Protocol terapeutic CNAS

L01XX42

Panobinostatum

Q: Ce prevede protocolul terapeutic L01XX42 (Panobinostatum)?

Protocolul reglementează prescrierea compensată a Panobinostatum, folosit în: Mielomul Multiplu (MM). Stabilește criteriile de includere, dozele, monitorizarea și prescriptorii — vezi textul oficial complet mai jos.

Q: Cine poate prescrie Panobinostatum?

Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.

Q: Cum se compensează Panobinostatum?

Panobinostatum este inclus în protocoalele terapeutice CNAS și se poate elibera pe rețetă compensată dacă îndeplinești criteriile de includere din protocol. Nivelul de compensare depinde de sublistă; confirmă la medic și farmacie.

Q: Când a fost actualizat protocolul L01XX42?

Protocolul este afișat în versiunea actualizată prin Ordinul MS/CNAS nr. 564/499/2021, cu modificările ulterioare – noiembrie 2025.

SubstanțăOrdin 564/499/2021Oncologie & hematologie

Sublistă de compensare

C2-P3

Continuare la medicul de familie

Sursă oficială & actualizare: Ordinul MS/CNAS nr. 564/499/2021, cu modificările ulterioare – noiembrie 2025.

Protocolul terapeutic CNAS L01XX42 stabilește condițiile de prescriere și decontare compensată pentru substanța Panobinostatum. Se compensează integral (100%) prin programele naționale de sănătate (sublista C2). Criteriile de includere, dozele, monitorizarea și lista prescriptorilor sunt detaliate mai jos, conform documentului oficial CNAS. Pentru situația ta concretă, discută cu medicul și farmacistul.

Cum funcționează compensarea medicamentelor

Textul oficial al protocolului

I.INDICAȚIE

Mielomul Multiplu (MM)

II.CRITERII DE INCLUDERE

În asociere cu bortezomib și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar, cărora li s-au administrat cel puțin două scheme anterioare de tratament, incluzând bortezomib și o substanță imunomodulatoare.

III.CRITERII DE EXCLUDERE

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Sarcina și alăptarea.
Infecții active netratate

IV.TRATAMENT

Tratamentul cu panobinostat trebuie inițiat sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice.

Doze și mod de administrare Mod de administrare:

pe cale orală, o dată pe zi, numai în zilele programate, la aceeași oră a zilei.
capsulele trebuie înghițite întregi, cu apă, cu sau fără alimente și nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate.
dacă se omite o doză, aceasta poate fi luată până la 12 ore de la ora programată pentru administrarea dozei.
dacă apar vărsături, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza următoare uzuală prescrisă.

Doze recomandate:

Panobinostat
doza inițială recomandată de panobinostat este de 20 mg, administrată oral, o dată pe zi, în zilele 1, 3, 5, 8, 10 și 12 ale unui ciclu de 21 zile.
pacienții trebuie tratați inițial timp de opt cicluri.
la pacienții care obțin beneficii clinice tratamentul se continuă cu alte opt cicluri suplimentare
durata totală a tratamentului este de până la 16 cicluri (48 săptămâni).
Bortezomib
doza recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/m2, administrată injectabil
Dexametazona
doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg, administrată pe cale orală, după masă.

Panobinostat este administrat în combinație cu bortezomib și dexametazonă, conform

Tabelelor 1 și 2.

Trebuie consultate informațiile privind prescrierea bortezomibului și dexametazonei înainte de începerea tratamentului combinat, indiferent dacă este necesară scăderea dozei sau nu.

Tabelul 1 Schema de dozare recomandată a panobinosat în combinație cu bortezomib și dexametazonă (ciclurile 1 - 8)

Ciclurile 1 - 8           Săptămâna 1                      Săptămâna 2                           Săptămâna 3
(cicluri cu durata de 3   Zilele                           Zilele
săptămâni)
Panobinostat              1             3       5          8             10         12           Perioadă   de
                                                                                                 pauză
Bortezomib                1                 4              8                  11                 Perioadă   de
                                                                                                 pauză
Dexametazonă              1     2           4   5          8     9            11    12           Perioadă   de
                                                                                                 pauză

Tabelul 2 Schema de dozare recomandată a panobinostat în combinație cu bortezomib și dexametazonă (ciclurile 9

Ciclurile 9 - 16          Săptămâna 1                      Săptămâna 2                           Săptămâna 3
(cicluri cu durata de 3   Zilele                           Zilele
săptămâni)
Panobinostat              1             3       5          8             10         12           Perioadă   de
                                                                                                 pauză
Bortezomib                1                                8                                     Perioadă   de
                                                                                                 pauză
Dexametazonă              1     2                          8     9                               Perioadă   de
                                                                                                 pauză

Modificarea dozelor.

Modificarea dozei și/sau schemei de tratament se face în funcție de tolerabilitatea individuală.
Dacă este necesară scăderea dozei, doza de panobinostat trebuie scăzută treptat, cu câte

5 mg (și anume, de la 20 mg la 15 mg sau de la 15 mg la 10 mg). Doza nu trebuie scăzută sub 10 mg și trebuie menținută aceeași schemă de tratament (ciclu de tratament cu durata de 3 săptămâni).

Trombocitopenie
Numărul trombocitelor trebuie monitorizat înaintea administrării fiecărei doze de bortezomib, respectiv în zilele 1, 4, 8 și 11 ale ciclurilor 1 - 8 (vezi Tabelul 1), și în zilele

1 și 8 ale ciclurilor 9 - 16 (vezi Tabelul 2).

Dacă pacienții prezintă trombocitopenie, pot fi necesare întreruperea temporară a administrării panobinostatului și scăderea dozei ulterioare (vezi Tabelul 3).
La pacienții cu un număr al trombocitelor de < 50 x 109/l (complicată cu hemoragie) sau <

25 x 109/l, tratamentul cu panobinostat trebuie întrerupt și reluat la o doză scăzută atunci

când numărul trombocitelor revine la > 50 x 109/l. Numărul de trombocite se monitorizează de minimum două ori pe săptămână până ajunge la valori > 50 x 109/l.

Pot fi necesare transfuzii cu trombocite, dacă acest lucru este clinic indicat.
Poate fi avută în vedere oprirea definitivă a tratamentului dacă trombocitopenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor tratamentului și/sau dacă pacientul necesită transfuzii repetate de trombocite.
Suplimentar, poate fi avută în vedere ajustarea dozei de bortezomib.

Tabelul 3 Modificări recomandate ale dozei în cazul trombocitopeniei

Gradul                Modificarea          Doza de panobinostat la      Modificarea         Doza de bortezomib la revenirea
trombocitopeniei în   dozei inițiale de    revenirea               la   dozei inițiale de   la trombocitopenie de grad 2
ziua tratamentului    panobinostat         trombocitopenie de grad      bortezomib          (≥ 50 x 109/l)
                                           2                                                1 doză omisă Mai mult de 1
                                           (≥ 50 x 109/l)                                                  doză omisă
Gradul 3              Se omite doza        Se reia la doză scăzută      Se omite doza       Se reia la Se reia la doză
Număr            de                                                                         aceeași doză scăzută
trombocite < 50 x
109/l cu hemoragie
Număr            de   Se omite doza        Se reia la doză scăzută      Se omite doza       Se reia la     Se reia la doză
trombocite gradul 4                                                                         aceeași doză   scăzută
< 25 x 109/l

Toxicitate gastro-intestinală
Toxicitatea gastro-intestinală este foarte frecventă la pacienții tratați cu panobinostat.
Pacienții care prezintă diaree și greață sau vărsături pot necesita temporar întreruperea administrării dozelor sau scăderea dozelor conform detaliilor din Tabelul 4.
La primele semne de crampe abdominale, scaune moi sau la instalarea diareei, se recomandă ca pacientului să i se administreze un medicament antidiareic (de exemplu loperamidă).
În cazul diareei de gradul 3 sau vărsături de gradul 3 sau 4, în ciuda administrării unui medicament antiemetic, administrarea panobinostatului trebuie întreruptă temporar și reluată la o doză scăzută la revenirea la gradul 1.
Antiemetice profilactice trebuie administrate la latitudinea medicului și în conformitate cu practica medicală locală.

Tabelul 4 Modificări recomandate ale dozelor în cazul toxicității gastro-intestinale

Reacție      Grad     în     ziua     Modificarea         Doza         de   Modificarea         Doza de bortezomib          la
adversă la   tratamentului            dozei inițiale de   panobinostat      dozei inițiale de   revenirea la < gradul 1
medicamen                             panobinostat        la revenirea la   bortezomib
t                                                         < gradul 1
Diaree       Gradul 2 în ciuda        Se omite doza       Se reia la        Se omite doza       Se reia la doză scăzută sau se
             administrării unui                           aceeași doză                          modifică la administrarea o
             medicament                                                                         dată pe săptămână
             antidiareic
             Gradul 3 în ciuda        Se omite doza       Se reia la doză   Se omite doza       Se reia la doză scăzută sau la
             administrării unui                           scăzută                               aceeași doză, dar cu o
             antidiareic                                                                        frecvență de o dată pe
                                                                                                săptămână

Gradul 4 în ciuda       Se         oprește                     Se         oprește
administrării unui      tratamentul                            tratamentul
medicament              definitiv.                             definitiv.
antidiareic

Neutropenie
Neutropenia poate necesita scăderea temporară sau permanentă a dozei (Tabelul 5).
În cazul neutropeniei de gradul 3 sau 4 trebuie avută în vedere utilizarea factorilor de creștere (de exemplu G-CSF).
Dacă neutropenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor dozei și/sau în ciuda adăugării terapiei cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare și/sau în cazul infecțiilor secundare severe, se poate avea în vedere întreruperea tratamentului.

Tabelul 5 Modificări recomandate ale dozei în cazul apariției neutropeniei

Gradul neutropeniei în         Modificarea dozei   Doza de panobinostat la       Modificarea         Doza de bortezomib la
ziua tratamentului             inițiale      de    revenirea la neutropenie      dozei inițiale      revenirea la neutropenie de
                               panobinostat        de grad 2                     de bortezomib       grad 2
                                                   (< 1,5 - 1,0 x 109/l)                             (< 1,5 - 1,0 x 109/l)
Neutropenie gradul 3           Se omite doza       Se reia la aceeași doză       Se omite doza       Se reia la aceeași doză
(< 1,0 - 0,5 x 109/l)
Neutropenie gradul 4           Se omite doza       Se reia la doză scăzută       Se omite doza       Se reia la aceeași doză
(< 0,5 x 109/l) sau
neutropenie febrilă (<
1,0 x 109/l și febră ≥
38,5° C)

Insuficiența hepatică
Insuficiența hepatică ușoară - administrarea panobinostatului trebuie să înceapă cu o doză scăzută de 15 mg în timpul primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere creșterea dozei de la 15 mg la 20 mg în funcție de tolerabilitatea pacientului.
Insuficiența hepatică moderată - tratamentul cu panobinostat trebuie inițiat la o doză scăzută de 10 mg pe durata primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere o creștere a dozei de la 10 mg la 15 mg în funcție de gradul de tolerabilitate al fiecărui pacient; frecvența monitorizării acestor pacienți trebuie crescută pe durata tratamentului cu panobinostat, mai ales în timpul perioadei de creșterea dozei.
Panobinostat nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă din cauza lipsei experienței și a datelor de siguranță la această populație.

Tabelul 6 Modificări recomandate ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică

Gradul           Nivelul             Valori    Modificarea dozei inițiale de panobinostat            Modificarea dozei inițiale de
insuficienței    bilirubinei         SGOT                                                            bortezomib
hepatice*)                           (AST)
Ușoară           ≤1,0 x LNS          > LNS     Se scade doza de panobinostat la 15 mg în             Nu există
                 > 1,0 x LNS și      Oricare   primul ciclu de tratament. Se are în vedere
                 ≤ 1,5 x LNS                   creșterea dozei până la 20 mg în cadrul
                                               ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea
                                               pacientului.
Moderată         > 1,5 x LNS și      Oricare   Se scade doza de panobinostat până la 10 mg           Se scade doza de bortezomib
                 ≤ 3,0 x LNS                   în primul ciclu de tratament. Se are în vedere        până la 0,7 mg/m2 în primul

creșterea dozei până la 15 mg în cadrul ciclu de tratament. Se are în ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea vedere creșterea dozei până la pacientului. 1,0 g/m2 sau reducerea ulterioară a dozei până la 0,5 mg/m2 în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului.

SGOT = transaminază glutamică oxaloacetică AST = aspartat aminotransferază LNS = limita normală superioară *) Pe baza clasificării NCI - CTEP

Prelungirea intervalului QTc
În cazul apariției unui interval QT lung anterior inițierii tratamentului cu panobinostat (QTcF > 480 msec la momentul inițial), inițierea tratamentului trebuie întârziată până când valoarea medie QTcF predozare revine la < 480 msec; suplimentar, orice valori anormale ale potasiului, magneziului sau fosforului plasmatic trebuie corectate înaintea inițierii terapiei cu panobinostat.
În cazul apariției prelungirii intervalului QT în timpul tratamentului:
Doza trebuie omisă dacă QTcF este > 480 msec sau peste 60 msec față de valoarea inițială.
Dacă prelungirea intervalului QT este remediată într-o perioadă de 7 zile, se va relua tratamentul la doza inițială la prima apariție sau la o doză scăzută dacă prelungirea intervalului QT este recurentă.
Dacă prelungirea intervalului QT nu este remediată într-o perioadă de 7 zile, tratamentul trebuie întrerupt.
Dacă orice valoare a intervalului QTcF este peste 500 msec, terapia cu panobinostat trebuie oprită definitiv.

Alte reacții adverse la medicament.

Pentru pacienții care prezintă reacții adverse severe la medicament, altele decât trombocitopenia, toxicitatea gastro-intestinală, neutropenia sau prelungirea intervalului

QTc, recomandarea este următoarea:

recurența toxicității de gradul 2 CTC sau gradele 3 și 4 CTC - se omite doza până la revenirea la gradul < 1 CTC și se reia tratamentul la o doză scăzută.
recurența toxicității de gradul 3 sau 4 CTC - o scădere ulterioară a dozei poate fi avută în vedere odată ce reacția adversă s-a remediat și a revenit la gradul < 1 CTC.
Vârstnici
La pacienții cu vârsta de peste 75 ani, poate fi avută în vedere o ajustare a dozelor inițiale ale componentelor schemei combinate, în funcție de starea generală a pacientului și de bolile concomitente: o Tratamentul cu panobinostat poate fi început la o doză de 15 mg și, dacă este tolerat în primul ciclu, doza poate fi crescută la 20 mg în al doilea ciclu. o Tratamentul cu bortezomib poate fi început la o doză de 1,3 mg/m 2 o dată pe săptămână, în zilele 1 și 8, și o Tratamentul cu dexametazonă la doza de 20 mg în zilele 1 și 8. o Inhibitori potenți ai CYP3A4

La pacienții care iau concomitent medicamente care sunt inhibitori potenți ai CYP3A și/sau Pgp (ex: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, posaconazol și nefazodon), doza de panobinostat trebuie scăzută la 10 mg.
Dacă este necesară administrarea continuă a unui inhibitor potent al CYP3A4, poate fi avută în vedere o creștere a dozei de la 10 la 15 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului.
La pacienții cu insuficiență hepatică cărora li se administrează concomitent medicamente care sunt inhibitori potenți ai CYP3A4, trebuie evitată administrarea tratamentului cu panobinostat din cauza lipsei experienței și datelor de siguranță la această grupă de pacienți.
Nu trebuie începută administrarea inhibitorilor CYP3A la pacienții cărora li s-a administrat deja o doză scăzută de panobinostat din cauza reacțiilor adverse.
Dacă nu se poate evita administrarea, pacienții trebuie monitorizați atent și poate fi avută în vedere scăderea în continuare a dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului, după cum este indicat clinic.

Monitorizarea tratamentului

Hemoleucogramă
Hemoleucogramă completă înainte de inițierea tratamentului cu panobinostat; numărul inițial de trombocite trebuie să fie ≥ 100 x 109/l, iar numărul absolut inițial de neutrofile (NAN) ≥ 1,0 x 109/l.
Hemoleucograma trebuie efectuată frecvent în timpul tratamentului, înainte de fiecare injecție cu bortezomib (în zilele 1, 4, 8 și 11 ale ciclurilor 1 - 8 și în zilele 1 și 8 ale ciclurilor 9 - 16), mai ales în cazurile de trombocitopenie.
Anterior inițierii oricărui ciclu de tratament cu panobinostat în combinație cu bortezomib și dexametazonă, numărul de trombocite trebuie să fie cel puțin ≥ 100 x 109/l.
Trebuie avută în vedere efectuarea unor hemoleucograme suplimentare în timpul

"perioadei de pauză" - de exemplu în zilele 15 și/sau 18, mai ales la pacienții > 65 ani și la pacienții cu număr inițial de trombocite situat sub 150 x 109/l.

EKG
Deoarece panobinostat poate crește intervalul QTc, trebuie efectuat un EKG înainte de începerea tratamentului și repetat periodic, înainte de fiecare ciclu de tratament.
Valoarea QTcF trebuie să fie < 480 msec înainte de inițierea tratamentului cu panobinostat.
Electroliți
Valorile electroliților, mai ales potasiu, magneziu și fosfor, trebuie măsurate la momentul inițial și monitorizate periodic conform indicațiilor clinice, mai ales la pacienții cu diaree.
Valorile anormale trebuie corectate conform indicațiilor clinice.
Teste ale funcției hepatice
Funcția hepatică trebuie monitorizată anterior tratamentului și, regulat, pe durata tratamentului, conform indicațiilor clinice, mai ales la pacienții cu insuficiență hepatică.
Teste ale funcției tiroidei
Deoarece s-a raportat apariția unui hipotiroidism ușor la pacienții tratați cu panobinostat + bortezomib + dexametazonă, ce a necesitat uneori tratament, trebuie monitorizate funcțiile glandei tiroide și glandei hipofize prin măsurarea valorilor hormonale (ex: T4 liber și TSH), conform indicațiilor clinice.
Vârstnici

Deoarece pacienții cu vârsta peste 65 ani au prezentat o frecvență mai ridicată a anumitor evenimente adverse și întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse, se recomandă monitorizarea mai frecventă a acestora, mai ales în cazurile de trombocitopenie și toxicitate gastrointestinală.

V.ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII

Hemoragia
Hemoragia a fost raportată la pacienți în timpul tratamentului cu panobinostat, inclusiv cazuri letale de hemoragie gastro-intestinală și pulmonară.
Atenție la riscul crescut de apariție a trombocitopeniei și la posibilitatea apariției hemoragiei, mai ales la pacienții cu tulburări de coagulare sau la cei cărora li se administrează terapie anticoagulantă.
Infecție
La pacienții cărora li s-a administrat panobinostat au fost raportate infecții localizate și sistemice: o infecții bacteriene: pneumonie, o infecții fungice invazive: aspergiloza sau candidoza, o infecții virale: hepatită B; herpes simplex, unele severe ce au dus la apariția sepsisului sau la insuficiență organică sau multiorganică cu rezultate letale.
Tratamentul cu panobinostat nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții active.
Infecțiile existente trebuie tratate anterior inițierii terapiei.
În timpul tratamentului cu panobinostat, pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor; dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt un tratament adecvat antiinfecțios și trebuie avute în vedere întreruperea sau oprirea definitivă a tratamentului cu panobinostat.
Dacă se stabilește un diagnostic de infecție fungică sistemică invazivă, administrarea panobinostat trebuie întreruptă și trebuie instituit tratament antifungic adecvat.
Femei aflate la vârstă fertilă
Femeile aflate la vârstă fertilă care utilizează panobinostat în combinație cu bortezomib și dexametazonă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente timp de trei luni de la întreruperea tratamentului.
Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze în mod suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.
Sarcina
Datorită modului de acțiune citostatic/citotoxic al panobinostatului, riscul potențial la făt este ridicat.
Panobinostat trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile anticipate depășesc posibilele riscuri pentru făt.
Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul administrării medicamentului, pacienta trebuie informată cu privire la posibilul risc la adresa fătului.

VI.REACȚII ADVERSE

Infecții: pneumonie; infecții ale căilor respiratorii superioare; infecții virale; candidoză; sepsis
Tulburări hematologice și limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie
Tulburări ale sistemului nervos: amețeli; cefalee

Tulburări cardio-vasculare: bradicardie, tahicardie, fibrilație atrială, hipo/hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: tuse; dispnee
Tulburări gastro-intestinale: diaree; greață; vărsături; dureri abdominale; dispepsie
Tulburări metabolice și de nutriție: inapetență, hipofosfatemie, hiponatremie, hipokaliemie
Tulburări psihice: insomnie
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; astenie; pirexie; edem periferic

VII.PRESCRIPTORI

Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.

I. INDICAȚIE:

Mielomul Multiplu (MM)

II. CRITERII DE INCLUDERE

În asociere cu bortezomib și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar, cărora li s-au administrat cel puțin două scheme anterioare de tratament, incluzând bortezomib și o substanță imunomodulatoare.

III. CRITERII DE EXCLUDERE

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Sarcina și alăptarea.
Infecții active netratate

IV. TRATAMENT

Tratamentul cu panobinostat trebuie inițiat sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice.

Doze și mod de administrare Mod de administrare:

pe cale orală, o dată pe zi, numai în zilele programate, la aceeași oră a zilei.
capsulele trebuie înghițite întregi, cu apă, cu sau fără alimente și nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate.
dacă se omite o doză, aceasta poate fi luată până la 12 ore de la ora programată pentru administrarea dozei.
dacă apar vărsături, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza următoare uzuală prescrisă.

Doze recomandate:

Panobinostat
doza inițială recomandată de panobinostat este de 20 mg, administrată oral, o dată pe zi, în zilele 1, 3, 5, 8, 10 și 12 ale unui ciclu de 21 zile.
pacienții trebuie tratați inițial timp de opt cicluri.
la pacienții care obțin beneficii clinice tratamentul se continuă cu alte opt cicluri suplimentare
durata totală a tratamentului este de până la 16 cicluri (48 săptămâni).
Bortezomib
doza recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/m2, administrată injectabil
Dexametazona
doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg, administrată pe cale orală, după masă.

Panobinostat este administrat în combinație cu bortezomib și dexametazonă, conform

Tabelelor 1 și 2.

Trebuie consultate informațiile privind prescrierea bortezomibului și dexametazonei înainte de începerea tratamentului combinat, indiferent dacă este necesară scăderea dozei sau nu.

Tabelul 1 Schema de dozare recomandată a panobinosat în combinație cu bortezomib și dexametazonă (ciclurile 1 - 8)

Ciclurile 1 - 8           Săptămâna 1                      Săptămâna 2                           Săptămâna 3
(cicluri cu durata de 3   Zilele                           Zilele
săptămâni)
Panobinostat              1             3       5          8             10         12           Perioadă   de
                                                                                                 pauză
Bortezomib                1                 4              8                  11                 Perioadă   de
                                                                                                 pauză
Dexametazonă              1     2           4   5          8     9            11    12           Perioadă   de
                                                                                                 pauză

Tabelul 2 Schema de dozare recomandată a panobinostat în combinație cu bortezomib și dexametazonă (ciclurile 9

Ciclurile 9 - 16          Săptămâna 1                      Săptămâna 2                           Săptămâna 3
(cicluri cu durata de 3   Zilele                           Zilele
săptămâni)
Panobinostat              1             3       5          8             10         12           Perioadă   de
                                                                                                 pauză
Bortezomib                1                                8                                     Perioadă   de
                                                                                                 pauză
Dexametazonă              1     2                          8     9                               Perioadă   de
                                                                                                 pauză

Modificarea dozelor.

Modificarea dozei și/sau schemei de tratament se face în funcție de tolerabilitatea individuală.
Dacă este necesară scăderea dozei, doza de panobinostat trebuie scăzută treptat, cu câte

Trombocitopenie
Numărul trombocitelor trebuie monitorizat înaintea administrării fiecărei doze de bortezomib, respectiv în zilele 1, 4, 8 și 11 ale ciclurilor 1 - 8 (vezi Tabelul 1), și în zilele

1 și 8 ale ciclurilor 9 - 16 (vezi Tabelul 2).

Dacă pacienții prezintă trombocitopenie, pot fi necesare întreruperea temporară a administrării panobinostatului și scăderea dozei ulterioare (vezi Tabelul 3).
La pacienții cu un număr al trombocitelor de < 50 x 109/l (complicată cu hemoragie) sau <

25 x 109/l, tratamentul cu panobinostat trebuie întrerupt și reluat la o doză scăzută atunci

când numărul trombocitelor revine la > 50 x 109/l. Numărul de trombocite se monitorizează de minimum două ori pe săptămână până ajunge la valori > 50 x 109/l.

Pot fi necesare transfuzii cu trombocite, dacă acest lucru este clinic indicat.
Poate fi avută în vedere oprirea definitivă a tratamentului dacă trombocitopenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor tratamentului și/sau dacă pacientul necesită transfuzii repetate de trombocite.
Suplimentar, poate fi avută în vedere ajustarea dozei de bortezomib.

Tabelul 3 Modificări recomandate ale dozei în cazul trombocitopeniei

Gradul                Modificarea          Doza de panobinostat la      Modificarea         Doza de bortezomib la revenirea
trombocitopeniei în   dozei inițiale de    revenirea               la   dozei inițiale de   la trombocitopenie de grad 2
ziua tratamentului    panobinostat         trombocitopenie de grad      bortezomib          (≥ 50 x 109/l)
                                           2                                                1 doză omisă Mai mult de 1
                                           (≥ 50 x 109/l)                                                  doză omisă
Gradul 3              Se omite doza        Se reia la doză scăzută      Se omite doza       Se reia la Se reia la doză
Număr            de                                                                         aceeași doză scăzută
trombocite < 50 x
109/l cu hemoragie
Număr            de   Se omite doza        Se reia la doză scăzută      Se omite doza       Se reia la     Se reia la doză
trombocite gradul 4                                                                         aceeași doză   scăzută
< 25 x 109/l

Toxicitate gastro-intestinală
Toxicitatea gastro-intestinală este foarte frecventă la pacienții tratați cu panobinostat.
Pacienții care prezintă diaree și greață sau vărsături pot necesita temporar întreruperea administrării dozelor sau scăderea dozelor conform detaliilor din Tabelul 4.
La primele semne de crampe abdominale, scaune moi sau la instalarea diareei, se recomandă ca pacientului să i se administreze un medicament antidiareic (de exemplu loperamidă).
În cazul diareei de gradul 3 sau vărsături de gradul 3 sau 4, în ciuda administrării unui medicament antiemetic, administrarea panobinostatului trebuie întreruptă temporar și reluată la o doză scăzută la revenirea la gradul 1.
Antiemetice profilactice trebuie administrate la latitudinea medicului și în conformitate cu practica medicală locală.

Tabelul 4 Modificări recomandate ale dozelor în cazul toxicității gastro-intestinale

Reacție      Grad     în     ziua     Modificarea         Doza         de   Modificarea         Doza de bortezomib          la
adversă la   tratamentului            dozei inițiale de   panobinostat      dozei inițiale de   revenirea la < gradul 1
medicamen                             panobinostat        la revenirea la   bortezomib
t                                                         < gradul 1
Diaree       Gradul 2 în ciuda        Se omite doza       Se reia la        Se omite doza       Se reia la doză scăzută sau se
             administrării unui                           aceeași doză                          modifică la administrarea o
             medicament                                                                         dată pe săptămână
             antidiareic
             Gradul 3 în ciuda        Se omite doza       Se reia la doză   Se omite doza       Se reia la doză scăzută sau la
             administrării unui                           scăzută                               aceeași doză, dar cu o
             antidiareic                                                                        frecvență de o dată pe
                                                                                                săptămână

Gradul 4 în ciuda       Se         oprește                     Se         oprește
administrării unui      tratamentul                            tratamentul
medicament              definitiv.                             definitiv.
antidiareic

Neutropenie
Neutropenia poate necesita scăderea temporară sau permanentă a dozei (Tabelul 5).
În cazul neutropeniei de gradul 3 sau 4 trebuie avută în vedere utilizarea factorilor de creștere (de exemplu G-CSF).
Dacă neutropenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor dozei și/sau în ciuda adăugării terapiei cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare și/sau în cazul infecțiilor secundare severe, se poate avea în vedere întreruperea tratamentului.

Tabelul 5 Modificări recomandate ale dozei în cazul apariției neutropeniei

Gradul neutropeniei în         Modificarea dozei   Doza de panobinostat la       Modificarea         Doza de bortezomib la
ziua tratamentului             inițiale      de    revenirea la neutropenie      dozei inițiale      revenirea la neutropenie de
                               panobinostat        de grad 2                     de bortezomib       grad 2
                                                   (< 1,5 - 1,0 x 109/l)                             (< 1,5 - 1,0 x 109/l)
Neutropenie gradul 3           Se omite doza       Se reia la aceeași doză       Se omite doza       Se reia la aceeași doză
(< 1,0 - 0,5 x 109/l)
Neutropenie gradul 4           Se omite doza       Se reia la doză scăzută       Se omite doza       Se reia la aceeași doză
(< 0,5 x 109/l) sau
neutropenie febrilă (<
1,0 x 109/l și febră ≥
38,5° C)

Insuficiența hepatică
Insuficiența hepatică ușoară - administrarea panobinostatului trebuie să înceapă cu o doză scăzută de 15 mg în timpul primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere creșterea dozei de la 15 mg la 20 mg în funcție de tolerabilitatea pacientului.
Insuficiența hepatică moderată - tratamentul cu panobinostat trebuie inițiat la o doză scăzută de 10 mg pe durata primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere o creștere a dozei de la 10 mg la 15 mg în funcție de gradul de tolerabilitate al fiecărui pacient; frecvența monitorizării acestor pacienți trebuie crescută pe durata tratamentului cu panobinostat, mai ales în timpul perioadei de creșterea dozei.
Panobinostat nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă din cauza lipsei experienței și a datelor de siguranță la această populație.

Tabelul 6 Modificări recomandate ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică

Gradul           Nivelul             Valori    Modificarea dozei inițiale de panobinostat            Modificarea dozei inițiale de
insuficienței    bilirubinei         SGOT                                                            bortezomib
hepatice*)                           (AST)
Ușoară           ≤1,0 x LNS          > LNS     Se scade doza de panobinostat la 15 mg în             Nu există
                 > 1,0 x LNS și      Oricare   primul ciclu de tratament. Se are în vedere
                 ≤ 1,5 x LNS                   creșterea dozei până la 20 mg în cadrul
                                               ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea
                                               pacientului.
Moderată         > 1,5 x LNS și      Oricare   Se scade doza de panobinostat până la 10 mg           Se scade doza de bortezomib
                 ≤ 3,0 x LNS                   în primul ciclu de tratament. Se are în vedere        până la 0,7 mg/m2 în primul

SGOT = transaminază glutamică oxaloacetică AST = aspartat aminotransferază LNS = limita normală superioară *) Pe baza clasificării NCI - CTEP

Prelungirea intervalului QTc
În cazul apariției unui interval QT lung anterior inițierii tratamentului cu panobinostat (QTcF > 480 msec la momentul inițial), inițierea tratamentului trebuie întârziată până când valoarea medie QTcF predozare revine la < 480 msec; suplimentar, orice valori anormale ale potasiului, magneziului sau fosforului plasmatic trebuie corectate înaintea inițierii terapiei cu panobinostat.
În cazul apariției prelungirii intervalului QT în timpul tratamentului:
Doza trebuie omisă dacă QTcF este > 480 msec sau peste 60 msec față de valoarea inițială.
Dacă prelungirea intervalului QT este remediată într-o perioadă de 7 zile, se va relua tratamentul la doza inițială la prima apariție sau la o doză scăzută dacă prelungirea intervalului QT este recurentă.
Dacă prelungirea intervalului QT nu este remediată într-o perioadă de 7 zile, tratamentul trebuie întrerupt.
Dacă orice valoare a intervalului QTcF este peste 500 msec, terapia cu panobinostat trebuie oprită definitiv.

Alte reacții adverse la medicament.

Pentru pacienții care prezintă reacții adverse severe la medicament, altele decât trombocitopenia, toxicitatea gastro-intestinală, neutropenia sau prelungirea intervalului

QTc, recomandarea este următoarea:

recurența toxicității de gradul 2 CTC sau gradele 3 și 4 CTC - se omite doza până la revenirea la gradul < 1 CTC și se reia tratamentul la o doză scăzută.
recurența toxicității de gradul 3 sau 4 CTC - o scădere ulterioară a dozei poate fi avută în vedere odată ce reacția adversă s-a remediat și a revenit la gradul < 1 CTC.
Vârstnici
La pacienții cu vârsta de peste 75 ani, poate fi avută în vedere o ajustare a dozelor inițiale ale componentelor schemei combinate, în funcție de starea generală a pacientului și de bolile concomitente: o Tratamentul cu panobinostat poate fi început la o doză de 15 mg și, dacă este tolerat în primul ciclu, doza poate fi crescută la 20 mg în al doilea ciclu. o Tratamentul cu bortezomib poate fi început la o doză de 1,3 mg/m 2 o dată pe săptămână, în zilele 1 și 8, și o Tratamentul cu dexametazonă la doza de 20 mg în zilele 1 și 8. o Inhibitori potenți ai CYP3A4

La pacienții care iau concomitent medicamente care sunt inhibitori potenți ai CYP3A și/sau Pgp (ex: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, posaconazol și nefazodon), doza de panobinostat trebuie scăzută la 10 mg.
Dacă este necesară administrarea continuă a unui inhibitor potent al CYP3A4, poate fi avută în vedere o creștere a dozei de la 10 la 15 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului.
La pacienții cu insuficiență hepatică cărora li se administrează concomitent medicamente care sunt inhibitori potenți ai CYP3A4, trebuie evitată administrarea tratamentului cu panobinostat din cauza lipsei experienței și datelor de siguranță la această grupă de pacienți.
Nu trebuie începută administrarea inhibitorilor CYP3A la pacienții cărora li s-a administrat deja o doză scăzută de panobinostat din cauza reacțiilor adverse.
Dacă nu se poate evita administrarea, pacienții trebuie monitorizați atent și poate fi avută în vedere scăderea în continuare a dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului, după cum este indicat clinic.

Monitorizarea tratamentului

Hemoleucogramă
Hemoleucogramă completă înainte de inițierea tratamentului cu panobinostat; numărul inițial de trombocite trebuie să fie ≥ 100 x 109/l, iar numărul absolut inițial de neutrofile (NAN) ≥ 1,0 x 109/l.
Hemoleucograma trebuie efectuată frecvent în timpul tratamentului, înainte de fiecare injecție cu bortezomib (în zilele 1, 4, 8 și 11 ale ciclurilor 1 - 8 și în zilele 1 și 8 ale ciclurilor 9 - 16), mai ales în cazurile de trombocitopenie.
Anterior inițierii oricărui ciclu de tratament cu panobinostat în combinație cu bortezomib și dexametazonă, numărul de trombocite trebuie să fie cel puțin ≥ 100 x 109/l.
Trebuie avută în vedere efectuarea unor hemoleucograme suplimentare în timpul

"perioadei de pauză" - de exemplu în zilele 15 și/sau 18, mai ales la pacienții > 65 ani și la pacienții cu număr inițial de trombocite situat sub 150 x 109/l.

EKG
Deoarece panobinostat poate crește intervalul QTc, trebuie efectuat un EKG înainte de începerea tratamentului și repetat periodic, înainte de fiecare ciclu de tratament.
Valoarea QTcF trebuie să fie < 480 msec înainte de inițierea tratamentului cu panobinostat.
Electroliți
Valorile electroliților, mai ales potasiu, magneziu și fosfor, trebuie măsurate la momentul inițial și monitorizate periodic conform indicațiilor clinice, mai ales la pacienții cu diaree.
Valorile anormale trebuie corectate conform indicațiilor clinice.
Teste ale funcției hepatice
Funcția hepatică trebuie monitorizată anterior tratamentului și, regulat, pe durata tratamentului, conform indicațiilor clinice, mai ales la pacienții cu insuficiență hepatică.
Teste ale funcției tiroidei
Deoarece s-a raportat apariția unui hipotiroidism ușor la pacienții tratați cu panobinostat + bortezomib + dexametazonă, ce a necesitat uneori tratament, trebuie monitorizate funcțiile glandei tiroide și glandei hipofize prin măsurarea valorilor hormonale (ex: T4 liber și TSH), conform indicațiilor clinice.
Vârstnici

Deoarece pacienții cu vârsta peste 65 ani au prezentat o frecvență mai ridicată a anumitor evenimente adverse și întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse, se recomandă monitorizarea mai frecventă a acestora, mai ales în cazurile de trombocitopenie și toxicitate gastrointestinală.

V. ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII

Hemoragia
Hemoragia a fost raportată la pacienți în timpul tratamentului cu panobinostat, inclusiv cazuri letale de hemoragie gastro-intestinală și pulmonară.
Atenție la riscul crescut de apariție a trombocitopeniei și la posibilitatea apariției hemoragiei, mai ales la pacienții cu tulburări de coagulare sau la cei cărora li se administrează terapie anticoagulantă.
Infecție
La pacienții cărora li s-a administrat panobinostat au fost raportate infecții localizate și sistemice: o infecții bacteriene: pneumonie, o infecții fungice invazive: aspergiloza sau candidoza, o infecții virale: hepatită B; herpes simplex, unele severe ce au dus la apariția sepsisului sau la insuficiență organică sau multiorganică cu rezultate letale.
Tratamentul cu panobinostat nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții active.
Infecțiile existente trebuie tratate anterior inițierii terapiei.
În timpul tratamentului cu panobinostat, pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor; dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt un tratament adecvat antiinfecțios și trebuie avute în vedere întreruperea sau oprirea definitivă a tratamentului cu panobinostat.
Dacă se stabilește un diagnostic de infecție fungică sistemică invazivă, administrarea panobinostat trebuie întreruptă și trebuie instituit tratament antifungic adecvat.
Femei aflate la vârstă fertilă
Femeile aflate la vârstă fertilă care utilizează panobinostat în combinație cu bortezomib și dexametazonă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente timp de trei luni de la întreruperea tratamentului.
Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze în mod suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.
Sarcina
Datorită modului de acțiune citostatic/citotoxic al panobinostatului, riscul potențial la făt este ridicat.
Panobinostat trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile anticipate depășesc posibilele riscuri pentru făt.
Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul administrării medicamentului, pacienta trebuie informată cu privire la posibilul risc la adresa fătului.

VI. REACȚII ADVERSE

Infecții: pneumonie; infecții ale căilor respiratorii superioare; infecții virale; candidoză; sepsis
Tulburări hematologice și limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie
Tulburări ale sistemului nervos: amețeli; cefalee

Tulburări cardio-vasculare: bradicardie, tahicardie, fibrilație atrială, hipo/hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: tuse; dispnee
Tulburări gastro-intestinale: diaree; greață; vărsături; dureri abdominale; dispepsie
Tulburări metabolice și de nutriție: inapetență, hipofosfatemie, hiponatremie, hipokaliemie
Tulburări psihice: insomnie
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; astenie; pirexie; edem periferic

VII. PRESCRIPTORI:

Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.

Întrebări frecvente

Ce prevede protocolul terapeutic L01XX42 (Panobinostatum)?+

Protocolul reglementează prescrierea compensată a Panobinostatum, folosit în: Mielomul Multiplu (MM). Stabilește criteriile de includere, dozele, monitorizarea și prescriptorii — vezi textul oficial complet mai jos.

Cine poate prescrie Panobinostatum?+

Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.

Cum se compensează Panobinostatum?+

Panobinostatum este inclus în protocoalele terapeutice CNAS și se poate elibera pe rețetă compensată dacă îndeplinești criteriile de includere din protocol. Nivelul de compensare depinde de sublistă; confirmă la medic și farmacie.

Când a fost actualizat protocolul L01XX42?+

Protocolul este afișat în versiunea actualizată prin Ordinul MS/CNAS nr. 564/499/2021, cu modificările ulterioare – noiembrie 2025.

Specialitate: Oncologie & hematologie ← Toate protocoalele terapeutice

Material informativ, reprodus din protocolul terapeutic oficial CNAS. Nu înlocuiește documentul oficial sau sfatul medical; pentru prescriere, consultați textul oficial curent și un medic.

Sursă: protocolul terapeutic oficial CNAS – Ordinul MS/CNAS nr. 564/499/2021, cu modificările ulterioare – noiembrie 2025.