I. INDICAŢIE:
- Mielomul Multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE
- În asociere cu bortezomib şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu recidivant şi/sau refractar, cărora li s-au administrat cel puţin două scheme anterioare de tratament, incluzând bortezomib şi o substanţă imunomodulatoare.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- Sarcina şi alăptarea.
- Infecţii active netratate
IV. TRATAMENT
Tratamentul cu panobinostat trebuie iniţiat sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolilor hematologice.
Doze şi mod de administrare
Mod de administrare:
- pe cale orală, o dată pe zi, numai în zilele programate, la aceeaşi oră a zilei.
- capsulele trebuie înghiţite întregi, cu apă, cu sau fără alimente şi nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate.
- dacă se omite o doză, aceasta poate fi luată până la 12 ore de la ora programată pentru administrarea dozei.
- dacă apar vărsături, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza următoare uzuală prescrisă.
Doze recomandate:
- Panobinostat
- doza iniţială recomandată de panobinostat este de 20 mg, administrată oral, o dată pe zi, în zilele 1, 3, 5, 8, 10 şi 12 ale unui ciclu de 21 zile.
- pacienţii trebuie trataţi iniţial timp de opt cicluri.
- la pacienţii care obţin beneficii clinice tratamentul se continuă cu alte opt cicluri suplimentare
- durata totală a tratamentului este de până la 16 cicluri (48 săptămâni).
- Bortezomib
- doza recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/m2, administrată injectabil
- Dexametazona
- doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg, administrată pe cale orală, după masă.
- Panobinostat este administrat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă, conform
Tabelelor 1 şi 2.
Trebuie consultate informaţiile privind prescrierea bortezomibului şi dexametazonei înainte de începerea tratamentului combinat, indiferent dacă este necesară scăderea dozei sau nu.
Tabelul 1 Schema de dozare recomandată a panobinosat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă (ciclurile 1 - 8)
Ciclurile 1 - 8 Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3
(cicluri cu durata de 3 Zilele Zilele
săptămâni)
Panobinostat 1 3 5 8 10 12 Perioadă de
pauză
Bortezomib 1 4 8 11 Perioadă de
pauză
Dexametazonă 1 2 4 5 8 9 11 12 Perioadă de
pauzăTabelul 2 Schema de dozare recomandată a panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă (ciclurile 9
- 16)
Ciclurile 9 - 16 Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3
(cicluri cu durata de 3 Zilele Zilele
săptămâni)
Panobinostat 1 3 5 8 10 12 Perioadă de
pauză
Bortezomib 1 8 Perioadă de
pauză
Dexametazonă 1 2 8 9 Perioadă de
pauzăModificarea dozelor.
- Modificarea dozei şi/sau schemei de tratament se face în funcţie de tolerabilitatea individuală.
- Dacă este necesară scăderea dozei, doza de panobinostat trebuie scăzută treptat, cu câte
5 mg (şi anume, de la 20 mg la 15 mg sau de la 15 mg la 10 mg). Doza nu trebuie scăzută sub 10 mg şi trebuie menţinută aceeaşi schemă de tratament (ciclu de tratament cu durata de 3 săptămâni).
- Trombocitopenie
- Numărul trombocitelor trebuie monitorizat înaintea administrării fiecărei doze de bortezomib, respectiv în zilele 1, 4, 8 şi 11 ale ciclurilor 1 - 8 (vezi Tabelul 1), şi în zilele
1 şi 8 ale ciclurilor 9 - 16 (vezi Tabelul 2).
- Dacă pacienţii prezintă trombocitopenie, pot fi necesare întreruperea temporară a administrării panobinostatului şi scăderea dozei ulterioare (vezi Tabelul 3).
- La pacienţii cu un număr al trombocitelor de < 50 x 109/l (complicată cu hemoragie) sau <
25 x 109/l, tratamentul cu panobinostat trebuie întrerupt şi reluat la o doză scăzută atunci
când numărul trombocitelor revine la > 50 x 109/l. Numărul de trombocite se monitorizează de minimum două ori pe săptămână până ajunge la valori > 50 x 109/l.
- Pot fi necesare transfuzii cu trombocite, dacă acest lucru este clinic indicat.
- Poate fi avută în vedere oprirea definitivă a tratamentului dacă trombocitopenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor tratamentului şi/sau dacă pacientul necesită transfuzii repetate de trombocite.
- Suplimentar, poate fi avută în vedere ajustarea dozei de bortezomib.
Tabelul 3 Modificări recomandate ale dozei în cazul trombocitopeniei
Gradul Modificarea Doza de panobinostat la Modificarea Doza de bortezomib la revenirea
trombocitopeniei în dozei iniţiale de revenirea la dozei iniţiale de la trombocitopenie de grad 2
ziua tratamentului panobinostat trombocitopenie de grad bortezomib (≥ 50 x 109/l)
2 1 doză omisă Mai mult de 1
(≥ 50 x 109/l) doză omisă
Gradul 3 Se omite doza Se reia la doză scăzută Se omite doza Se reia la Se reia la doză
Număr de aceeaşi doză scăzută
trombocite < 50 x
109/l cu hemoragie
Număr de Se omite doza Se reia la doză scăzută Se omite doza Se reia la Se reia la doză
trombocite gradul 4 aceeaşi doză scăzută
< 25 x 109/l- Toxicitate gastro-intestinală
- Toxicitatea gastro-intestinală este foarte frecventă la pacienţii trataţi cu panobinostat.
- Pacienţii care prezintă diaree şi greaţă sau vărsături pot necesita temporar întreruperea administrării dozelor sau scăderea dozelor conform detaliilor din Tabelul 4.
- La primele semne de crampe abdominale, scaune moi sau la instalarea diareei, se recomandă ca pacientului să i se administreze un medicament antidiareic (de exemplu loperamidă).
- În cazul diareei de gradul 3 sau vărsături de gradul 3 sau 4, în ciuda administrării unui medicament antiemetic, administrarea panobinostatului trebuie întreruptă temporar şi reluată la o doză scăzută la revenirea la gradul 1.
- Antiemetice profilactice trebuie administrate la latitudinea medicului şi în conformitate cu practica medicală locală.
Tabelul 4 Modificări recomandate ale dozelor în cazul toxicităţii gastro-intestinale
Reacţie Grad în ziua Modificarea Doza de Modificarea Doza de bortezomib la
adversă la tratamentului dozei iniţiale de panobinostat dozei iniţiale de revenirea la < gradul 1
medicamen panobinostat la revenirea la bortezomib
t < gradul 1
Diaree Gradul 2 în ciuda Se omite doza Se reia la Se omite doza Se reia la doză scăzută sau se
administrării unui aceeaşi doză modifică la administrarea o
medicament dată pe săptămână
antidiareic
Gradul 3 în ciuda Se omite doza Se reia la doză Se omite doza Se reia la doză scăzută sau la
administrării unui scăzută aceeaşi doză, dar cu o
antidiareic frecvenţă de o dată pe
săptămânăGradul 4 în ciuda Se opreşte Se opreşte administrării unui tratamentul tratamentul medicament definitiv. definitiv. antidiareic
- Neutropenie
- Neutropenia poate necesita scăderea temporară sau permanentă a dozei (Tabelul 5).
- În cazul neutropeniei de gradul 3 sau 4 trebuie avută în vedere utilizarea factorilor de creştere (de exemplu G-CSF).
- Dacă neutropenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor dozei şi/sau în ciuda adăugării terapiei cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare şi/sau în cazul infecţiilor secundare severe, se poate avea în vedere întreruperea tratamentului.
Tabelul 5 Modificări recomandate ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei
Gradul neutropeniei în Modificarea dozei Doza de panobinostat la Modificarea Doza de bortezomib la
ziua tratamentului iniţiale de revenirea la neutropenie dozei iniţiale revenirea la neutropenie de
panobinostat de grad 2 de bortezomib grad 2
(< 1,5 - 1,0 x 109/l) (< 1,5 - 1,0 x 109/l)
Neutropenie gradul 3 Se omite doza Se reia la aceeaşi doză Se omite doza Se reia la aceeaşi doză
(< 1,0 - 0,5 x 109/l)
Neutropenie gradul 4 Se omite doza Se reia la doză scăzută Se omite doza Se reia la aceeaşi doză
(< 0,5 x 109/l) sau
neutropenie febrilă (<
1,0 x 109/l şi febră ≥
38,5° C)- Insuficienţa hepatică
- Insuficienţa hepatică uşoară - administrarea panobinostatului trebuie să înceapă cu o doză scăzută de 15 mg în timpul primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 15 mg la 20 mg în funcţie de tolerabilitatea pacientului.
- Insuficienţa hepatică moderată - tratamentul cu panobinostat trebuie iniţiat la o doză scăzută de 10 mg pe durata primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere o creştere a dozei de la 10 mg la 15 mg în funcţie de gradul de tolerabilitate al fiecărui pacient; frecvenţa monitorizării acestor pacienţi trebuie crescută pe durata tratamentului cu panobinostat, mai ales în timpul perioadei de creşterea dozei.
- Panobinostat nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă din cauza lipsei experienţei şi a datelor de siguranţă la această populaţie.
Tabelul 6 Modificări recomandate ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Gradul Nivelul Valori Modificarea dozei iniţiale de panobinostat Modificarea dozei iniţiale de
insuficienţei bilirubinei SGOT bortezomib
hepatice*) (AST)
Uşoară ≤1,0 x LNS > LNS Se scade doza de panobinostat la 15 mg în Nu există
> 1,0 x LNS şi Oricare primul ciclu de tratament. Se are în vedere
≤ 1,5 x LNS creşterea dozei până la 20 mg în cadrul
ciclurilor ulterioare în funcţie de tolerabilitatea
pacientului.
Moderată > 1,5 x LNS şi Oricare Se scade doza de panobinostat până la 10 mg Se scade doza de bortezomib
≤ 3,0 x LNS în primul ciclu de tratament. Se are în vedere până la 0,7 mg/m2 în primulcreşterea dozei până la 15 mg în cadrul ciclu de tratament. Se are în ciclurilor ulterioare în funcţie de tolerabilitatea vedere creşterea dozei până la pacientului. 1,0 g/m2 sau reducerea ulterioară a dozei până la 0,5 mg/m2 în cadrul ciclurilor ulterioare în funcţie de tolerabilitatea pacientului.
SGOT = transaminază glutamică oxaloacetică AST = aspartat aminotransferază LNS = limita normală superioară *) Pe baza clasificării NCI - CTEP
- Prelungirea intervalului QTc
- În cazul apariţiei unui interval QT lung anterior iniţierii tratamentului cu panobinostat (QTcF > 480 msec la momentul iniţial), iniţierea tratamentului trebuie întârziată până când valoarea medie QTcF predozare revine la < 480 msec; suplimentar, orice valori anormale ale potasiului, magneziului sau fosforului plasmatic trebuie corectate înaintea iniţierii terapiei cu panobinostat.
- În cazul apariţiei prelungirii intervalului QT în timpul tratamentului:
- Doza trebuie omisă dacă QTcF este > 480 msec sau peste 60 msec faţă de valoarea iniţială.
- Dacă prelungirea intervalului QT este remediată într-o perioadă de 7 zile, se va relua tratamentul la doza iniţială la prima apariţie sau la o doză scăzută dacă prelungirea intervalului QT este recurentă.
- Dacă prelungirea intervalului QT nu este remediată într-o perioadă de 7 zile, tratamentul trebuie întrerupt.
- Dacă orice valoare a intervalului QTcF este peste 500 msec, terapia cu panobinostat trebuie oprită definitiv.
Alte reacţii adverse la medicament.
- Pentru pacienţii care prezintă reacţii adverse severe la medicament, altele decât trombocitopenia, toxicitatea gastro-intestinală, neutropenia sau prelungirea intervalului
QTc, recomandarea este următoarea:
- recurenţa toxicităţii de gradul 2 CTC sau gradele 3 şi 4 CTC - se omite doza până la revenirea la gradul < 1 CTC şi se reia tratamentul la o doză scăzută.
- recurenţa toxicităţii de gradul 3 sau 4 CTC - o scădere ulterioară a dozei poate fi avută în vedere odată ce reacţia adversă s-a remediat şi a revenit la gradul < 1 CTC.
- Vârstnici
- La pacienţii cu vârsta de peste 75 ani, poate fi avută în vedere o ajustare a dozelor iniţiale ale componentelor schemei combinate, în funcţie de starea generală a pacientului şi de bolile concomitente: o Tratamentul cu panobinostat poate fi început la o doză de 15 mg şi, dacă este tolerat în primul ciclu, doza poate fi crescută la 20 mg în al doilea ciclu. o Tratamentul cu bortezomib poate fi început la o doză de 1,3 mg/m 2 o dată pe săptămână, în zilele 1 şi 8, şi o Tratamentul cu dexametazonă la doza de 20 mg în zilele 1 şi 8. o Inhibitori potenţi ai CYP3A4
- La pacienţii care iau concomitent medicamente care sunt inhibitori potenţi ai CYP3A şi/sau Pgp (ex: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, posaconazol şi nefazodon), doza de panobinostat trebuie scăzută la 10 mg.
- Dacă este necesară administrarea continuă a unui inhibitor potent al CYP3A4, poate fi avută în vedere o creştere a dozei de la 10 la 15 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcţie de tolerabilitatea pacientului.
- La pacienţii cu insuficienţă hepatică cărora li se administrează concomitent medicamente care sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie evitată administrarea tratamentului cu panobinostat din cauza lipsei experienţei şi datelor de siguranţă la această grupă de pacienţi.
- Nu trebuie începută administrarea inhibitorilor CYP3A la pacienţii cărora li s-a administrat deja o doză scăzută de panobinostat din cauza reacţiilor adverse.
- Dacă nu se poate evita administrarea, pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi poate fi avută în vedere scăderea în continuare a dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului, după cum este indicat clinic.
Monitorizarea tratamentului
- Hemoleucogramă
- Hemoleucogramă completă înainte de iniţierea tratamentului cu panobinostat; numărul iniţial de trombocite trebuie să fie ≥ 100 x 109/l, iar numărul absolut iniţial de neutrofile (NAN) ≥ 1,0 x 109/l.
- Hemoleucograma trebuie efectuată frecvent în timpul tratamentului, înainte de fiecare injecţie cu bortezomib (în zilele 1, 4, 8 şi 11 ale ciclurilor 1 - 8 şi în zilele 1 şi 8 ale ciclurilor 9 - 16), mai ales în cazurile de trombocitopenie.
- Anterior iniţierii oricărui ciclu de tratament cu panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă, numărul de trombocite trebuie să fie cel puţin ≥ 100 x 109/l.
- Trebuie avută în vedere efectuarea unor hemoleucograme suplimentare în timpul
"perioadei de pauză" - de exemplu în zilele 15 şi/sau 18, mai ales la pacienţii > 65 ani şi la pacienţii cu număr iniţial de trombocite situat sub 150 x 109/l.
- EKG
- Deoarece panobinostat poate creşte intervalul QTc, trebuie efectuat un EKG înainte de începerea tratamentului şi repetat periodic, înainte de fiecare ciclu de tratament.
- Valoarea QTcF trebuie să fie < 480 msec înainte de iniţierea tratamentului cu panobinostat.
- Electroliţi
- Valorile electroliţilor, mai ales potasiu, magneziu şi fosfor, trebuie măsurate la momentul iniţial şi monitorizate periodic conform indicaţiilor clinice, mai ales la pacienţii cu diaree.
- Valorile anormale trebuie corectate conform indicaţiilor clinice.
- Teste ale funcţiei hepatice
- Funcţia hepatică trebuie monitorizată anterior tratamentului şi, regulat, pe durata tratamentului, conform indicaţiilor clinice, mai ales la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
- Teste ale funcţiei tiroidei
- Deoarece s-a raportat apariţia unui hipotiroidism uşor la pacienţii trataţi cu panobinostat + bortezomib + dexametazonă, ce a necesitat uneori tratament, trebuie monitorizate funcţiile glandei tiroide şi glandei hipofize prin măsurarea valorilor hormonale (ex: T4 liber şi
TSH), conform indicaţiilor clinice.
- Vârstnici
- Deoarece pacienţii cu vârsta peste 65 ani au prezentat o frecvenţă mai ridicată a anumitor evenimente adverse şi întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse, se recomandă monitorizarea mai frecventă a acestora, mai ales în cazurile de trombocitopenie şi toxicitate gastrointestinală.
V. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII
- Hemoragia
- Hemoragia a fost raportată la pacienţi în timpul tratamentului cu panobinostat, inclusiv cazuri letale de hemoragie gastro-intestinală şi pulmonară.
- Atenţie la riscul crescut de apariţie a trombocitopeniei şi la posibilitatea apariţiei hemoragiei, mai ales la pacienţii cu tulburări de coagulare sau la cei cărora li se administrează terapie anticoagulantă.
- Infecţie
- La pacienţii cărora li s-a administrat panobinostat au fost raportate infecţii localizate şi sistemice: o infecţii bacteriene: pneumonie, o infecţii fungice invazive: aspergiloza sau candidoza, o infecţii virale: hepatită B; herpes simplex, unele severe ce au dus la apariţia sepsisului sau la insuficienţă organică sau multiorganică cu rezultate letale.
- Tratamentul cu panobinostat nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infecţii active.
- Infecţiile existente trebuie tratate anterior iniţierii terapiei.
- În timpul tratamentului cu panobinostat, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica semnele şi simptomele infecţiilor; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, trebuie instituit prompt un tratament adecvat antiinfecţios şi trebuie avute în vedere întreruperea sau oprirea definitivă a tratamentului cu panobinostat.
- Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie fungică sistemică invazivă, administrarea panobinostat trebuie întreruptă şi trebuie instituit tratament antifungic adecvat.
- Femei aflate la vârstă fertilă
- Femeile aflate la vârstă fertilă care utilizează panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente timp de trei luni de la întreruperea tratamentului.
- Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze în mod suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.
- Sarcina
- Datorită modului de acţiune citostatic/citotoxic al panobinostatului, riscul potenţial la făt este ridicat.
- Panobinostat trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri pentru făt.
- Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul administrării medicamentului, pacienta trebuie informată cu privire la posibilul risc la adresa fătului.
VI. REACŢII ADVERSE
- Infecţii: pneumonie; infecţii ale căilor respiratorii superioare; infecţii virale; candidoză; sepsis
- Tulburări hematologice şi limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie
- Tulburări ale sistemului nervos: ameţeli; cefalee
- Tulburări cardio-vasculare: bradicardie, tahicardie, fibrilaţie atrială, hipo/hipertensiune arterială
- Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse; dispnee
- Tulburări gastro-intestinale: diaree; greaţă; vărsături; dureri abdominale; dispepsie
- Tulburări metabolice şi de nutriţie: inapetenţă, hipofosfatemie, hiponatremie, hipokaliemie
- Tulburări psihice: insomnie
- Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; astenie; pirexie; edem periferic
VII. PRESCRIPTORI:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.