Velmanaza ALFA

I. Indicație

Terapia de substituție enzimatică în tratamentul manifestărilor nonneurologice la pacienți cu alfa-manozidoză ușoară până la moderată

Alfa-manozidoza (AM) este o boală de stocare lizozomală (LSD), foarte rară, determinată genetic. Alfa-manozidoza (AM) este o afecțiune progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este recesiv autosomală, fiind necesare doua copii identice ale mutației genei MAN2B1, pentru ca o persoană să manifeste boala.

În mod similar cu alte boli genice, sunt cunoscute mai multe mutații ale genei MAN2B1 care afecteaza activitatea enzimei alfa-manozidază.

Activitatea redusă a alfa-manozidazei are ca rezultat acumularea intracelulară (lizozomală) a oligozaharidelor (un complex de 2-10 zaharuri simple), complex care este toxic pentru celule și organe, ducand la aparitia simptomelor observate în AM. Deoarece alfa-manozidaza este prezentă în majoritatea tipurilor de celule, oligozaharidele se pot acumula în corp și pot afecta multiple sisteme, rezultând astfel caracteristicile clinice observate la pacienții care suferă de AM.

Activitatea redusă a alfa-manozidazei poate fi determinata fie de un nivel scăzut serologic, fie de o alterare calitativă a enzimei.

II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu Velmanza alfa

În alfa-manozidoză (AM), tabloul clinic acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme ușoare la forme severe ale bolii, cu prognostic infaust. Manifestările clinice ale bolii se accentuează odată cu trecerea timpului. În formele severe predomină anomaliile scheletice și afectarea neurologică, în special miopatică.

Fiind o boală heterogenă, AM prezintă un tablou cu manifestări progresive, complexe, variabile, de la forma letală perinatală până la forme atenuate, care nu sunt diagnosticate decât la vârsta adultă.

Caracteristicile clinice observate la un individ (precum și morbiditatea asociată, riscul de deces și impactul asupra calității vieții [QoL]) pot fi extrem de diferite de la un pacient la altul și contribuie la scăderea calității vieții pacientului, dar și la o predictibilitate redusă a evoluției bolii.

• Principalele manifestări din alfa-manozidoza (AM) sunt:
• La nivel facial: unii pacienți prezintă frunte lată, nas mare cu baza turtită, dinți spațiați, macroglosie, macrocranie, trăsături faciale mai grosiere
• Cognitiv: afectare a funcției intelectuale, retard în achizițiile psiho-motorii
• La nivel cerebral: demielinizare și hidrocefalie;
• Scăderea pragului de percepție a durerii.

• La nivel musculo-scheletal și articular: deformări articulare (coxo-femurale, toracice, vertebrale), reducerea funcționalității articulare, sindrom de tunel carpian, tulburări ale funcției motorii.
• Respirator: deteriorarea funcției pulmonare
• Imunodeficiență și infecții
• Pierderea auzului
• Afectarea vederii

Cu timpul, unele dintre manifestarile clinice ale bolii se pot stabiliza, în timp ce altele continuă să evolueze. Rata de progres a simptomelor variază de asemenea de la un pacient la altul.

În final, cei mai mulți pacienți devin dependenți de scaunul cu rotile și nu vor fi niciodată independenți social.

În formele ușoare și moderate ale bolii, speranța de viață e buna, mulți pacienți trăiesc până la maturitate, necesitând îngrijire pe termen lung.

• Criterii de confirmare a diagnosticului AM:

Cei mai mulți pacienți sunt diagnosticați în prima sau a doua decadă a vieții, dar este posibilă și diagnosticarea prenatală.

Multe dintre caracteristicile clinice ale AM se suprapun cu alte cazuri de LSD, diagnosticul diferențial necesitând metode de diagnostic specific, inclusiv testare genetică.

Metodele utilizate pentru stabilirea diagnosticului de AM sau pentru confirmarea AM includ:

• Măsurarea oligozaharidelor (OZ): niveluri crescute de oligozaharide indică diagnosticul de AM. Valorile sunt măsurate în mod tipic în urină, dar pot fi de asemenea evaluate în ser; în cadrul studiilor clinice rhLAMAN valorile oligozaharidelor din ser ≥4

μmol/L au fost considerate ridicate.

• Activitatea alfa-manozidazei este evaluată în leucocite sau fibroblasti (biopsie de piele).

La pacienții cu AM, activitatea alfa-manozidazei este de 5–15% din activitatea normală.

De menționat cazurile în care, deși nivelul serologic al alfa-manozidazei este normal sau chiar crescut, semnele clinice, asociate cu nivelul crescut al oligozaharidelor în urina sau ser precum și pozitivitatea testului genetic, duc la confirmarea diagnosticului de AM.

• Testele genetice pentru detectarea mutației homozygote in gena MAN2B1, care cauzează

AM, confirmă diagnosticul bolii.

• Algoritm de diagnostic pentru alfa-manozidoză (adaptat local după Recognition of alpha-mannosidosis in paediatric and adult patients: Presentation of a diagnostic algorithm from an international working group, Guffon et al, Molecular Genetics and

Metabolism, 2019):

• Pacienți ≤ 10 ani

*MPS = mucopolizaharidoză

• Pacienți > 10 ani

• Indicaţiile terapiei cu velmanaza alfa în AM:

Indicații terapeutice: terapia de substituție enzimatică în tratamentul manifestărilor non- neurologice la pacienți cu alfa-manozidoză ușoară până la moderată.

• Obiectivele terapiei cu Velmanaza alfa în AM:
• ameliorarea simptomatologiei şi
• prevenirea complicaţiilor tardive ale AM.

III. Stabilirea schemei de tratament cu velmanaza alfa la pacienţii cu AM

Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie supravegheat de un medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu alfa-manozidoză sau în administrarea altor terapii de substituție enzimatică (TSE) pentru tulburarea de depozitare lizozomală. Administrarea Velmanaza alfa trebuie efectuată de un profesionist din domeniul sănătății, care poate aborda TSE și urgențele medicale.

Doze. Schema terapeutică recomandată de administrare este de 1 mg/kg greutate corporală, doza fiind administrată o dată pe săptămână, prin perfuzie intravenoasă cu viteză controlată. Numarul de flacoane care se utilizeaza trebuie calculat in functie de greutatea fiecarui pacient. Daca numarul calculat de flacoane include o fractie, acesta trebuie rotunjit la urmatorul numar intreg.

IV. Contraindicații

Reacție alergică severă la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați.

V. Criterii de excludere din tratamentul cu VELMANAZA ALFA

• În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu VELMANAZA ALFA.
• Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem sau șoc anafilactic.
• Complianța scăzută la tratament.
• Neprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluției.

VI. Evaluarea și monitorizarea pacienţilor cu am la iniţierea şi pe parcursul terapiei cu

VELMANAZĂ ALFA

Se recomandă monitorizarea periodică a stării clinice, o dată la 6 luni, în primul an de tratament.

Începând cu al doilea an de tratament, monitorizarea copiilor va ramâne la fiecare 6 luni, în timp ce pentru adulți, monitorizarea stării clinice va fi anuală (sistem musculo-scheletal și articular, funcție respiratorie, funcție cognitivă, funcție auditivă și vizuală), a valorii markerilor biochimici la pacienții care au început tratamentul cu VELMANAZĂ ALFA, precum și calitatea vieții acestora.

Evaluare                            Obiective, criterii şi mijloace                           Periodicitatea evaluării,
                                                                                              Recomandări
Generală                            Activitatea enzimatică                                    Iniţial
                                    Genotip                                                   Iniţial
                                    Anamneza                                                  Iniţial
                                    Ex. clinic obiectiv (greutate, înălţime)                  Iniţial, la fiecare 6/12 luni
Afectare musculo-scheletală:        Ecografie musculo-scheletală                              Iniţial, la fiecare 6/12 luni
deformări articulare (coxo-         Radiografii osoase/RMN osoasă                             Inițial, si la fiecare 24 luni*
femurale, toracice, vertebrale)     (oase lungi, bazin, coloana vertebrală)
și      osoase,        reducerea
functionalității      articulare,   Mineralizarea osoasă osteodensitometrie (la copilul       Inițial, la fiecare 6/12 luni
sindrom de tunel carpian,           mai mare de 5 ani)
tulburări ale funcției motorii.
                                    RMN cerebral/ coloana vertebrală și                       Inițial, la fiecare 24 luni*

Viteza de conducere nervoasă Inițial, si la fiecare 6/12 luni

Funcție respiratorie redusă         Testul de urcare a scărilor cu durată de trei minute și   Inițial, la fiecare 6/12 luni
                                    testul de mers cu durată de șase minute

Determinarea saturației de O2 Inițial, la fiecare 6/12 luni

Spirometrie Inițial, la fiecare 6/12 luni

Afectarea funcției cognitive        Evaluare psihologocă                                      Inițial, la fiecare 6/12 luni
Neurologică                         Tulburări motorii, ataxie.
                                    Examen clinic                                             Inițial,la fiecare 6/12 luni

RMN cerebral Inițial, la fiecare 24 luni*

ORL                                 Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu)                       Inițial, la fiecare 6/12 luni
                                    Audiograma/ Potențiale auditive evocate                   Inițial, la fiecare 6/12 luni
Cardiologică                        Scăderea capacității de efort                             Inițial, la fiecare 6/12 luni
                                    EKG

Ecocardiograma Inițial, la fiecare 6/12 luni* Nefrologică Alterarea funcției renale. Inițial, la fiecare 6/12 luni

Examen de urina, Urocultură, Inițial, la fiecare 6/12 luni Creatinină Digestivă Hepato-splenomegalie, Transaminaze (ALAT, ASAT) Inițial, la fiecare 6/12 luni

Ecografie hepato-splenică (volum hepatosplenic) Inițial, la fiecare 6/12 luni Hematologică/Imunologică Infecții respiratorii recidivante/deficit imun Hemo-leucograma Inițial, la fiecare 6/12 luni

Imunograma Inițial, la fiecare 6/12 luni Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic Inițial, la fiecare 6/12 luni

Teste specifice de laborator        anticorpi IgG serici anti-velmanază alfa                  La    pacienții la   care
                                                                                              simptomatologia nu se
                                                                                              ameliorează sub tratament
                                                                                              (nonresponderi)

Oligozaharide în ser/urină

Măsurarea oligozaharidelor

în ser este cea mai

                                                                                    importantă       metodă       de
                                                                                    evaluare       a     eficacității
                                                                                    tratamentului
Durere/calitatea vieţii       Ameliorarea calităţii vieţii-examen clinic obiectiv   Inițial, la fiecare 6 luni
Efecte adverse ale terapiei   Raportare la Agentia Națională a medicamentului       Monitorizare continuă

• Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii / evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare

VII. PRESCRIPTORI

Medicii din specialitățile: pediatrie, genetică medicală, ORL, neurologie, neuropsihiatrie infantilă, gastroenterologie, medicină internă, hematologie, hematologie pediatrica, psihiatrie, nefrologie din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul.”