Selumetinib

I. Indicație

Selumetinib în monoterapie este indicat la copii cu vârsta de peste 3 ani, adolescenți și adulți pentru tratamentul neurofibroamelor plexiforme (NP) inoperabile, simptomatice din neurofibromatoza de tip 1 (NF1).

II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament

• Criterii de includere:
• copii ≥ 3 ani, adolescenți si adulti cu suprafața corporală ≥ 0.55 m2 care sunt capabili să înghită întreaga capsulă.*
• Diagnostic de neurofibrom plexiform (NP)** simptomatic sau cu risc de morbiditate importantă*** inoperabil**** din neurofibromatoza de tip 1 (NF1).
• Înaintea recomandării medicamentului la copii trebuie efectuat testul de deglutiție.

** Confirmarea histologică nu este necesară în prezența unei bune caracterizări clinice și radiologice a formațiunii, dar oricând există suspiciunea unei degenerări maligne a neurofibromului plexiform *** Copiii, adolescenții sau adulții cu cel puţin o morbiditate legată de neurofibromul plexiform (durere, deformare, impotenţă funcţională) SAU copii / adolescenții sau adulții fără morbiditate semnificativă clinic, însă prezentând neurofibroame cu risc de a dezvolta morbidităţi – leziunile cervicale şi de la nivelul extremităţii cefalice, care pot compromite căile aeriene, vasele mari de la acest nivel, leziunile paraspinale care pot produce mielopatii, leziunile de plexuri brahiale sau lombare care pot produce compresiuni ale rădăcinilor nervoase şi afectare funcţională, leziunile care produc deformări semnificative (leziunile orbitale) sau care pot fi desfigurante, leziunile extremităţilor care produc hipertrofia membrelor şi impotenţa funcţională, leziuni care pot deveni dureroase.

**** Prezența unui neurofibrom inoperabil este definită ca un NP care nu poate fi complet excizat chirurgical fără risc de morbiditate substanțială.

Notă.

Înaintea inițierii tratamentului:

• Pacienții trebuie să nu prezinte boli sistemice severe necontrolate
• Pacienţii trebuie să aibă funcţie cardiacă normală (fracția de ejecție peste limita inferioară acceptată a valorilor normale (LIN)) si sa nu fi avut boala cardiaca in antecedente (cu afectarea FEVS sau cu insuficienta cardiaca), iar valorile tensiunii arteriale să fie normale pentru vârstă
• Pacienții trebuie să aibă numărul de neutrofile peste 1000/µl, numărul de trombocite peste 100.000/

µl și nivelul hemoglobinei peste 9g/dl

• Pacienții trebuie să aibă nivelul TGO până în 1,5 x limita superioară a normalului și bilirubina până în 1,5 x limita superioară a normalului, cu excepția persoanelor diagnosticate cu sindrom Gilbert
• Pacienții trebuie să aibă o rată de filtrare glomerulară peste 60 ml/min/1,73 m2 sau un nivel normal de creatinină conform vârstei (Tabel 1).

Tabel 1 – Nivelul normal al creatininei serice conform vârstei Vârstă Nivelul seric maxim al creatininei (mg/dl) Sub 5 ani 0,8 5-10 ani 1 10-15 ani 1,2 Peste 15 ani 1,5

• Pacienţii de vârstă fertilă sunt sfătuiţi să folosească metode contraceptive
• Pacientele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să aibă test de sarcină negativ la iniţiere şi la controalele ulterioare
• Pacienţii şi aparţinătorii legali trebuie să semneze consimțământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate pe parcursul perioadei în care se administrează tratamentul.

• Criterii de excludere:
• Refuzul pacienților si aparținătorilor legali de a semna consimțământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului, precum şi lipsa acceptului de a se prezenta periodic la evaluările standardizate pe parcursul perioadei în care se administrează tratamentul.
• Selumetinib nu trebuie administrat pacienților care nu pot sau nu vor să înghită capsula întreagă
• Insuficienta cardiaca grad III-IV NYHA
• Insuficiență hepatică severă
• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați in RCP
• Boală sistemică severa sau necontrolata (instabila sau necompensata respiratorie, cardiaca, hepatica, renala, infectie activa inclusiv hepatita B, C, HIV, diateze hemoragice active sau transplant renal
• Vârstă fertilă si nu se folosesc mijloace contraceptive
• Sarcină sau alăptare
• Tratament radioterapic, chimioterapic, imunologic, biologic sau tratament hormonal direcționat împotriva tumorii
• Gliom de nerv optic sau alte neoplazii ce necesita sau urmeaza deja tratament cu chimioterapie sau radioterapie
• Necesitatea efectuării unei interventii chirurgicale elective pentru neurofibrom plexiform in primele 3 luni de la initierea tratamentului
• Afecțiuni oftalmologice precum detașare a epiteliului pigmentar retinian (RPED), retinopatie seroasă centrală (CSR) în prezent sau în antecedente, sau dacă presiunea intraoculară a venei retiniene (PIO) este în afara limitelor normale pentru copii sau glaucom necontrolat (indiferent de PIO) .
• Greață refractară și vărsături, boli gastrointestinale cronice (de exemplu, boală inflamatorie intestinală) sau rezecție intestinală semnificativă care ar afecta negativ absorbția sau biodisponibilitatea medicamentului administrat oral.
• Contraindicații de efectuare a imagisticii RMN sau cei care au proteze ortopedice sau dentare ce ar interfera cu evaluarea volumetrică a neurofibromului plexiform prin imagistică RMN

III. Tratament

• Administrare:
• Selumetinib este un preparat sub formă de capsule, în 2 concentrații: capsule de 10 mg si capsule de 25 mg.
• Doza recomandată de selumetinib este de 25 mg/m2 din aria suprafeței corporale (ASC), administrată oral de două ori pe zi (aproximativ la fiecare 12 ore).
• Administrarea la adulți, copii și adolescenți este individualizată în funcție de ASC (mg/m2) și doza este rotunjită la doza cea mai apropiată, de 5 mg sau 10 mg, care se poate obține (până la doza maximă de 50 mg administrată o dată). Capsulele de selumetinib de concentrații diferite pot fi combinate pentru a obține doza necesară (Tabelul 2).

Tabelul 2 – Doza recomandată în funcţie de suprafaţa corporală* 0,55 – 0,69 m2 20 mg dimineața și 10 mg seara 0,70 – 0,89 m2 20 mg de două ori/zi 0,90 – 1,09 m2 25 mg de două ori/zi 1,10 – 1,29 m2 30 mg de două ori/zi 1,30 – 1,49 m2 35 mg de două ori/zi 1,50 – 1,69 m2 40 mg de două ori/zi 1,70 – 1,89 m2 45 mg de două ori/zi ≥ 1,90 m2 50 mg de două ori/zi

• Doza recomandată pntru pacienții cu suprafață corporală mai mică de 0,55 m2 nu a fost stabilită.

• Perioada de tratament:

Tratamentul cu Selumetinib trebuie continuat atât timp cât este observat beneficiul clinic sau până la progresia NP sau până la apariția unei toxicități intolerabile (peste Grad 2 – a se vedea Tabelul 4)

• Doză omisă. Dacă este omisă o doză de Selumetinib, aceasta trebuie administrată numai dacă au rămas mai mult de 6 ore până la următoarea doză stabilită.
• Vărsături. Dacă apar vărsături după administrarea Selumetinib, nu trebuie să se utilizeze o doză suplimentară. Pacientul trebuie să continue cu următoarea doză stabilită.

• Modificarea dozei

Întreruperea și/sau reducerea dozei sau oprirea permanentă a administrării selumetinib pot fi necesare pe baza siguranței și a tolerabilității individuale. Reducerile recomandate ale dozelor sunt prezentate în Tabelul 3 și pot necesita divizarea dozei zilnice în două administrări de concentrații diferite sau administrarea tratamentului ca doză zilnică unică.

Tabelul 3 – Recomandările privind reducerea dozelor în cazul reacțiilor adverse Doza inițială de Selumetiniba

Aria suprafeței          (mg/de două ori pe zi)                            Prima reducere a dozei               A doua reducere a dozei
corporale                                                                           (mg/doză)                            (mg/doză)b
                                                                           Dimineața    Seara                   Dimineața     Seara

20 mg dimineața și

0,55 – 0,69 m2                                                             10                  10               10 o dată/zi
                         10 mg seara

0,70 – 0,89 m2           20                                                20                  10               10             10
0,90 – 1,09 m   2
                         25                                                25                  10               10             10
1,10 – 1,29 m2           30                                                25                  20               20             10
1,30 – 1,49 m2           35                                                25                  25               25             10
1,50 – 1,69 m2           40                                                30                  30               25             20
1,70 – 1,89 m2           45                                                35                  30               25             20
≥ 1,90 m2                50                                                35                  35               25             25
a.
   În funcție de suprafața corporală, conform Tabelului 2.
b.
   Se întrerupe permanent tratamentul la pacienții care nu pot tolera Selumetinib după două reduceri de doză.

Modificările dozei pentru controlul reacțiilor adverse asociate cu acest medicament sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4 – Recomandări privind modificarea dozelor în cazul reacțiilor adverse Grad CTCAE* Modificarea recomandată a dozei Grad 1 sau 2 (tolerabile – pot fi controlate cu Se continuă tratamentul și se monitorizează conform indicațiilor tratament de suport) clinice Grad 2 (intolerabile – nu pot fi controlate cu Se întrerupe tratamentul până toxicitatea este de grad 0 sau 1 și se tratament de suport) sau reduce doza cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 3)

Grad 3 Se întrerupe tratamentul până toxicitatea este de grad 0 sau 1 și se reduce doza cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 3).

Se ia în considerare oprirea tratamentului

Grad 4

*Criterii de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCAE)

Modificarea dozei în caz de Insuficiență hepatică. Pe baza studiilor clinice nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Doza de inițiere trebuie redusă la 20 mg/m2 suprafață corporală, de două ori pe zi la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (vezi Tabelul 5). Administrarea Selumetinib este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Modificarile dozei în caz de Insuficiență renală Pe baza studiilor clinice se anticipează că insuficiența renală nu va avea o influență importantă asupra expunerii la selumetinib, de aceea nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă sau la pacienții cu afecțiune renală în stadiu terminal (ARST).

Cresterea nivelului creatinkinazei serice (CK) este de obicei asimptomatica sau poate sa asocieze mialgii si nu impune modificari ale dozelor de tratament.

Modificările dozei în caz de reactii adverse dependente de doza Daca pacientul experimenteaza o reactie adversa depedent de doza se va intrerupe medicatia. Daca la 21 de zile de la întreruperea tratamentului la reevaluare respectiva reacție adversă este reclasificata ca fiind cel mult de gradul 1 (vezi Tabel 4) se poate relua administrarea medicatiei, dar doza va fi scazută cu 20%. Daca la 21 de zile de la întreruperea tratamentului se constată persistența reacțiilor adverse constatate, tratamentul este oprit definitiv. Dacă sub doza redusă se constată reapariția reacțiilor adverse documentate anterior tratamentul este oprit definitiv. Pacientul va rămâne sub monitorizare până la rezoluția totală a reacțiilor adverse.

IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:

a) Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Erupția cutanată tranzitorie (inclusiv maculopapulară și acneiformă), paronichia (panarițiu) și modificări ale firului de păr au fost raportate foarte frecvent în studiile clinice pivot. Erupția cutanată tranzitorie pustulară, modificări ale culorii părului și xerodermia au fost mai frecvent observate la copiii mai mici (vârsta cuprinsă între 3-11 ani), iar erupția cutanată tranzitorie acneiformă a fost observată mai frecvent la copii după instalarea pubertății (vârsta cuprinsă între 12-16 ani).

b) Administrare suplimentară de vitamina E Capsulele de Selumetinib conțin vitamina E: cele de 10 mg conțin 32 mg de vitamina E sub forma excipientului D-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinat (TPGS), iar cele de 25 mg conțin 36 mg. Dozele mari de vitamina E pot crește riscul de hemoragie la pacienții care utilizează concomitent anticoagulante sau antiagregante plachetare (de exemplu, warfarină sau acid acetilsalicilic). Din acest motiv nu se recomandă administrarea de vitamina E concomitent cu Selumetinib. Evaluările tratamentului cu anticoagulante, inclusiv raportul internațional normalizat sau timpul de protrombină, trebuie efectuate mai frecvent pentru a detecta momentul în care sunt necesare modificările dozei de anticoagulant sau antiagregant plachetar.

c) Risc de sufocare Selumetinib este disponibil sub formă de capsule care trebuie înghițite întregi. Unii pacienți, mai ales copiii cu vârsta <6 ani, pot prezenta risc de sufocare cu capsula, din motive de dezvoltare, anatomice sau psihologice. Prin urmare, selumetinib nu trebuie administrat pacienților care nu pot sau nu vor să înghită capsula întreagă.

d) Femei aflate la vârsta fertilă Nu există date privind utilizarea selumetinib la femeile gravide. Selumetinib nu este recomandat în timpul sarcinii și nici femeilor aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Dacă o pacientă sau partenera unui pacient care utilizeză Selumetinib rămȃne gravidă, aceasta trebuie

informată despre riscul potențial pentru făt.

e) Interacțiuni medicamentoase:

• Evaluarea tratamentului anticoagulant trebuie efectuat mai frecvent la pacienții care utilizează concomitent medicamente anticoagulante sau antiagregante plachetare
• Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, claritromicină, suc de grapefruit, ketoconazol pe cale orală) sau CYP2C19 (de exemplu, ticlopidină) trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați atent pentru evenimente adverse și doza de selumetinib trebuie redusă.
• Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină și fluconazol) și CYP2C19 (de exemplu, omeprazol) trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați atent pentru evenimente adverse și doza de selumetinib trebuie redusă.
• In cazul pacienților de sex feminin trebuie efectuat un test de sarcină înainte de inițierea tratramentului și oricând există suspiciunea unei posibile sarcini.
• Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, rifampicină, carbamazepină, sunătoare) sau inductori moderați ai CYP3A4 cu Selumetinib trebuie evitată.
• Efectul selumetinib asupra expunerii la contraceptive orale nu a fost evaluat. Prin urmare, utilizarea unei metode contraceptive suplimentare trebuie recomandată persoanelor de sex feminine care utilizează contraceptive hormonale.

V. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice

Se va efectua în centrul în care s-a inițiat tratamentul, conform Anexei 1

VI. Întreruperea tratamentului:

Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată de către medicul prescriptor în funcție de recomandările din RCP, astfel:

• Lipsa beneficiului clinic.
• Progresia sau reluarea progresiei neurofibromului plexiform obiectivata de către medicul prescriptor.
• Apariția unei toxicități inacceptabile la medicament.
• Reducere a fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) simptomatică sau reducere FEVS de grad 3 sau 4 (tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt și trebuie efectuat imediat un consult cardiologic).
• Apariția valorilor anormale ale analizelor de laborator pentru funcția hepatică trebuie controlată prin întreruperea sau reducerea dozei sau oprirea tratamentului.
• Diagnostic de detașare a epiteliului pigmentar retinian (DEPR) sau retinopatie seroasă centrală (RSC) cu acuitate vizuală redusă (se intrerupe până la rezolvare; se reduce doza de selumetinib cu un nivel la reluarea terapiei).
• Dacă se stabilește diagnosticul de OVR (ocluzie venoasă retiniană), tratamentul cu Selumetinib trebuie oprit permanent.
• La pacienții care nu tolerează Selumetinib dupa 2 reduceri ale dozelor.
• Dacă pacientul decide ca vrea să întrerupă tratamentul este liber să o facă, fară a afecta deciziile terapeutice ulterioare
• Toxicitate care nu poate fi gestionată, evaluată de către medicul prescriptor
• Sarcina
• Lipsa de complianța a pacientului care duce la urmărirea inconstantă, pierderea legăturii cu pacientul, în ciuda eforturile medicului.

VII. Prescriptori

Decizia de tratament trebuie să fie bazată pe evaluarea individualizată a pacientului cu privire la beneficiile terapiei în raport cu riscurile potențiale, realizată într-un centru cu experiență pentru

diagnosticarea, tratarea și monitorizarea neurofibromatozei 1 (NF1).

La COPII: Tratamentul cu Selumetinib trebuie inițiat în condiţiile în care se pot îndeplini toate nevoile de evaluare bazală şi de urmărire periodică, fiind asumat de către minim 2 membri ai echipei multidisciplinare formate din: medic neurolog pediatru, medic oncolog pediatru și medic genetică medicală Continuarea tratamentului se poate face de către un medic din specialitatea: neurologie pediatrică, oncologie pediatrică, genetică medicală și pediatrie.

La ADULTI: Tratamentul cu Selumetinib trebuie inițiat în condiţiile în care se pot îndeplini toate nevoile de evaluare bazală şi de urmărire periodică, fiind asumat de către un medic din una din urmatoarele specialitati: Neurologie, Oncologie, Genetica Medicala in urma unei decizii in echipa multidisciplinara.

Continuarea tratamentului se poate face de către un medic din specialitatea: neurologie, oncologie, genetică medicală.

Modificările dozei în cazul reducerii fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS): În situațiile asimptomatice cu reducerea FEVS cu ≥10 puncte procentuale față de momentul inițial și sub limita inferioară acceptată a valorilor normale (LIN), tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt până la rezolvare. După rezolvare, doza de selumetinib trebuie redusă cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 3).

La pacienții cu reducere FEVS simptomatică sau reducere FEVS de grad 3 sau 4, tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt și trebuie efectuat imediat un consult cardiologic.

Modificările dozei în cazul toxicității oculare: Tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt la pacienții diagnosticați cu detașare a epiteliului pigmentar retinian (DEPR) sau retinopatie seroasă centrală (RSC) cu acuitate vizuală redusă, până la rezolvare; se reduce doza de selumetinib cu un nivel la reluarea terapiei (vezi Tabelul 3). La pacienții diagnosticați cu DEPR sau RSC fără acuitate vizuală redusă, evaluarea oftalmologică trebuie făcută la interval de 3 săptămâni până la rezolvare. La pacienții diagnosticați cu ocluzie venoasă retiniană (OVR), tratamentul cu selumetinib trebuie oprit permanent.

Ajustarea dozei pentru administrarea concomitentă cu inhibitori CYP3A4 sau CYP2C19: Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A4 sau CYP2C19 nu este recomandată și trebuie luați în considerare agenți alternativi. Dacă un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A4 sau CYP2C19 trebuie administrat concomitent, reducerea recomandată a dozei de Selumetinib este după cum urmează: dacă un pacient utilizează în prezent 25 mg/m2 de două ori/zi, doza se reduce la 20 mg/m2 de două ori/zi. Dacă un pacient utilizează în prezent 20 mg/m2 de două ori/zi, doza se reduce la 15 mg/m2 de două ori/zi ( Tabelul 5).

Tabelul 5 – Doza recomandată pentru a obține un nivel de 20 mg/m2 sau 15 mg/m2 de două ori/zi

20 mg/m2 de două ori pe zi (mg/doză) 15 mg/m2 de două ori pe zi (mg/doză) Aria suprafeței

corporale                    Dimineața                   Seara               Dimineața     Seara
0,55 – 0,69 m2                   10                       10                                    10 mg o dată/zi
0,70 – 0,89 m2                   20                       10                     10        10
0,90 – 1,09 m2                   20                       20                     20        10
1,10 – 1,29 m2                   25                       25                     25        10
1,30 – 1,49 m2                   30                       25                     25        20
1,50 – 1,69 m2                   35                       30                     25        25
1,70 – 1,89 m2                   35                       35                     30        25
≥ 1,90 m2                        40                       40                     30        30

Anexa 1

                                         La iniţierea      Lunar (în         Ulterior la          La fiecare 6     Investigații
             *                          tratamentului    primele 3 luni   fiecare 3 luni (pe      luni (din al      efectuate
Monitorizare
                                                         de la ințiere)    durata primului        doilea an de        anual
                                                                          an de la inițiere)       la inițiere )
Examen clinic                                X                  X                 X                     X
Examen       clinic   general,
neurologic, oncologic
Parametri de creştere: talia,
greutatea, perimetrul cranian,
suprafața corporală
Analize de laborator                         X                  X**               X                    X
Hemoleucograma
Frotiu de sânge periferic şi
reticulocite
Transaminaze        (TGO,      TGP,
GGT)
Bilirubină       totală,     directă,
indirectă
Fosfataza alcalină
Proteinele totale
Albumină
Profil coagulare
Uree
Creatinină
Acid uric
Ionogramă
Dozarea CK totală şi fracţiuni
Examenul sumar de urină

Test de sarcină la adolescentele

active sexual care nu folosesc contraceptive

Serologia pentru HIV, HVB,                   X                                                    X (la fiecare
HVC                                                                                                  6 luni)
Evaluare cardiologică
Ecocardiografia cu calcularea                X                                    X
                                                                                                       X***

FEVS

Electrocardiograma

                                          X               X                  X                 X
 Evaluarea        oftalmologică           X                                                                  X****
 Acuitate vizuală
 Examenul fundului de ochi
  Câmp vizual
  Imagistică
  (Imagerie     prin   rezonanță           X                                                     X        X (maxim
  magnetică= IRM 1,5T)                                                                                     la 2 ani)
* se poate realiza oricând apar reacţii adverse sau se suspicionează lipsa răspunsului terapeutic
** lunar în primele 6 luni de tratament
*** la 3-6 săptămâni, până la normalizarea funcţiei cardiace dacă tratamentul se înterupe datorită scăderii fracţiei de
ejecţie ca urmare a administrării de Selumetinib
****anual dacă nu raportează tulburări vizuale nou apărute/ la intervale de 3 săptămâni, până la rezolvare la pacienții
diagnosticați cu DEPR sau RSC fără acuitate vizuală redusă/ dacă se constată detaşarea epiteliului pigmentar asociată
administrării de Selumetinib, se va înterupe tratamentul şi pacientul va face un examen OCT din 3 în 3 săptămâni, până
se constată normalizarea aspectului imagistic.