de limitat/ă 6 Total limitat/ă

• În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer ați simțit, în 0 Deloc general, din cauza astmului? 1 Foarte puțină

2 Puțină 3 Moderată 4 Destul de multă 5 Multă 6 Foarte multă

• În ultimele 7 zile, cât timp ați avut, în general, un 0 Niciodată hârâit în piept? 1 Rareori

2 Puțin timp 3 O perioadă moderată de timp 4 Mult timp 5 Cea mai mare parte din timp 6 Tot timpul

• În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalații cu 0 Deloc bronhodilatator cu acțiune pe termen scurt (ex. 1 1-2 pufuri/inhalații în cele mai multe zile Ventolin/Bricanyl) ați folosit, în medie, în fiecare zi? 2 3-4 pufuri/inhalații în cele mai multe zile (Dacă nu sunteți sigur/ă cum să răspundeți la această 3 5-8 pufuri/inhalații în cele mai multe zile întrebare, vă rugăm să cereți ajutor) 4 9-12 pufuri/inhalații în cele mai multe zile

5 13-16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 6 Mai mult de 16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile

Interpretare 0.0 - 0.75 – total controlat 0.75 - 1.5 – parțial controlat >1.5 – necontrolat”