I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
- Hemofilia A este o afecţiune hemoragică congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare
VIII.
În funcţie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei A:
- forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)
- forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05 UI/ml)
- forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml).
Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale incidenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Prevalenţa bolii este de aproximativ 25 de cazuri la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80-85% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A, iar proporţia formelor severe (nivelul FVIII < 1%) este de 50 - 70%.i
- Manifestările hemoragice:
Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendinţa la hemoragii spontane sau provocate în funcţie de severitatea deficitului de factor de coagulare (Tabele 1, 2 şi 3).
Tabel nr. 1: Corelaţia dintre severitatea episoadelor hemoragice şi nivelul factorului de coagulare
Severitatea Hemofiliei (nivelul factorului Caracteristicile sângerării VIII în procente) Severă (F VIII < 1%) Hemoragii frecvente, spontane mai ales la nivelul articulaţiilor şi muşchilor, în general fără o cauză precizată Moderată (F VIII 1 - 5%) Rar hemoragiile pot apărea spontan; hemoragii grave prelungite în urma traumatismelor sau intervenţiilor chirurgicale Uşoară (F VIII 5- 40%) Hemoragii severe şi prelungite în cazul traumatismelor majore sau intervenţiilor chirurgicale
Tabel nr. 2: Frecvenţa episoadelor hemoragice în funcţie de localizare
Localizarea hemoragiilor Frecvenţa (%)
Hemartroze 70 - 80
Hemoragii musculare 10 - 20
Alte hemoragii majore 5 - 10
Hemoragii SNC <5
Tabel nr. 3: În funcţie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaţa în pericol
Hemoragii severe Hemoragii care pun viaţa în pericol Articulaţii Cerebrale (SNC) Musculatura şi ţesuturile moi Gastrointestinale (GI) Bucale/nazale/intestinale Gât/faringe Hematurie Traumatisme severe
- Protocol de diagnostic iniţial al hemofiliei congenitale:
Diagnosticul
Suspiciunea de diagnostic
- anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic);
- diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic);
- circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice).
Confirmarea diagnosticului şi precizarea tipului de hemofilie
- timp parţial de tromboplastină activat (TPTA);
- timp de consum de protrombină;
- timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe şi nefiind indicate ca teste screening (tabel nr. 4);
- corecţia timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi şi plasmă absorbită pe sulfat de bariu;
- determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică.
Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening
Diagnostic posibil TP TPTA Timp de sângerare Nr. Trombocite Normal Normal Normal Normal Normal Hemofilie A sau B Normal Prelungit Normal Normal Boala von Willebrand Normal Normal sau Prelungit Normal sau Prelungit Normal sau Redus Defect de trombocite Normal Normal Normal sau Prelungit Normal sau Redus
Precizarea formei de severitate a hemofiliei - determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX prin metodă coagulometrică sau cromogenică.
Identificarea inhibitorilor - determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery şi stabilirea timpului de înjumătăţire a FVIII şi FIX.
II. INDICAŢII TERAPEUTICE:
Tratamentul şi profilaxia sângerărilor la pacienţii cu vârsta de 12 ani şi peste, cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) - face obiectul unui contract cost-volum
Substanța activă turoctocog alfa pegol este un conjugat covalent al proteinei turoctocog alfa cu polietilenglicol (PEG) 40 kDa. Factorul uman VIII, produs prin tehnologie ADN recombinant dintr-o linie celulară ovariană de hamster chinezesc (OHC) și nu se utilizează aditivi de origine umană sau animală în cultura celulară, purificarea, conjugarea sau formularea turoctocog alfa pegol. Turoctocog alfa pegol este un medicament de tip factor VIII uman recombinant (rFVIII) purificat, cu 40 kDa polietilenglicol (PEG) conjugat la proteină. PEG este atașat de glicanul legat de O din domeniul B trunchiat al rFVIII (turoctocog alfa). Mecanismul de acțiune al turoctocog alfa pegol se bazează pe înlocuirea factorului VIII deficitar sau absent la pacienții cu hemofilie A.
Atunci când turoctocog alfa pegol este activat de trombină la locul leziunii, domeniul B care conține fragmentul PEG și regiunea a3 sunt scindate, generând astfel factorul VIII (rFVIIIa) recombinant activat care este similar structurii factorului VIIIa endogen.
III. CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENT:
- Criterii de includere în tratament:
- Pacienţii cu vârsta de 12 ani şi peste, cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) indiferent de formă (ușoară, moderată sau severă).
- Criterii de excludere:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi: Clorură de sodiu, L-Histidină, Zahăr, Polisorbat 80, L-Metionină, Clorură de calciu dihidrat, Hidroxid de sodiu, Acid clorhidric;
- Reacţii alergice cunoscute la proteine de hamster;
- Pacienţii cu vârsta de sub 12 ani.
IV. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI A CONGENITALE CU
TUROCTOCOG ALFA PEGOL (doze, ajustarea dozelor, perioada de tratament):
- Doze
Doza, intervalul de administrare şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul şi de intensitatea sângerării, de nivelul activității vizate a factorului VIII şi de starea clinică a pacientului. Numărul de unităţi de factor VIII administrat este exprimat în unităţi internaţionale (UI), stabilite conform standardului actual al concentraţiei stabilit de OMS privind medicamentele care conţin factor VIII. Activitatea plasmatică a factorului VIII este exprimată fie ca procent (raportat la valoarea plasmatică normală la om), fie, de preferinţă, în unităţi internaţionale pe dl (raportat la standardul internaţional actual privind nivelul de factor VIII în plasmă).
O unitate internaţională (UI) a activităţii factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.
- Mod de administrare
Turoctocog alfa pegol este pentru administrare intravenoasă.
Turoctocog alfa pegol trebuie administrat prin injecție intravenoasă (timp de aproximativ 2 minute) după reconstituirea pulberii cu 4 ml din solventul furnizat (clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă).
- Tratamentul profilactic continuu sau intermitent:
- Tratamentul profilactic continuu definit ca intenţia de tratament pentru 52 de săptămâni pe an şi un minim de administrări definit a priori pentru cel puţin 45 săptămâni (85%) pe an;
- Tratamentul profilactic intermitent definit ca tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp care nu depăşeşte 20 de săptămâni consecutive într-un an sau între 20 - 45 de săptămâni în cazurile selectate şi bine documentate.
În cazul profilaxiei, doza recomandată este de 50 UI de turoctocog alfa pegol per kg greutate corporală la fiecare 4 zile. Dozele şi intervalele dintre administrări pot fi ajustate în funcţie de valorile FVIII obţinute şi de tendinţa de sângerare individuală.
Doza la adolescenți (12 ani și peste) este aceeași cu cea pentru adulți.
- Tratamentul la nevoie "ON DEMAND":
Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe observaţia empirică că 1 UI de factor VIII pe kg greutate corporală creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.
Doza necesară este determinată pe baza următoarei formule:
Unităţi internaţionale (UI) necesare = greutatea corporală (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5 Cantitatea administrată şi frecvenţa de administrare trebuie ajustate întotdeauna în scopul maximizării eficacităţii clinice, pentru fiecare pacient în parte.
În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul precizat de activitate în plasmă (în % faţă de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare. Pentru tratamentul sângerărilor, se poate administra o doză unică maximă de turoctocog alfa pegol de 75 UI/kg și o doză totală maximă de 200 UI/kg/24 ore.
Datele din Tabelul nr. 5 de mai jos pot fi utilizate ca ghid pentru stabilirea schemei terapeutice în episoadele de sângerare:
Tabel nr. 5 - Recomandări privind tratamentul episoadelor hemoragice cu turoctocog alfa pegol
Intensitatea hemoragiei Nivelul necesar de activitate al Frecvența Durata terapiei
factorului VIII (UI/dl sau % din dozelor (ore)
cantitatea normală)a
Ușoară 20-40 12-24 Până la eliminarea hemoragiei
Hemartroză incipientă,
sângerări musculare
ușoare sau sângerări
ușoare la nivelul cavității
bucale
Moderată 30-60 12-24 Până la eliminarea hemoragiei
Hemartroză extinsă,
sângerări musculare,
hematom
Hemoragii severe sau 60-100 8-24 Până la eliminarea riscului
amenințătoare de viață
a
Doza necesară se stabilește cu ajutorul formulei următoare:
Număr de unități necesare (UI) = greutatea corporală (kg) x creșterea necesară a nivelului de factor VIII (%) (UI/dl) x
0,5 (UI/kg per UI/dl).Doza și intervalul de administrare pentru o intervenție chirurgicală depind de procedura și practica locală. Se poate administra o doză unică maximă de turoctocog alfa pegol de 75 UI/kg și o doză totală maximă de 200 UI/kg/24 ore. Frecvența dozelor și durata terapiei trebuie ajustate întotdeauna individual în funcție de răspunsul clinic individual.
Datele din Tabelul nr. 6 de mai jos pot fi utilizate ca ghid pentru stabilirea schemei terapeutice în intervențiile chirurgicale:
Tabel nr. 6 - Recomandări privind administrarea turoctocog alfa pegol pentru managementul perioperator
Tipul procedurii Nivelul necesar Frecvența dozelor (ore) Durata terapiei
chirurgicale de activitate al
factorului VIII
(%) (UI/dl)a
Intervenții 30-60 Cu o oră înainte O doză unică sau repetați injecția
chirurgicale de intervenția chirurgicală la fiecare 24 de ore timp de cel puțin o
minore Repetați după 24 de ore dacă zi până la vindecare
Inclusiv extracții este necesar
dentare
Intervenții 80-100 Cu o oră înainte de intervenția Repetați injecția la fiecare 8 până la 24
chirurgicale (pre- și chirurgicală pentru a avea de ore, în funcție de necesități, până la
majore postoperator) activitatea factorului VIII în vindecarea plăgiiintervalul țintă Luați în considerare continuarea Repetați la fiecare 8 până la 24 terapiei timp de încă 7 zile pentru a de ore pentru a menține menține activitatea factorului VIII între activitatea factorului VIII în 30% și 60% (UI/dl) intervalul țintă a Doza necesară se stabilește cu ajutorul formulei următoare:
Număr de unități necesare (UI) = greutatea corporală (kg) x creșterea necesară a nivelului de factor VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg per UI/dl).
Copii şi adolescenţi
- Doza la adolescenţi (12 ani și peste) este aceeaşi cu cea pentru adulţi.
- La copiii cu vârsta sub 12 ani siguranța pe termen lung nu a fost stabilită.
V. CONTRAINDICAŢII:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
- Reacţii alergice cunoscute la proteinele provenite de la hamster.
VI. REACŢII ADVERSE, ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE PENTRU
UTILIZARE:
În cazuri rare au fost observate reacții de hipersensibilitate sau alergice (care pot include angioedem, senzație de arsură și de usturime la locul administrării în perfuzie, frisoane, înroşirea feţei, urticarie generalizată, cefalee, papule pruriginoase, hipotensiune arterială, letargie, greață, neliniște, tahicardie, senzație de constricție toracică, senzație de furnicături, vărsături, wheezing) și pot evolua în unele situații la anafilaxie severă (inclusiv șoc).
Foarte rar s-a observat dezvoltarea de anticorpi împotriva proteinelor provenite de la hamster, însoțită de reacții de hipersensibilitate.
Atenţionări şi precauţii:
- în cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt imediat;
- formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea afecţiunii, precum şi cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele 50 de zile de expunere. Relevanţa clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, astfel: cazurile cu inhibitori în titru scăzut şi prezenţi în mod tranzitoriu sau cazurile cu inhibitori în titru scăzut şi prezenţi în mod constant prezintă un risc mai scăzut de apariţie a unui răspuns clinic insuficient, în comparaţie cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.
- Acest medicament conține 30,5 mg de sodiu per flacon reconstituit, echivalent cu 1,5% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2,0 g sodiu pentru un adult.
- nu există experiență referitoare la utilizarea factorului VIII în timpul sarcinii și alăptării.
Prin urmare, factorul VIII nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și al alăptării decât dacă este clar indicat.
VII. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:
- monitorizarea clinică şi paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice cu orice localizare şi a statusului articular;
- determinarea corespunzătoare a valorilor de factor VIII pe durata tratamentului prin teste adecvate de laborator (testul pe substrat cromogenic, fie testul de coagulare într-o singură etapă), cu rol în stabilirea dozei care trebuie administrată şi a frecvenţei de repetare a perfuziilor.
VIII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI:
- Hipersensibilitate la substanţa activă care include erupţie cutanată, urticarie generalizată, constricţie toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de hamster.
IX. MEDICI PRESCRIPTORI:
Medici cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog, din unităţile sanitare prin care se derulează PNS hemofilie şi talasemie.”