Palivizumabum

Infecțiile cu virus respirator sincițial (VRS) reprezintă o cauză importantă de morbiditate în copilărie, fiind principala cauză de spitalizare a copiilor cu vârsta sub 5 ani, categoria de copii cu risc major de infecţii severe fiind a celor cu vârste între 2 şi 6 luni. De asemenea, infecţiile cu VRS - bronşiolita, traheobronşita, pneumonia, otita, sinuzita, rinita şi crupul - reprezintă o cauză importantă de morbiditate şi prin complicaţiile pe termen scurt (insuficienţă cardiacă, respiratorie, apnee, SIDS) şi lung (wheezing recurent, astm bronşic, anomalii ale funcţiei pulmonare, hiperreactivitate bronşică).

Există câteva categorii de copii cu risc crescut de a prezenta forme severe ale infecţiilor cu VRS, cu incidenţă crescută a complicaţiilor, frecvenţă şi durată prelungită de spitalizare: foştii prematuri (datorită transferului matern redus de *anticorpi şi dezvoltării bronhopulmonare insuficiente), copiii cu boală pulmonară cronică (BPC - displazie bronhopulmonară), fibroză chistică, cu anomalii congenitale ale tractului respirator, cei cu anomalii cardiace congenitale semnificative hemodinamic (cu impact asupra funcţionalităţii miocardice şi asupra circulaţiei pulmonare) - şi cei cu sindroame congenitale sau dobândite de imunodeficienţă. Rata mortalităţii asociate infecţiilor cu VRS poate atinge 10% în cazul grupelor de copii cu risc. De asemenea, virusul respirator sinciţial determină frecvent infecţii nosocomiale virale în secţiile de neonatologie și pediatrie.

Palivizumab este un produs farmaceutic umanizat de origine murină, obţinut prin tehnici de recombinare, care conţine anticorpi monoclonali de tip imunoglobulină G1, indicat pentru imunizarea pasivă împotriva VRS pentru prevenirea infecțiilor severe ale tractului respirator inferior care necesită spitalizare, determinate VRS la copii cu risc crescut de îmbolnăvire cu VRS.

I. Indicații și criterii de includere

Infecția cu VRS este o infecție sezonieră, cu incidență maximă a îmbolnăvirilor în perioada octombrie-martie iar calendarul de imunizare trebuie să țină cont de această sezonalitate precum si de recomandarea de administrare a primei doze inaintea inceperii sezonului VRS. Ca atare, administrarea palivizumab trebuie să se facă in perioada septembrie-martie (un numar maxim de 5 administrari la interval de 4 saptamani/sezon) exceptând situațiile în care este raportată si comunicata de catre Ministerul Sanatatii, la nivel național, o schimbare de sezonalitate a infecțiilor cu VRS.

Categoriile de copii cu risc crescut pentru infecțiile cu VRS eligibili pentru administrarea de palivizumab:

• prematuri născuţi la 35 săptămâni de gestaţie sau mai puţin şi cu vârstă mai mică de 6 luni la începutul sezonului de îmbolnăvire cu VRS
• copii cu vârsta mai mica de 2 ani la debutul sezonului de infecţii cu VRS si care au necesita tratament pentru displazie bronhopulmonara in ultimele 6 luni
• copii cu vârsta mai mica de 2 ani la debutul sezonului de infecţii cu VRS cu MCC semnificative hemodinamic:
• boli cardiace congenitale cu flux sangvin pulmonar crescut care necesită terapie pentru controlul hipertensiunii pulmonare: intervenție chirurgicală, terapie intensivă sau terapie farmacologică

• boli cardiace congenitale cianogene
• boli cardiace congenitale cu congestie venoasă pulmonară (valvulopatii aortice sau mitrale, disfuncții ventriculare stângi, cord triatriatum, obstrucții ale venelor pulmonare)
• boli cardiace cu hipertensiune pulmonară
• boli cardiace congenitale asociate cu patologie pulmonară congenitală
• malformații cardiace complexe cu prognostic vital bun (cu soluție terapeutică farmacologică, chirurgicală sau/și intervențională).

• copiii cu vârsta sub 1 an la debutul sezonului de infecţii cu VRS cu:
• sindroame de imunodeficienţă congenitală sau dobândită
• boli neuromusculare congenitale
• anomalii congenitale ale căilor respiratorii superioare şi/sau inferioare
• fibroză chistică.

I. Contraindicații

• reacție anafilactică confirmată la o doză anterioară de palivizumab
• reacție anafilactică anterioară confirmată la orice componentă a palivizumab: histidină, glicină, manitol (E412), apă pentru preparate injectabile
• reacție anafilactică anterioară confirmată la alt tip de anticorpi monoclonali umanizați.

II. Precauții

• Palivizumab se va administra cu prudență pacienților cu trombocitopenie sau cu tulburări de coagulare.
• Afecțiunile febrile ușoare precum infecțiile de tract respirator superior nu sunt, de obicei, motiv de amânare a imunizării cu palivizumab.
• Se recomandă amânarea administrării de palivizumab la copiii cu infecții acute moderate sau severe sau afecţiuni febrile în afara situaţiilor în care, după opinia medicului, întreruperea imunizării cu palivizumab presupune un risc mai mare
• Palivizumab poate interfera cu testele imune de diagnostic ale infecției cu VRS precum unele din testele antigenice

III. Administrarea palivizumab

• administrarea de palivizumab se face după informarea corectă a părinților privind rolul acestei imunizări, schema de imunizare, posibilele reacții adverse dar și măsurile de precauție care trebuie respectate în continuare pentru prevenirea infecțiilor cu VRS
• înainte de administrarea palivizumab medicul trebuie să verifice respectarea regulilor privind stocarea și transportul medicamentului (la 2-8°C, fără congelare)
• doza recomandată este de 15 mg/kgc, doza in mg si respectiv ml se calculează astfel:
• Doza de administrat in mg = Greutatea în kg X 15 mg
• Doza de administrat in ml = Greutatea în kg X 0,15 (concentrația flacoanelor fiind de 100 mg / ml)
• se administrează maxim 5 astfel de doze la interval de 4 săptămâni (25-30 de zile) pe durata sezonului VRS
• prima doză ar trebui administrată înainte începerii sezonului VRS
• administrarea se face strict intramuscular
• dacă doza totală de administrat depășește 1 ml aceasta trebuie divizată și administrată în 2 injecții

• administrarea palivizumab trebuie efectuată în siguranță, în cabinete medicale unde există posibilitatea tratării de urgență a reacțiilor anafilactice
• în cazul prematurilor eligibili, administrarea se face astfel:
• Pentru prematurii nascuti in timpul sezonului de infecții VRS (lunile octombrie – martie) se recomandă administrarea primei doze de palivizumab cu 3-5 zile înainte de externare si in functie de disponibilitatea medicamentului in spital aceasta permitand obţinerea unui titru de anticorpi eficace pentru protecţia împotriva infecţiei cu VRS; In absenta administrării primei doze in spital, acesta se va prescrie in ambulator, imediat după externare, in baza scrisorii medicale emise la externarea pacientului din spital si se va administra cat mai rapid posibil;
• Pentru prematurii născuți in afara sezonului de infecții VRS (lunile aprilie – septembrie) tratamentul se va prescrie in ambulator, in baza scrisorii medicale emise la externarea pacientului din spital, iar prima doza, in functie de luna nasterii copilului, se va administra fie inaintea inceperii sezonului VRS (luna septembrie) fie la debutul sezonului VRS (luna octombrie)
• pentru a reduce riscul de re-internare în cazul copiilor eligibili pentru imunizarea cu palivizumab și care sunt spitalizați pentru infecții cu VRS se recomandă continuarea administrării la interval de 4 saptamani a dozelor de palivizumab pe durata sezonului VRS, dar fara a depasi numarul maxim de 5 administrari/sezon în cazul copiilor cu malformații caradice care suferă intervenții chirugicale cardio-vasculare sau by- pass cardiac se recomandă ca o doză de palivizumab de 15 mg/kg să fie administrată post operator, imediat după ce copiii sunt stabilizați, pentru a asigura concentrații plasmatice adecvate de palivizumab; pe parcursul perioadei rămase din sezonul VRS dozele ulterioare trebuie administrate la interval de 4 saptamani copiilor care continuă să aibă un risc crescut de infecții cu VSR conform punctului 3 din cap. I, dar fara a depasi numarul maxim de 5 administrari/sezon.

IV. Monitorizare

• Tratamentul cu palivizumab nu necesită monitorizare prin investigații de laborator.
• În caz de supradozaj se recomandă monitorizarea pacientului pentru observarea oricăror semne sau simptome ale unor reacții sau efecte adverse și instituirea imediată a tratamentului simptomatic adecvat.

V. Reacții adverse

Orice reacție adversă sesizată la administrarea de palivizumab trebuie raportată conform legislației în vigoare.

Reacțiile adverse apar în circa 10% din cazuri, cu circa 1% mai mult față de loturile control cu placebo din studii; cele mai frecvent raportate reacții adverse sunt febra, durerea la locul injecției și erupții cutanate. Au fost însă raportate și reacții alergice precum și reacții de tip anafilactic. Au mai fost raportate, rar, și creșteri tranzitorii ale AST, ALT, teste funcționale hepatice anormale, leucopenie, wheezing, rinită, diaree, vărsături, agitație, somnolență, eczemă.

VI. Prescriptori

a) Recomandarea imunoprofilaxiei cu palivizumab se face de catre medicii din specialitatile neonatologie, pediatrie, cardiologie pediatrică, pneumologie pediatrică, chirurgie cardio- vasculară pediatrică, boli infecțioase pediatrie, neurologie pediatrica, în funcție de patologia asociata (conform pct 1-4 de la cap I) b) Tratamentul se initiaza, prin emiterea primei prescriptii medicale: b.1) la externarea din spital, de catre medicul de specialitate din sectia care externeaza pacientul, in baza recomandarii prevazuta la pct.a) si mentionata in foaia de observatie Sau b.2) in ambulator, de medicii din specialitatile mentionate la pct. a) , urmare a consultatiei proprii sau a scrisorii medicale emisa la externarea pacientului din spital, in care este specificata in clar recomandarea de imunoprofilaxie cu Palivizumab, Sau b.3) de catre medicul de familie in baza scrisorii medicale emisa la externarea pacientului din spital, in care se este specificata in clar recomandarea de imunoprofilaxie cu Palivizumab, c) Tratamentul se continua in ambulator, pe durata sezonului VRS, dar nu mai mult de 5 administrari/sezon de catre medicii din specialitatile mentionate la pct.a) sau de catre medicul de familie in dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.”

DCI TERIPARATIDUM

I.Criterii de includere în tratamentul cu Teriparatidum

Tratamentul cu Teriparatidum poate fi iniţiat şi menţinut pe o perioadă de maxim 24 de luni la femei în postmenopauză sau bărbați peste 50 de ani care se încadrează în una din următoarele situații:

• Pacienții cu risc foarte crescut de fractură, conform stratificarii actuale a acestui risc, metoda actuală de selectare a pacienților pentru intervenția terapeutică - (vezi si Protocol terapeutic corespunzător – Osteoporoza). Aceștia prezintă cel puțin una din următoarele:
• fractură de fragilitate în ultimele 12 luni
• fracturi multiple osteoporotice
• fracturi de fragilitate la cel putin 12 luni de la initierea unui tratament antiresorbtiv antiosteoporotic
• fracturi de fragilitate în timp ce primesc medicamente care cauzeazã leziuni scheletice, cum ar fi corticosteroizii pe termen lung
• scor T mai mic sau egal cu -3 DS (la nivelul coloanei lombare, sold total sau colul femural; treimea distala a radiusului poate fi luata in calcul in cazuri selectate, cand evaluarea densitometrica a regiunilor menționate nu este posibila sau este alterata major)
• probabilitate foarte mare de fracturã in urma evaluarii prin FRAX® (instrument de

    evaluare         a          riscului         de       fracturã       accesat          pe
                 https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=ro                     sau
                   https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/charts/Chart_RO_ost_wom_bmd.p
                   df).
        Pentru România stratificarea riscului de fractură calculat prin FRAX conform
ghidului european este redat in anexa 1.

• Pacienții cu risc crescut de fractură, care au primit tratament cu BP, în condiţiile lipsei de răspuns la tratament antiresorbtiv.

2.1. Riscul crescut de fractură se definește conform stratificarii actuale a acestui risc, metoda actuală de selectare a pacienților pentru intervenția terapeutică (vezi si Protocol terapeutic corespunzător – Osteoporoza) la pacienții care au oricare din următoarele:

• fractură de fragilitate in antecedente
• scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS
• scor T intre -1 și -2,5 DS și probabilitate mare de fractura prin calcularea

FRAX-ului(vezi anexa 1)

2.2. Lipsa de răspuns la tratamentul antiresorbtiv este definită ca pierderea de masă osoasă de cel puțin 5% la coloana vertebrală lombară și respectiv 4% la nivelul colului femural documentată prin evaluări seriate DXA* ale densității minerale osoase (pierderi mai mari decât LSC –least significant changes – modificările minime semnificative pe situsurile scheletale respective)

*) examenul DXA trebuie efectuat la acelaşi aparat, la interval de un an.

• Pacienții cu risc crescut de fractură la care tratamentul antiresorbtiv este contraindicat sau necesită a fi întrerupt datorită reacţiilor adverse. Pentru definiția riscului crescut de fractură vezi punctul 2.

Anexa 1

PROBABILITATE FOARTE

PROBABILITATE CRESCUTĂ DE CRESCUTĂ DE FRACTURĂ FRACTURĂBAZATĂ PE FRAX BAZATĂ PE FRAX (riscul calculat pentru fractura majoră osteoporotică este mai mare sau egal cu (riscul calculat pentru fractura

Categoria   valoarea categoriei de vârstă)                       majoră osteoporotică este mai mare
de vârstă                                                        sau egal cu valoarea categoriei de
(ani)                                                            vârstă)
50-54                                                     5,8                                       7
55-60                                                     7,1                                     8,5
60-64                                                     8,7                                    10,5
65-69                                                     10                                      12
70-74                                                     12                                     14,4
75-79                                                     13                                     15,6
80-84                                                     14                                     16,8
peste 85                                                  12                                     14,4

II. Criterii de excludere din tratamentul cu Teriparatidum

• Pacienţi trataţi cu Teriparatidum pe durata de 24 luni; se utilizează o singură dată în viaţă.

• Lipsa de răspuns la tratamentul cu Teriparatidum definită prin:
• apariţia unei fracturi de fragilitate după minim 12 luni de la iniţierea tratamentului;
• pierderea de masă osoasă de cel puțin 5% la coloana vertebrală lombară și respectiv 4% la nivelul colului femural documentată prin evaluări seriate DXA* (la acelaşi aparat, în acelaşi loc) măsurat la minim 12 luni de la iniţierea terapiei.

• Pacienţi non-complianţi la tratament cu Teriparatidum (discontinuităţi ale terapiei nejustificate medical)

• Pacienţi cu contraindicaţii conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP), respectiv:
• copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) sau la adulţi tineri cu cartilaje epifizare deschise;
• hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
• sarcina şi alăptarea;
• hipercalcemie preexistentă;

• hiperparatiroidismul;
• insuficienţă renală severă;
• boli osoase metabolice (incluzând hiperparatiroidismul şi boala osoasă Paget), altele decât osteoporoza primară sau osteoporoza indusă de tratamentul cu glucocorticoizi;
• creşteri inexplicabile ale fosfatazei alcaline;
• radioterapie scheletală anterioară sau radioterapie prin implant;
• pacienţii cu tumori maligne osoase sau metastaze osoase.

III. Medici prescriptori :

Intierea si continuarea tratamentului se efectueaza de catre medicii cu specialitatea endocrinologie.

IV. Alte recomandări:

• Pentru iniţierea terapiei, medicul curant trebuie să corecteze deficitul de vitamina D posibil asociat;
• Programe de educare a populaţiei privind boala, importanţa terapiei, costurilor şi necesităţii complianţei etc.
• Trebuie minimizaţi factorii ce cresc riscul de cădere: deficit vizual, boli neurologice, medicaţie psihotropă, malnutriţie, deshidratare, incontinenţă urinară cu micţiuni imperioase, covoraşe şi încălţări alunecoase, iluminare insuficientă a locuinţei, obstacole pe căile de deplasare în locuinţă, fumatul, consumul de alcool.

V. MONITORIZARE

• Documente/investigaţii obligatorii la INIŢIEREA tratamentului:
• Raportul complet al evaluării clinice efectuată de medicul specialist endocrinolog;
• DXA coloană şi/sau DXA şold. În condiţiile imposibilităţii măsurării BMD la nivelul coloanei lombare şi şoldului, se va efectua DXA antebraţ (33% radius);
• Imagistica – pentru documentarea diagnosticului de fractură vertebrală (radiografie simplă, morfometrie vertebrală pe scanare DXA, RMN, CT);
• Documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale;
• Tratament anterior pentru osteoporoză dacă este cazul;
• Examene de laborator pentru diagnosticul pozitiv de osteoporoză severă şi excluderea unor cauze secundare (valori teste biochimie funcţie de metoda laborator):
• fosfatază alcalină;
• calcemie;
• PTH;
• 25OH vitamina D;
• TSH, fT4;
• osteocalcina şi cross-laps.

• Reevaluare la 12, respectiv 24 luni:
• Raport complet, care să conţină examen clinic, inclusiv chestionare calitatea vieţii;
• Evaluare morfometrică (prin aceeaşi metodă ca şi prima dată);
• DXA coloană şi/sau DXA şold sau antebraţ (33% radius);
• Evaluare biochimică:

• fosfatază alcalină;
• calcemie;
• 25OH vitamina D;
• osteocalcină, cross-laps.

NOTA:

• Medicul care prescrie va face evaluare periodică clinică şi biochimică la 3, 6, 9 luni în funcţie de caz, cu supravegherea toleranţei terapiei şi asigurarea complianţei, pacientul trebuind să prezinte pen-urile folosite, dovadă a complianţei la tratament.
• Medicul curant are obligaţia de a întrerupe tratamentul la pacienţi dacă:
• identifică criterii de excludere;
• au dezvoltat reacţie adversă, eveniment ce împiedică eventuala continuare a tratamentului;
• în caz de necomplianţă a tratamentului.”