I.DEFINIȚIA AFECȚIUNII
- Leucemia limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL, small lymphocytic lymphoma)
- Leucemia acută mieloidă (LAM)
II.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
A. Pacienții adulți (peste 18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL)
- Primă linie de tratament: o în asociere cu obinutuzumab o în monoterapie - în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
- A doua linie de tratament: o în asociere cu rituximab o în monoterapie - în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B o în monoterapie - în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care au avut eșec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
- Linia de tratament 3+: o în asociere cu rituximab o în monoterapie - în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B o în monoterapie - în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care au avut eșec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
o în monoterapie - în absența deleției 17p sau a mutației TP53 - pacienți care au avut eșec atât la chimioterapie și imunoterapie cât și la tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
În situații excepționale în care pacienții sunt recăzuți sau refractari la chimioterapie și immunoterapie și nu sunt eligibili pentru tratament cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B și nu există alternative terapeutice (pacienții nu sunt eligibili pentru tratamentul cu antiCD20):
- Linia de tratament 2 +: o în monoterapie - în absența deleției 17p sau a mutației TP53 - la pacienți care au avut eșec la chimioterapie și care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
B. Pacienții adulți (peste 18 ani) cu leucemie acută mieloidă (LAM)
- Primă linie de tratament: o în asociere cu un agent hipometilant - la pacienți care nu sunt eligibili pentru chimioterapie intensivă
III.CRITERII DE EXCLUDERE
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
- Sarcină
IV.TRATAMENT
- Comprimate filmate, concentrație 10 mg, 50 mg, 100 mg
A. Leucemia limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL, small lymphocytic lymphoma)
Doza recomandată:
Calendarul de titrare a dozei Doza inițială de venetoclax este de 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile.
Doza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice recomandate de 400 mg conform indicațiilor din Tabelul 1.
Tabelul 1: Calendarul creșterii dozei Săptămâna Doza zilnică de venetoclax 1 20 mg
2 50 mg 3 100 mg 4 200 mg 5 și ulterior 400 mg
Venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab Venetoclax este administrat pentru un total de 12 Cicluri, fiecare Ciclu constând în 28 de zile: 6 Cicluri în combinație cu obinutuzumab, urmate de 6 Cicluri de venetoclax administrat în monoterapie. a. Obinutuzumab:
- 100 mg în Ciclul 1 Ziua 1, urmate de 900 mg care pot fi administrate în Ziua 1 sau Ziua 2.
- 1000 mg în Zilele 8 și 15 ale Ciclului 1 și Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile care urmează, pentru un total de 6 Cicluri b. Venetoclax:
- Schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul 1) se începe în Ciclul 1 Ziua 22 și se continuă până la Ciclul 2 Ziua 28
- După terminarea schemei de ajustare a dozei, doza recomandată de venetoclax este de 400 mg o dată pe zi, de la Ciclul 3 Ziua 1 pentru obinutuzumab până în ultima zi a Ciclului 12
Ciclul 1 Ciclul 2 Ciclurile Ciclurile
3-6 7-12
VENETOCLAX Săpt. 1 Săpt. 2 Săpt. 3 Săpt. 4 Săpt. 5
ziua
20 50 100 200 400 400 400
mg/zi mg/zi mg/zi mg/zi mg/zi mg/zi mg/zi
OBINUTUZUMAB Ziua Ziua Ziua Ziua 1 Ziua 1*
1 8 15
1000 1000 1000 1000 1000 mg
mg iv mg iv mg iv mg iv iv
* a fiecărui ciclu de 28 de zileVenetoclax administrat în asociere cu rituximab
După schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul “Calendarul creșterii dozei”), venetoclax trebuie administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab. Doza recomandată pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab este de 400 mg o dată pe zi.
Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei și a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile astfel:
- 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m2 administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat de 500 mg/m2 administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)
Sau
- 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m2 administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată (s.c.) în doză fixă de 1600 mg în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)
Înaintea ciclului 1 Ciclul 1 Ciclurile 2-6 Ciclurile 7-24
Săpt. Săpt. 2 Săpt. 3 Săpt. 4 Săpt. 5
VENETOCLAX 1
20 50 100 200 400 400 mg/zi 400 mg/zi 400 mg/zi
mg/zi mg/zi mg/zi mg/zi mg/zi
Ziua 1 Ziua 1 *
RITUXIMAB 375 mg/m2 iv 500 mg/m2 iv
sau 1600 mg
s.c.
* ziua 1 a următoarelor 5 cicluriDoza după titrare pentru Venetoclax în monoterapie Doza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.
B. Leucemia acută mieloidă (LAM) Titrarea dozei zilnice de venetoclax este de 3 zile cu azacitidină sau decitabină Ziua Doza zilnică de venetoclax 1 100 mg 2 200 mg 3 și ulterior 400 mg
- Azacitidina trebuie administrată la o doză de 75 mg/m2 fie intravenos, fie subcutanat, în zilele 1-7 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în ziua 1 a ciclului 1.
- Decitabina trebuie administrată la o doză de 20 mg/m2 intravenos în zilele 1-5 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în ziua 1 a ciclului 1.
Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă, dacă este necesar, pentru abordarea terapeutică a toxicităților hematologice și pentru recuperarea hematologică.
Tratamentul cu venetoclax, în asociere cu un agent hipometilant, trebuie continuat până când se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
Mod de administrare
- Comprimatele filmate de venetoclax se înghit întregi, cu apă, aproximativ la aceeași oră în fiecare zi
- Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariției ineficacității
- Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghițite
- În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineața pentru a permite monitorizarea analizelor de laborator
- În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de portocale de Sevilla și de fruct stea (carambola)
Ajustarea dozelor Ajustări ale dozei de venetoclax recomandate în caz de toxicităția în LLC
Eveniment Episod Acțiune Sindrom de liză tumorală
Modificări ale Orice episod Amânați administrarea dozei din ziua următoare. Dacă acestea se
testelor biochimice normalizează în interval de 24 până la 48 de ore de la ultima doză, reluați
sanguine sau tratamentul cu aceeași doză.
simptome sugestive În cazul oricăror modificări ale testelor biochimice sanguine care necesită un
pentru SLT interval de peste 48 de ore pentru normalizare, reluați tratamentul cu o doză
mai mică (vezi Tabelul 2).
În cazul evenimentelor de SLT manifestat clinic b, reluați tratamentul cu o
doză mai mică după remitere (vezi Tabelul 2).
Toxicități non-hematologiceToxicități non- Primul episod Întrerupeți administrarea de venetoclax.
hematologice de După remiterea evenimentului de toxicitate la Gradul 1 sau până la nivelul
grad 3 sau 4 inițial, tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeași doză. Nu este
necesară ajustarea dozei. Al doilea și Întrerupeți administrarea de venetoclax.
următoarele Atunci când se reia tratamentul cu venetoclax ca urmare a remiterii, trebuie
respectate recomandările privind reducerea dozei din Tabelul 2. Medicul
poate să decidă o scădere mai mare a dozei.
Toxicități hematologiceNeutropenie de Primul episod Întrerupeți administrarea de venetoclax.
grad 3 însoțită de Pentru a reduce riscurile de infecție asociate cu neutropenia, se poate
infecție sau febră administra factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF)
sau toxicități împreună cu venetoclax, dacă este indicat din punct de vedere clinic. După
hematologice de remiterea evenimentului de toxicitate la Gradul 1 sau până la nivelul inițial,
grad 4 (cu excepția tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeași doză.
limfopeniei)
Al doilea și Întrerupeți administrarea de venetoclax.
următoarele Se ia în considerare administrarea de G-CSF, dacă este indicat din punct de
vedere clinic.
Atunci când se reia tratamentul cu venetoclax ca urmare a remiterii, trebuierespectate recomandările privind reducerea dozei din Tabelul 2. Medicul poate să decidă o scădere mai mare a dozei. a
Reacțiile adverse au fost clasificate pe baza CTCAE NCI versiunea 4.0. b SLT manifestat clinic a fost definit ca SLT confirmat prin analize de laborator, cu consecințe clinice cum sunt: insuficiență renală acută, aritmii cardiace sau crize convulsive și/sau moarte subită
- Pentru pacienții care necesită o scădere a dozei la mai puțin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu venetoclax
Modificări recomandate ale dozei din cauza reacțiilor adverse în LAM
Reacție adversă Episoade Modificarea dozei
Reacții adverse hematologice
În majoritatea cazurilor, nu întrerupeți tratamentul cu venetoclax Neutropenie de gradul 4 Episoade înainte de în asociere cu azacitidină sau decitabină din cauza citopeniilor (NAN <500/microlitru) cu obținerea remisiuniia înainte de a obține remisiunea. sau fără febră sau infecție Amânați ciclul ulterior de venetoclax în asociere cu azacitidină sau Primul episod după sau decitabină și monitorizați hemoleucograma. Administrați obținerea remisiunii și factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G- Trombocitopenie de gradul care durează cel puțin CSF) dacă este indicat clinic pentru neutropenie.
4 (număr de trombocite 7 zile După remitere până la gradul 1 sau 2, reluați tratamentul cu <25 × 103/microlitru) venetoclax în aceeași doză în asociere cu azacitidină sau decitabină.
Amânați ciclul ulterior de venetoclax în asociere cu azacitidină Episoade ulterioare în sau decitabină și monitorizați hemoleucograma. Administrați G- cicluri după obținerea CSF dacă este indicat clinic pentru neutropenie.
remisiunii și care
durează 7 zile sau mai După remitere până la gradul 1 sau 2, reluați tratamentul cu
mult venetoclax în aceeași doză în asociere cu azacitidină sau
decitabină și reduceți durata tratamentului cu venetoclax cu 7 zile
în timpul fiecărui ciclu ulterior, cum ar fi 21de zile în loc de 28
de zile.
Consultați informațiile de prescriere a azacitidinei pentru
informații suplimentare.Reacții adverse non-hematologice
Întrerupeți administrarea de venetoclax dacă nu se obține
Toxicități non- Orice episod remiterea cu tratament de susținere.
hematologice de grad 3 sau După remitere până la gradul 1 sau la nivelul inițial, reluați
4 administrarea de venetoclax cu aceeași doză.
a
Luați în considerare evaluarea măduvei osoaseTabelul 2: Ajustarea dozei în cazul SLT și al altor tipuri de toxicitate Doza la momentul întreruperii (mg) Doza la reluarea tratamentului (mga)
400 300 300 200 200 100 100 50 50 20 20 10 a Doza modificată trebuie continuată timp de săptămână înainte de creșterea acesteia.
La pacienții al căror tratament a fost întrerupt mai mult de 1 săptămână în primele 5 săptămâni de ajustare a dozei sau mai mult de 2 săptămâni după ce au terminat perioada de titrare a dozei, trebuie reevaluat riscul de apariție a SLT pentru a se stabili dacă este necesară reluarea tratamentului cu o doză mai mică (de exemplu, toate sau unele valori de ajustare a dozei).
Ajustarea dozelor în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP3A Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A crește expunerea la venetoclax (adică Cmax și ASC) și poate crește riscul de apariție a SLT, în perioada de inițiere a tratamentului și în perioada de ajustare a dozei, și de apariție a altor fenomene toxice.
La toți pacienții, dacă trebuie utilizat un inhibitor al CYP3A, urmați recomandările pentru gestionarea interacțiunilor medicamentoase. Pacienții trebuie monitorizați mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate și poate fi necesar ca doza să fie în continuare ajustată. Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului.
Tabelul 3: Managementul potențialelor interacțiuni ale Venetoclax cu inhibitori CYP3A
Inhibitor Fază LLC LAM
Ziua 1 – 10 mg
Perioada de inițiere și Ziua 2 – 20 mg
Inhibitor Contraindicat
de titrare a dozei Ziua 3 – 50 mg
puternic al
Ziua 4 – 100 mg sau mai puțin
CYP3A
Doza zilnică constantă Reduceți doza de venetoclax la 100 mg sau mai puțin (sau cu cel
(după perioada de titrare a dozei) puțin 75% dacă este deja modificată din alte motive)
Inhibitor
moderat al Toate Reduceți doza de venetoclax cu cel puțin 50%
CYP3Aa
a
La pacienții cu LLC, evitați utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori moderați ai CYP3A în perioada de
inițiere a tratamentului și în timpul perioadei de titrare a dozei. Luați în considerare medicamente alternative saureduceți doza de venetoclax așa cum este descris în acest tabel.
Omiterea unei doze
- În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax și au trecut mai puțin de 8 ore de la momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeași zi
- În cazul în care pacientul a omis o doză și au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare
- Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă
- Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare
V.CONTRAINDICAȚII
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
- Utilizarea concomitentă a venetoclax cu produsele care conțin sunătoare
- La pacienții cu LLC, utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A la inițierea tratamentului și în timpul perioadei de ajustare a dozei
VI.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI
ȘI PERIODICITATE)
Prevenirea apariției sindromului de liză tumorală (SLT):
LLC
- Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii și astfel se asociază cu riscul de SLT în faza inițială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni la toți pacienții cu LLC
- Modificări ale valorilor electroliților sugestive pentru SLT, ce necesită tratament prompt, pot să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax și la fiecare creștere a dozei
- Trebuie evaluați factorii specifici pacientului pentru nivelul riscului de apariție al SLT și trebuie asigurată o hidratare profilactică și trebuie administrate medicamente care scad acidul uric pacienților înainte de prima doză de venetoclax, pentru a reduce riscul de SLT
- Riscul de apariție a SLT este un proces continuu la care contribuie mai mulți factori, inclusiv comorbiditățile, în special funcția renală redusă [clearance-ul creatininei (CrCl)
<80ml/minut] și încărcătura tumorală. Este posibil ca riscul să scadă o dată cu scăderea încărcăturii tumorale ca urmare a tratamentului cu venetoclax
Măsurile profilactice ale SLT recomandate în funcție de încărcătura tumorală la pacienții cu LLC Monitorizarea testelor Încărcătura tumorală Profilaxie biochimice sanguinec,d
Medicamente care scad Stabilirea și frecvența
Hidratarea
acidul uricb evaluărilor
Redusă Toți ganglionii Orală Alopurinol Regim ambulator
<5 cm (1,5-2 l) • Pentru prima doză de 20 mg
și 50 mg: Înainte de
ȘI administrarea dozei, la 6 până
la 8 ore, la 24 de ore
NAL < 25 x 109/l
• Pentru creșteri ulterioare ale
dozei: Înainte de
administrarea dozeiMedie Orice ganglion între Orală Alopurinol Regim ambulator
5 cm și <10 cm (1,5-2 l) • Pentru prima doză de 20 mg
și se ia în și 50 mg: Înainte de
SAU considerare administrarea dozei, la 6 până
administrare la 8 ore, la 24 de ore
NAL ≥ 25 x 109/l suplimentară pe
cale intravenoasă • Pentru creșteri ulterioare ale
dozei: Înainte de
administrarea dozei- Pentru prima doză de 20 mg și 50 mg: Se ia în considerare
spitalizarea în cazul pacienților cu CrCl <80ml/min; vezi mai jos pentru monitorizarea în timpul spitalizării
Ridicată Orice ganglion Orală (1,5-2 l) Alopurinol; se ia în În spital
≥10 cm și pe cale considerare rasburicaza, • Pentru prima doză de 20 mg
intravenoasă dacă nivelul inițial de și 50 mg: Înainte de
SAU (150-200 ml/h acid uric este ridicat administrarea dozei, la 4, 8,
în funcție de 12 și 24 de ore
NAL ≥25 x 109/l toleranță)
ȘI Regim ambulator
orice ganglion • Pentru creșteri ulterioare ale
≥5 cm dozei: Înainte de
administrarea dozei, la 6 până
la 8 ore, la 24 de oreNAL = număr absolut de limfocite; CrCl = clearance al creatininei. a Pacienții trebuie instruiți să consume zilnic apă, începând cu 2 zile înainte de faza de ajustare a dozei și pe toată durata acesteia, în special înainte de și în zilele inițierii tratamentului și la fiecare creștere ulterioară a dozei. Se vor administra lichide intravenos în cazul pacienților care nu pot menține o hidratare corespunzătoare pe cale orală. b Trebuie inițiată administrarea de alopurinol sau inhibitori ai xantin-oxidazei cu 2 sau 3 zile înainte de inițierea administrării de venetoclax. c Trebuie efectuate teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu și creatinină); trebuie evaluate în timp real. d La creșterea ulterioară a dozei, trebuie monitorizate testele biochimice sanguine la 6 până la 8 ore și la 24 de ore la pacienții care continuă să prezinte risc de SLT.
LAM Trebuie să se respecte măsurile profilactice descrise în continuare:
- Toți pacienții trebuie să aibă un număr de leucocite <25 × 109/l înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax și poate fi necesară citoreducția înainte de tratament
- Toți pacienții trebuie să fie hidratați în mod adecvat și să li se administreze medicamente care scad acidul uric înainte de inițierea primei doze de venetoclax și în timpul perioadei de titrare a dozei
- Trebuie să se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu și creatinină) și trebuie corectate valorile anormale pre-existente înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax
- Testele biochimice sanguine trebuie să fie monitorizate înainte de administrarea dozei pentru riscul de apariție a SLT, la 6 până la 8 ore după fiecare doză nouă în timpul titrării și la 24 de ore după administrarea dozei finale
- Pentru pacienții cu risc de apariție a SLT (de exemplu, blaști circulanți, încărcătura leucemică mare în măduva osoasă, valori crescute ale lactat dehidrogenazei [LDH] înaintea tratamentului sau funcție renală redusă), trebuie luate în considerare măsuri suplimentare, inclusiv monitorizarea crescută a probelor de laborator și reducerea dozei inițiale de venetoclax
- Hemoleucograma trebuie monitorizată frecvent până la remiterea citopeniilor. Modificarea dozei și întreruperile din cauza citopeniilor depind de statusul remisiunii
VII.ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE
- Sindrom de liză tumorală
- Neutropenie și infecții
- În studiile în care pacienții au fost tratați cu venetoclax în asociere cu rituximab sau obinutuzumab și în studiile cu venetoclax în monoterapie, s-au raportat cazuri de neutropenie de grad 3 sau 4 la pacienții cu LLC
- La pacienții cu LAM, neutropenia de gradul 3 sau 4 este frecventă înainte de începerea tratamentului. Numărul de neutrofile poate scădea cu venetoclax în asociere cu un agent hipometilant. Neutropenia poate reapărea odată cu ciclurile de terapie ulterioare.
- Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului. Se recomandă întreruperea administrării sau reducerea dozelor la pacienții cu neutropenie severă
- Este necesară monitorizarea oricăror semne sau simptome de infecție. Infecțiile suspectate trebuie să primească un tratament adecvat, inclusiv terapii antimicrobiene, întreruperea sau reducerea dozei și utilizarea factorilor de creștere (de exemplu, G-CSF) după caz
- Imunizare
- Vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul și după tratamentul cu venetoclax până când nu sunt refăcute celulele B.
- Inductori ai CYP3A
- Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 poate duce la scăderea expunerii la venetoclax și ca urmare apariția riscului de scădere a eficacității. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4
- Femeile aflate la vârsta fertilă
- Trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax și timp de 30 de zile după întreruperea tratamentului.
- Sarcina și alăptarea
- Venetoclax nu este recomandat în timpul sarcinii
- Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
- Fertilitate
- Poate fi compromisă la sexul masculin din cauza tratamentului cu venetoclax; poate fi luată în considerare consilierea privind depozitarea spermei.
VIII.INTERACȚIUNI
- Inhibitori ai CYP3A
- Pentru pacienții care necesită utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, ritonavir) sau cu inhibitori moderați ai CYP3A (de exemplu, ciprofloxacin, diltiazem, eritromicină, fluconazol, verapamil), dozele de venetoclax trebuie administrate conform Tabel 3
- Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului
- Trebuie evitată utilizarea produselor care conțin grapefruit, portocale de Sevilla și fruct stea (carambola) în timpul tratamentului cu venetoclax deoarece conțin inhibitori ai
CYP3A.
- Inhibitori ai gp-P și ai BCRP
- Trebuie evitată administrarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori ai gp-P (ex.. rifampicină) și ai BCRP la inițierea și în timpul perioadei de ajustare a dozei; dacă trebuie utilizat un inhibitor al gp-P și al BCRP, pacienții trebuie monitorizați atent pentru depistarea semnelor de toxicitate
- Inductori ai CYP3A
- Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, rifampicină) sau cu inductori moderați ai CYP3A (de exemplu, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină). Trebuie să se ia în considerare alternative terapeutice care determină o inducție a CYP3A mai mică.
Produsele care conțin sunătoare sunt contraindicate în timpul tratamentului cu venetoclax, deoarece pot determina reducerea eficacității
- Azitromicină
- În timpul utilizării pe termen scurt, nu este necesară ajustarea dozei de azitromicină atunci când se administrează concomitent cu venetoclax
- Medicamente care scad aciditatea gastrică
- Medicamentele care scad aciditatea gastrică (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, antagoniști ai receptorilor H2, antiacide) nu au niciun efect asupra biodisponibilității venetoclax
- Chelatori ai acizilor biliari
- Nu se recomandă administrarea concomitentă a chelatorilor acizilor biliari cu venetoclax deoarece acest lucru poate reduce absorbția venetoclax. Dacă trebuie să se administreze concomitent un chelator al acizilor biliari cu venetoclax, trebuie consultat Rezumatul
Caracteristicilor Produsului pentru chelatorul acizilor biliari pentru a reduce riscul unei interacțiuni, iar venetoclax trebuie administrat la un interval de cel puțin 4-6 ore după chelator.
- Warfarină
- Se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internațional normalizat (INR) la pacienții care utilizează warfarină
- Substraturi ale gp-P , BCRP și OATP1B1
- Trebuie evitată administrarea concomitentă a substraturilor gp-P sau BCRP cu indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină, dabigatran, everolimus, sirolimus) cu venetoclax.
Dacă trebuie să se utilizeze un substrat al gp-P sau al BCRP cu indice terapeutic îngust, acesta trebuie utilizat cu precauție. Pentru un substrat al gp-P sau BCRP administrat pe cale orală sensibil la inhibarea în tractul gastro-intestinal (de exemplu, dabigatran exetilat), administrarea acestuia trebuie să se facă separat de administrarea venetoclax cât de mult posibil pentru a minimiza o potențială interacțiune. În cazul în care o statină (substrat OATP) este utilizată concomitent cu venetoclax, se recomandă monitorizarea atentă a toxicității legate de statine.
IX.CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
Eficacitatea tratamentului cu venetoclax în LLC se apreciază pe baza criteriilor ghidului iwCLL (International Workshops on CLL) și în LAM se apreciază pe baza criteriilor menționate in European Leukemia Net (ELN)
X.CRITERII DE OPRIREA/ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI
- Progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient
- Pentru pacienții care necesită o scădere a dozei la mai puțin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni, se ia în considerare oprirea tratamentului cu venetoclax
- Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă în LLC pentru modificări ale testelor biochimice sanguine sau simptome sugestive pentru SLT; toxicități nonhematologice de grad 3 sau 4; neutropenie de grad 3 însoțită de infecție sau febră sau toxicități hematologice de grad 4 (cu excepția limfopeniei)
- Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă în LAM pentru abordarea terapeutică a toxicităților hematologice și pentru recuperarea hematologică; dacă nu se obține remiterea cu tratament de susținere în cazul toxicităților non-hematologice de grad
3 sau 4
- Sarcină
XI.PRESCRIPTORI
- Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală)
- Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog.”